Osteoporosis Center Perinatal Center

Frauenklinik rechts der Isar der Technischen Universität MünchenDirektorin Prof. Dr. Marion Kiechle

Aktuelles zur Therapie des Ovarialkarzinoms

Neue/erwartete Zulassung

Aktuelle Studien

Geplante HIPEC Studie

Neue WHO Klassifikation Borderline Tumoren

Prof. Dr. med B. Schmalfeldt Frauenklinik der TU MünchenLeitung Gynäkologisches Krebszentrum

Neue Zulassung beim platinrefraktären Rezidiv

• Avastin wird in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oderpegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Behandlung vonerwachsenen Patienten mit platinresistentem Rezidiv einesepithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primärenPeritonealkarzinoms angewendet, die zuvor mit höchstens zweiChemotherapien behandelt wurden und die zuvor keine Therapiemit Avastin oder einem anderen VEGF-Inhibitor bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Substanzen erhalten haben

Avastin beim Platin-resistenten OvarialkarzinomPhase-III-Studie AURELIA – PFS (INV)

CT

(n=182)

Av + CT

(n=179)

Ereignisse, n (%) 168 (92,3) 140 (78,2)

Medianes PFS, Monate(95%-KI)

3,4

(2,1‒3,8)6,8

(5,6‒7,8)

HR (95%-KI)Log-rank p-Wert(2-seitig)

0,384

(0,300‒0,491)p<0,0001

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Wah

rsch

einl

ichk

eitf

ürpr

ogre

ssio

nsfr

eies

Übe

rlebe

n

0 6 12 18 24 30Zeit (Monate)

Av = Avastin®

INV: Auswertung nach Bewertung durch Prüfarzt

Husain A et al. J Clin Oncol 2014; 32:5s(Suppl): Abstract 5540

Modul 2

+ 3,4 Monate

3,4 6,8

Avastin beim Platin-resistenten OvarialkarzinomPhase-III-Studie AURELIA – Gesamtüberleben Modul 2

Av = Avastin®; a 2-seitiger log-rank, nicht adjustiertPujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol 2014;32(13):1302–08.; Witteveen P et al. Europ J Cancer 2013;49(Suppl 2):Abstract LBA5.

CT

(n=182)

Av + CT (n=179)

Ereignisse, n (%) 136 (75) 128 (72)

Medianes OS, Monate(95%-KI)

13,3

(11,9‒16,4)16,6

(13,7‒19,0)

HR(95%-KI)

0,85

(0,66‒1,08)P<0,174a

0 6 12 18 24 30 36 42

100

75

50

25

0

Zeit (Monate)

OS

(%)

• Im OS zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Avastin® + Chemotherapie vs. alleiniger Chemotherapie

• Hohes Maß an Crossover: 40% der initial in den Kontrollarm randomisierten Patientinnen erhielten per Prüfplan Avastin®-Monotherapie nach Progress (38% in Paclitaxel-, 39% in PLD-, 41% in Topotecan-Kohorte)

13,3 16,6

Avastin beim Platin-resistenten OvarialkarzinomPhase-III-Studie AURELIA –

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL)*

• Signifikant mehr Patientinnen unter Avastin® berichten eine substanzielle (≥ 15%) Verbesserung abdominaler und GI-Symptome im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie.

Modul 2

Stockler et al. J Clin Oncol 2014;32(13):1309–16.

Pat

ient

inne

n m

it ≥ 1

5% V

erbe

sser

ung

(%)

9,3

21,9

0

10

20

30

40

50 CT (n=182)

Av + CT (n=179)

12,7%[4,4–20,9]p=0,002

Zahlen in Klammern sind 95%-Konfidenzintervalle mit Hauck-Anderson-Kontinuitätskorrektur der Differenz der Studienarme* Methoden: Erfassung von gesundheitsbezogener Lebensqualität (HRQoL): EORTC QLQ-OV28 (OC Modul),FOSI (FACT-O Symptom Index), EORTC QLQ-C30 bei Baseline und alle 2 Zyklen bis PD

Primärer HRQoL-Endpunkt: Absolute Verbesserung von ≥ 15 Punkten auf der 100-Punkte-OV28-Subskala für abdominale/GI-Symptome in Woche 8/9

Av = Avastin®

Avastin beim Platin-resistenten OvarialkarzinomPhase-III-Studie AURELIA –

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL)

•Avastin® bewirkte eine signifikante Verbesserung abdominaler Symptome sowie eine Verbesserung körperlicher/emotionaler/sozialer Funktionen

•Avastin® verbesserte nicht nur PFS signifikant, sondern darüber hinaus auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität

Verschlechterung

Modul 3

-15

-10

-5

0

5

10

15

Woche 8/9 Woche 16/18 Woche 24 Woche 30 Profil

CT (n=182)

Av + CT (n=179)

–5,7 [–10,7 bis –0,7]

–7,5 [–13,8 bis –1,2]

–5,2 [–13,4 bis 2,9] –7,3

[–16,9 bis 2,3] –6,4[–11,6 bis –1,3]

LS-A

bsc

hät

zun

g

Verbesserung

Patientinnen

CT 84 43 25 10 90

Avastin® + CT 122 86 53 34 125

Modul 2

Stockler et al. J Clin Oncol 2014;32(13):1309–16. Av = Avastin®; LS = Least square

• Zulassung von Olaparibals Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit BRCA Mutation und platinsensiblem Rezidiv wird erwartet

0

Time from randomization (months)

136 104 51 23 6 0 0

129 72 23 7 1 0 0

At risk (n)

Olaparib

Placebo

0.6

0.8

0.9

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.7

1.0

3 6 9 12 15 18

No. of events: Total patients (%)

Median PFS (months)

Olaparib60:136 (44.1)

8.4

Placebo93:129 (72.1)

4.8

Hazard ratio 0.35 (95% CI, 0.25–0.49)P<0.00001

Olaparib 400 mg bid

Placebo

Randomized treatment

Pro

port

ion

of p

atie

nts

prog

ress

ion

free

Erhaltungstherapie mit Olaparib nach platinhaltiger Re-induktionbei platinsensitivem serösem high grade Ovarialkarzinomrezidiv:

eine Placebo-kontrollierte Phase II Studie

0Time from randomization (months)

0

1.0

Pro

port

ion

of p

atie

nts

prog

ress

ion-

free

3 6 9 12 15

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

• 44% aller Pat. waren bei Keimbahn oder TumortestungBRCA positiv

• Bei BRCAm negativ: HR 0.53 (95%CI 0.33-0.84); p=0.007

Olaparib BRCAm

Placebo BRCAm

Number at risk

Olaparib BRCAm

Placebo BRCAm

74 59 33 14 4 0

62 35 13 2 0 0

BRCAm (n=136)Olaparib Placebo

Events: total pts (%)

26:74 (35.1)

46:62 (74.2)

Median PFS, months

11.2 4.3

HR=0.1895% CI (0.11, 0.31);

P<0.00001

Erhaltungstherapie mit Olaparib nach platinhaltiger Re-induktionbei platinsensitivem serösem high grade Ovarialkarzinomrezidiv: Progressions-freies Überleben bei BRCAm positiven Patientinnen

Primärer Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS )

Ledermann J et al. | NEJM 2012;366:1382-92

0

0.6

0.8

0.9

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.7

1.0

3 6 9 12 15 18

Wah

rsch

ein

lich

keit

de

s p

rogr

ess

ion

fre

ien

Üb

erl

eb

en

s

Zeit seit Randomisierung (Monate)

PFS HR=0,35(95% KI: 0,25-0,49)p<0,00001

Plazebo

Olaparib 400 mg 2x/d, Monotherapie

OlaparibN=136

PlazeboN=129

Ereignisse (%) 60 (44%) 94 (73%)

Median (Monate) 8,4 4,8

KI = KonfidenzintervallHR = Hazard RatioOS = Gesamtüberleben (overall survival)

• Die Analyse der Gesamtüberlebensrate (Dezember 2012, 38% der Patientinnen verstorben) ergab keinen Anhalt dafür, dass das progressionsfreie Überleben zu einem Vorteil beim Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation führt (HR=0,94, p=0,75)

Erhaltungstherapie mit Olaparib nach platinhaltiger Re-induktionbei platinsensitivem serösem high grade Ovarialkarzinomrezidiv: Progressions-freies Überleben bei BRCAm positiven Patientinnen

PFS der BRCAm -Patientinnen

Ledermann J et al. | J Clin Oncol 2013;31(15S):abstr 5505

Olaparib BRCAm

Plazebo BRCAm

74 59 33 14 4 0

62 35 13 2 0 0

BRCAm (N=136)Olaparib

(N=74)

Placebo

(N=62)

Ereignisse, n (%) 26 (35,1) 46 (74,2)

PFS, Median Monate 11,2 4,3

HR=0,1895% KI: 0,1- 0,31; P<0,00001

0Zeit seit Randomisierung (Monate)

0

1,0

Ant

eil p

rogr

essi

onsf

reie

rP

atie

ntin

nen

3 6 9 12 15

Olaparib BRCAm

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1Plazebo BRCAm

Number at risk

• 82%-ige Reduktion des Risikos von Progression oder Tod in der Olaparib-Gruppe

SOLO2: Olaparib BRCAm PSR Studie

Phase-III-Studien -DesignPrimärer Endpunkt: PFS(durch zentrales Reviewdermodifizierten RECIST

v1.1 Daten)

Sekundäre Endpunkte• OS• PFS 2 (durch Studienarzt erfasst)• Sicherheit• QoL

2:1-Randomisierung ≤ 8 Wochen nach

Chemotherapie, N=264

Olaparib

Plazebo

Patientinnen mit ≥ 2 Platintherapien

PFS

PFS2

OS

Rekrutierungsphase: 8/2013 – 1/2015, Daten verfügbar ab Q4 2015

• 264 Patientinnen sollen rekrutiert werden (2:1), so dass die Datensättigung für die PFS-Analyse bei ca. 60% liegen wird.

Vorletzte Chemotherapie: Platintherapie; Tumorprogression > Monate nach Zyklusende

Letzte Chemotherapie unmittelbar vor Randomisierung: PR/CR (Studienarzt) bekamen ≥

4 Therapie-Zyklen

AstraZeneca | ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01874353, ENGOT Code: ENGOT-Ov21

Laufende Studien

Randomisation2:1

Stratifikation

Platin-freies Interval: ≤6 Monate vs. > 6 Monate

Anzahl vorherige system. CTX: 1-2 vs. >2

MEK162 45mg BID

Pat. mit rezidivierten oder

persistierenden Low-grade

serösen Karzinomen des Ovars,

der Tuben oder des

Peritoneums

Mind. eine vorherige platin-

haltige CTX, aber nicht mehr

als 3 vorherige CTX,

unbegrenzte Anzahl an

vorherigen Hormontherapien

N=12/300

Primärer Endpunkt: PFS (HR = 0.60, 7 vs. 11.67 Monate)Sekundärer Endpunkt: OSAndere sekundäre Endpunkte: ORR, DOR, DCR, Safety, QOL, TR (Prädiktionsmarker)

FPI: November 2013

ENGOT Model: C

Paclitaxel 80 mg/m² d1, 8, 15 q4w, oder

PLD 40 mg/m² q4w, oderTopotecan 1,25 mg/m²

d1-5 q3w

N = 300

AGO-OVAR 2.24 / MILO beim low grade serösen Ovarialkarzinom

ALIENOR Protokoll

Einschlusskriterien:Rezidiv eines Keimstrangstromatumors nach platinhaltiger CTX undmind. eine messare Läsion

Experimenteller Arm :

Paclitaxel 80 mg/m2 Tag 1, 8, 15Bevacizumab 10mg/kg Tag 1 und 14, q28, 6 Zyklen, q28Erhaltungstherapie mit Bevacizumab 15mg/kg q21 für ein Jahr

KontrollarmPaclitaxel 80 mg/m2 Tag 1, 8, 15, q28, 6 ZyklenBei Progress: Bevacizumab 15mg/kg, q21erlaubt

TA-Muc Antikörper beiOvarialkarzinomrezidiv mit einem therapiefreiem

Intervall von 0-12 Monate vor letzter CTX

HIPEC Radikale Tumorresektion mit kompletter Deperitonisierung

+ hypertherme intraperitoneale Chemotherapie

Int J Cancer 2014 Jun, Zivanovic, Kuhn et al.

HIPEC ROC I: A phase I study of cisplatin administered as hyperthermic intraoperative

intraperitoneal chemoperfusion followed by postoperative intravenous platinum-

based chemotherapy in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian

cancer

Dosisfindungsstudie

Ergebnis: Cisplatin 100mg/m2 für 90 min bei 41-43°C tolerabel

Neue WHO Klassifikation seit 01.01.2014

Seröse Borderline Tumoren (55 %)

• SBOT (gewöhnlicher Subtyp)

– häufig bilateral (30-50%)

– Mikroinvasion (10%)

– Mikropapillärer Typ

– Lymphknotenbeteiligung (20%)

– peritoneale Implantate (20%)

• non invasiv

• invasiv

�Gesamtüberleben:

� 95% (keine invasiven Implantate)

� 66% (invasive Implantate)

�neue Klassifikation : LGSC des Peritoneums

Muzinöse Borderline Tumoren 40-45 %

MBOT vom intestinalen Subtyp (80 %)großunilateralGesamtüberleben 99-100%

Ausschluss eines CA des Gastrointestinaltrakts !

MBOT vom endozervikalen Subtyp (20%)Neue Klassifikation: Seromuzinöse BOT

SBOT-ähnliche Merkmalehäufig bilateral (40%)peritoneale Implantate (10%)Lymphknotenbeteiligung (10%)