การใช้โมเดลในการคัดเลือก ...การใช...

การใชโมเดลในการคดเลอกผปวยเขารบการรกษาดวยอนภาคโปรตอนNormal tissue complication probability (NTCP)

model-based approach for patient selection for proton therapy

พญ. อนสสรา ประยงครตน

สาขารงสรกษาและมะเรงวทยา ฝายรงสวทยา รพ.จฬาลงกรณ สภากาชาดไทย

ปจจบนเทคโนโลยทางรงสรกษาไดพฒนาไปอยางรวดเรว โดยมวตถประสงคเพอเพมอตรา

การควบคมโรคมะเรงและลดผลขางเคยงจากการรกษา การรกษาโรคมะเรงดวยอนภาคโปรตอน

(proton therapy) เปนการรกษาททวโลกกำาลงใหความสนใจ และเปนการรกษามาตรฐานใหมใน

หลายๆโรคในอารยประเทศ เนองดวยคณสมบตทางดานฟสกสและชววทยาทดกวาการรกษาดวย

รงสเอกซ (x-ray or photon therapy) กลาวคอ เมอลำาอนภาคโปรตอนเคลอนทผานเนอเยอใน

รางกายผปวย โปรตอนจะเขาไปทำาอนตรกรยากบอเลกตรอนในวงโคจรและคอยๆถายเทพลงงาน

ใหกบเนอเยอ จนกระทงเคลอนไปใกลระยะทางพสยของอนภาค (end of range) โปรตอนจะ

ถายเทพลงงานจำานวนมาก เกดเปน Bragg peak ขน จากนนจะหยดลง จงไมมปรมาณรงสหลงจาก

Bragg peak ทำาใหอวยวะปกตทอยหลงกอนมะเรงไมไดรบรงส[1,2] แพทยจงสามารถเพมปรมาณรงส

สงสดทสามารถทำาลายเซลลมะเรงไดหมด และปญหาผลขางเคยงกหมดไปดวย

ประโยชนของการรกษาดวยอนภาคโปรตอน

อนภาคโปรตอนมความเหมาะสมกบการ

ใชรกษาโรคมะเรงหลายชนด โดยเฉพาะอยางยง

โรคมะเรงในเดก ประมาณ 1 ใน 3 ของโรคมะเรง

ในเดกเกดขนในระบบประสาทสวนกลาง (central

nervous system) ซงผปวยบางสวนตองไดรบ

ฉายรงสทงทสมองและไขสนหลง (craniospinal

irradiation) ซงเปนบรเวณกวางเกอบตลอดแนว

ลำาตว จากการศกษาทางรงสคณต (dosimetric

study) ในโรคมะเรงชนด meduloblastoma

โดยใชอนภาคโปรตอนเปรยบเทยบกบการใชรงส

เอกซ พบวาการใชรงสเอกซมการกระจายของรงส

ปรมาณตำาๆ บรเวณปอดและชองทองเปนพนท

กวางกวา ขณะทการใชอนภาคโปรตอนใหปรมาณ

รงสครอบคลมเฉพาะไขสนหลงทตองการรกษา

เทานน[3] ซงเปนขอดอยางยงในผปวยเดกทมความ

77มะเรงววฒน 2562

78 มะเรงววฒน 2562

ไวตอรงสมากกวาผใหญ ทำาใหมความเสยงตอการ

เกดผลขางเคยงจากปรมาณรงสทกระจายไปยง

อวยวะตางๆ เชน สมอง ตอมใตสมอง ตอมไทรอยด

หวใจ ปอด ลำาไส กระดกสนหลง ทงผลขางเคยง

ในระยะสน เชน คลนไส อาเจยน ทองเสย และใน

ระยะยาวทำาใหความสามารถในการเรยนร หรอ

ม Intellectual Quotient (IQ) ลดลง การไดยน

ลดลง (hearing loss) ลดลง มความผดปกตของ

ระบบฮอรโมนและการเจรญเตบโตทางรางกาย

นอกจากน สบเนองจากสามารถควบคมโรคมะเรง

เรมตน (primary malignancy) ไดด ทำาใหผปวย

เดกมชวตหลงการรกษาทยาวนานมากขน จงม

ความเสยงตอการเกดมะเรงชนดทสองหลงไดรบ

การรกษา (secondary malignancy) โดยม

การศกษาพบวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอน

สามารถลดความเสยงของการเกด secondary

malignancy 25-30% เมอเปรยบเทยบกบการ

รกษาดวยรงสเอกซ[4] สอดคลองกบการศกษาทาง

คลนกทผานมา[5-10]

สำาหรบโรคมะเรงในผใหญ การรกษาดวย

อนภาคโปรตอนชวยลดผลขางเคยงทพบบอยจาก

การฉายรงสเอกซ ไดแก ผลขางเคยงตอระบบทาง

เดนอาหาร เชน เจบปาก เจบคอ ปากแหงคอแหง

ลำาไสอกเสบเรอรง ถายเปนเลอด ผลขางเคยงตอ

ระบบเมดเลอด เชน ภาวะซด เมดเลอดขาวตำา

ตดเชองาย ผลขางเคยงตอระบบประสาทระยะสน

เชน ปวดศรษะ ซม ผมรวง ระยะยาว เชน

พฒนาการชา ความเฉลยวฉลาดทางสตปญญา

และความสามารถทางการเรยนรลดลง ความจำา

เสอม ผลขางเคยงระยะยาวตออวยวะตางๆ เชน

หชนใน ทำาใหมความผดปกตทางการไดยน ตอม

ไทรอยด ฮอรโมนตำาเกดความผดปกตของระบบ

เผาผลาญและการเจรญเตบโตของรางกาย หวใจ

อาจเกดการตบตนของเสนเลอดทมาเลยงหวใจ

ทำาใหเกดภาวะหวใจขาดเลอดเฉยบพลน อวยวะ

สบพนธ เกดความผดปกตของฮอรโมนเพศ สง

ผลเสยตอการเจรญเตบโตและทำาใหเกดภาวะม

บตรยาก เปนตน จงเพมคณภาพชวตของผปวย

และเปนผลดตอผปวยโรคมะเรงทกโรค ทกเพศ

ทกวย การรกษาดวยอนภาคโปรตอนมหลกฐาน

ชดเจนสำาหรบโรคเนองอกและมะเรงทอยบรเวณ

ฐานกะโหลก (base of skull tumor) และมะเรง

ทตา เนองจากเปนบรเวณทมอวยวะสำาคญใกล

เคยงมากมาย ไดแก brain stem, optic nerve,

temporal lobe จงเปนขอจำากดของการรกษา

ดวยรงสเอกซ[11-14] นอกจากน ยงมการศกษาใน

โรคมะเรงในสมองอนๆ ดวย[15,16]

สำาหรบการรกษาโรคมะเรงศรษะและลำา

คอดวยรงสเอกซ ปจจบนมการรกษาดวยเทคนค

3 มต (three-dimension conformal radio-

therapy, 3D-CRT) การฉายรงสปรบความเขม

(intensity modulated radiotherapy, IMRT)

หรอ การฉายรงสปรบความเขมหมนรอบตว

(volumetric modulated arc therapy, VMAT)

ซงแมวาเปนเทคนคททนสมยมากขน สามารถลด

ผลขางเคยงเมอเปรยบเทยบกบการฉายรงสใน

อดต แตยงพบอาการขางเคยงทสำาคญคอ อาการ

เจบปากเจบคอ ปากแหง กลนลำาบาก ตอมาเมอม

การรกษาดวยอนภาคโปรตอนในผปวยมะเรงศรษะ

และลำาคอ พบวาชวยลดปรมาณรงสทชองปากและ

ลำาคอ ตอมนำาลาย และกลามเนอการกลน จงชวยให

ผปวยมคณภาพชวตทดขนภายหลงการรกษา[17-20]


นอกจากน จากการศกษา meta-analysis ใน

ผปวยมะเรงโพรงจมก (nasal cavity) และโพรง

ไซนส (paranasal sinus) พบวาอนภาคโปรตอน

เพมอตราการควบคมโรคเฉพาะทเทยบกบการ

รกษาดวยรงสเอกซ[17] National Comprehen-

sive Cancer Network (NCCN) guidelines

ป 2018 ระบวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอน

สามารถทำาไดในโรคมะเรงบรเวณ ethmoid sinus,

maxillary sinus, salivary gland, periorbital,

nasopharynx และ mucosal melanoma ใน

กรณทการรกษาดวยรงสเอกซไมสามารถจำากด

ปรมาณรงสไปยงอวยวะปกตไดอยางเหมาะสม[21]

สำาหรบโรคมะเรงในตบ อนไดแก มะเรง

ตบ (hepatocellular carcinoma, HCC) มะเรง

ทอนำาด (cholangiocarcinoma) และมะเรงท

แพรกระจายมาทตบ (liver metastases) พบได

บอยในคนไทยและเปนสาเหตการเสยชวตทสำาคญ

โดยเฉพาะ HCC ผปวยมกมภาวะ chronic liver

disease รวมดวยจาก alcohol หรอ viral

hepatitis ทำาใหเนอตบมความไวตอรงส ในการ

รกษาดวยรงสเอกซปรมาณรงสทไปยงกอนมะเรง

จะถกจำากดดวยความทนทานตอรงสของเนอตบ

รอบๆ ดงนนอตราการควบคมโรคจงไมดเทาท

ควร แตการรกษาดวยอนภาคโปรตอนสามารถลด

ปรมาณรงสไปยงเนอตบปกตได จงสามารถเพม

ปรมาณรงสไปยงกอนมะเรงโดยทเนอตบรอบๆ

ไมเปนอนตราย[22-28] นอกจากนยงมการศกษา

แสดงถงประโยชนของการใชอนภาคโปรตอนใน

โรคมะเรงชนดตางๆ เชน มะเรงหลอดอาหาร[29-31]

มะเรงตบออน[32] มะเรงปอด[33]

การคดเลอกผปวยทนาจะไดประโยชนจาก

โปรตอนมากทสด

ในปจจบน จากขอมลของ Particle

Therapy Co-operative Group (PTCOG) ม

สถาบนทใหการรกษาดวยอนภาคโปรตอนจำานวน

75 สถาบนทวโลก ซงศนยโปรตอนสมเดจพระ

เทพรตนราชสดาฯ โรงพยาบาลจฬาลงกรณ

สภากาชาดไทย จะเปดใหบรการในป พ.ศ. 2563

เปนแหงแรกในประเทศไทย ดงนน ดวยขอจำากด

ดานทรพยากรและคาใชจายของการรกษาทคอน

ขางสงเมอเปรยบเทยบกบการรกษาดวยรงสเอกซ

การคดเลอกผปวยทนาจะไดประโยชนจาก

โปรตอนมากทสดจงมความจำาเปนอยางยง เพอ

ใหเกดความคมคาและประโยชนสงสดแกสงคม

และประเทศไทย

บทความนแบงเนอหาเปน 3 สวนหลก

ไดแก ขอควรพจารณาในการเลอกวธการรกษา

ดวยรงสในผปวยโรคมะเรง วธการใชโมเดลใน

การคดเลอกผปวยเขารบการรกษาดวยอนภาค

โปรตอน และชนดของโมเดลททำานายความนาจะ

เปนในการเกดผลขางเคยงจากการรกษาดวยรงส

ตอนท 1 การคดเลอกชนดของรงสในการรกษา

ผปวย (Selection of radiotherapy modali-

ties)

จากหลกฐานการศกษาดานรงสคณตท

กลาวมา จะเหนวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอน

มขอไดเปรยบกวาการรกษาดวยรงสเอกซหลาย

ประการ แตการศกษาเหลานเปนการแสดงถง

คณสมบตทางกายภาพของรงสเทานน ซงไมได


ยนยนวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอนจะมผล

ทางคลนกทดกวาเสมอไป เนองจากผปวยแตละ

รายมความแตกตางกนทางชวภาพและปจจยอนๆ

Shirato และคณะไดเสนอแนวทางในการพจารณา

เลอกชนดของรงส รวมถงเทคนคในการฉายรงส

รกษาโรคมะเรง ทครอบคลมทกแงมม[34] ประกอบ

ดวย

1. คณลกษณะดานกายภาพ (Physical

consideration) อนไดแก การกระจายปรมาณ

รงสไปยงกอนมะเรงและอวยวะสำาคญขางเคยง

ชนดของรงสและเทคนคทเหมาะสมตองใหการ

กระจายรงสไปยงกอนมะเรงอยางแมนยำาและ

จำาเพาะเจาะจงโดยอวยวะปกตไดรบรงสนอยทสด

(accurate tumor localization and better

conformity) ซงคณสมบตนเปนขอไดเปรยบของ

อนภาคโปรตอนทเหนอกวารงสเอกซ เพราะม

Bragg peak นอกจากน การตรวจสอบตำาแหนง

กอนและระหวางการฉายรงส หรอ image-guided

radiotherapy (IGRT) กเปนสงจำาเปน และอาจ

ตองพจารณาปรบเปลยนลำารงสและปรมาณรงส

ระหวางทฉายรงสตามการเคลอนไหว เชน ในโรค

มะเรงตบและปอดซงกอนมะเรงมการขยบตาม

การหายใจ รวมทงปรบตามการเปลยนแปลงทาง

กายภาพของบรเวณทไดรบรงสดวย (physical

adaptation) เชน ในโรคมะเรงหคอจมก เปนตน

ซงเปนขอพงระวงในการใชอนภาคโปรตอนทม

ความไวของการเปลยนแปลงการกระจายรงส ตอ

ความไมสมำาเสมอของเนอเยอ (tissue inhomo-

geneity) ดงนนหากไมมเทคนค IGRT ทเหมาะ

สมในการกำาหนดตำาแหนงอยางถกตองแมนยำา อาจ

สงผลเสยตอผปวยมากกวาผลด

2. คณลกษณะดานชวภาพ (Biological

consideration) อนไดแก relative biological

effectiveness (RBE) หรอประสทธภาพของรงส

ชนดหนงๆเทยบกบรงสมาตรฐาน โดยอนภาค

โปรตอนจะมคา RBE โดยเฉลยเทากบ 1.1 เทา

ของรงสเอกซ แตขอควรระวงคอ ทปลายพสย

(distal range) ของอนภาคโปรตอนจะม RBE สง

ถง 1.5-1.8 เทา ดงนนในการวางแผนการรกษา

ดวยอนภาคโปรตอนจงควรหลกเลยงการกำาหนด

ทศทางของลำาอนภาคททำาใหอวยวะสำาคญอยหลง

ตอกอนมะเรง เนองจากหากมการคลาดเคลอน

เพยงเลกนอย ปลายพสยของอนภาคโปรตอนอาจ

ตกในอวยวะสำาคญนนๆ ทำาใหเกดผลขางเคยง

รนแรงได นอกจากน ในการเปรยบเทยบ regimen

ของการฉายทแตกตางกน จำาเปนตองมสอกลาง

เชน การฉายรงสปรมาณ 50 เกรย โดยฉายครง

ละ 2 เกรย จำานวน 25 ครง (2 เกรย x 25 ครง) ก

ใหผลแตกตางกบ การฉายครงละ 5 เกรย จำานวน

10 ครง (5 เกรย x 10 ครง) ซงในปจจบนมการ

ใชสมการ linear-quadratic (LQ) model เพอ

หา biological equivalent dose (BED) จาก

ตวอยางขางตน การฉาย 2 เกรย x 25 ครง จะม

คา BED เทากบ 60 เกรย10 สำาหรบกอนมะเรง

หรอ early responding tissue ทมคา =10

และ 83.3 เกรย3 สำาหรบอวยวะปกตหรอ late

responding tissue ทมคา =3 เปรยบเทยบ

กบ การฉาย 5 เกรย x 10 ครง จะมคา BED

เทากบ 75 เกรย10 และ 133.3 เกรย3 อยางไรก

ด วธนอาจมความคลาดเคลอนเนองจากคา

ratio ทใชในการคำานวณของแตละอวยวะเปน

เพยงคาประมาณ โดยเฉพาะอยางยงในกรณทใช


hypofractionation และ stereotactic body

radiotherapy (SBRT) ซงไดรบความนยมในการ

รกษาดวยอนภาคโปรตอน

นอกจากน ในปจจบน การรกษาผปวย

มงเนนการรกษาทจำาเพาะเจาะจง (personalized

medicine) โดยพจารณาคณสมบตทางคลนก

(clinical parameters) และขอมลทางกายวภาค

(anatomical information) ในทางรงสรกษา

การใชเทคนคการฉายอนภาคโปรตอนนบวาเปน

เทคโนโลยทเพมความแมนยำาและจำาเพาะเจาะจง

อยางหนง[35] นอกจากนในอนาคตอนใกลน คาดวา

จะมการนำาขอมลดานพนธกรรม (genomics) และ

ขอมลภาพถายทางรงสทซบซอน (radiomics) มา

ประกอบการพจารณาเลอกวธรกษาทเหมาะสมกบ

ผปวยมากขนดวย เชน การใช imaging signatures

หรอ radiomic features ทำานายลกษณะการ

ดำาเนนโรคและการตอบสนองตอการรกษา และ

การตรวจหา single nucleotide polymor-

phisms (SNPs) เพอทำานายโอกาสการเกดผลขาง

เคยงจากการฉายรงส เปนตน[36,37] ดงนนในอนาคต

อาจม biological marker ทบงชวาผปวยรายใด

จะไดรบประโยชนการรกษาดวยอนภาคโปรตอน

มากกวารงสเอกซ

3. ประโยชนทางคลนก (clinical con-

sideration) แมวาอนภาคโปรตอนจะมประโยชน

ดานฟสกสและชววทยาทแนชดดานการกระจาย

ปรมาณรงส แตปจจบนยงไมมผลการศกษาจาก

randomized controlled trial (RCT) เปรยบ

เทยบระหวางการรกษาดวยรงสเอกซทเปนการ

รกษามาตรฐานกบอนภาคโปรตอนทเปนการรกษา

แบบใหม เนองจากขอจำากดของการศกษาแบบ

RCT หลายประการ กลาวคอ ในแงจรยธรรมงาน

วจย (ethical consideration) มความไมเสมอ

ภาคกนระหวางผรวมการทดลองสองกลม เรยก

วา equipoise เพราะอนภาคโปรตอนมขอได

เปรยบดานการกระจายของรงสเหนอกวารงสเอก

ซอยางชดเจน เชน เมอกำาหนดปรมาณรงสทกอน

มะเรงเทากน การรกษาดวยอนภาคโปรตอนจะ

ใหปรมาณรงสทอวยวะปกตนอยกวาจงมโอกาส

เกดผลขางเคยงจากการฉายรงส (normal tissue

complication probability, NTCP) ลดลง หรอ

เมอกำาหนดใหปรมาณรงสทอวยวะปกตเทากน

การรกษาดวยอนภาคโปรตอนสามารถใหปรมาณ

รงสทกอนมะเรงมากกวาจงเพมโอกาสการควบคม

โรค (tumor control probability, TCP) ทสง

ขน ดงนนการสมเลอกผปวยใหเขารบการรกษา

ดวยอนภาคโปรตอนจงดเหมอนวาไดเปรยบกวา

กลมทไดรบรงสเอกซ นอกจากนการศกษาแบบ

RCT ยงมขอจำากดดานเครองมอและคาใชจาย

ทสงมากซงอาจสงผลใหมผเขารวมงานวจยนอย

การทำาวจยลาชา หรออาจตองปดงานวจยกอน

กำาหนด โดยเฉพาะอยางยง RCT มกมระยะเวลา

ในการศกษาและตดตามผปวยยาวนาน สวนทาง

กบกระแสเทคโนโลยทางรงสรกษาทมการพฒนา

อยางรวดเรว แมวาในเวลาอก 5-10 ปขางหนาอาจ

มผลของการศกษาทางคลนกชดเจนแตเทคโนโลย

กจะลาสมยไปแลว ดงนนในกรณทมเวลาและ

ทรพยากรจำากด วธการศกษาแบบ non-RCT ซง

เปรยบเทยบผลการรกษาแบบเดมกบผลการรกษา

แบบใหมจงไดรบความนยมมากกวา แตความ

นาเชอถอจะนอยกวาเพราะไมมการควบคมการ

กระจายของปจจยทอาจมผลตอ outcome หรอ


confounding biases ใหเทากนระหวางผปวย

สองกลม วธการศกษาอกวธหนงคอการใชโมเดล

ทำานายผลการรกษา (model-based approach)

ดงจะกลาวตอไป

4. เศรษฐสงคม (socioeconomics)

แมวาคาใชจายในการรกษาดวยอนภาคโปรตอนจะ

สงเมอเปรยบเทยบกบการใชรงสเอกซ แตสามารถ

ลดคาใชจายในการดแลผปวยระยะยาวไดเนองจาก

ผลขางเคยงหลงการฉายรงสลดลง ผปวยมคณภาพ

ชวตทดขน ไมตองมคนดแลใกลชด สามารถดแล

ตนเองไดและกลบไปทำางานไดตามปกต รวมถง

อาจทำาใหผปวยมอตราการรอดชวตทยาวนานขน

ซงเปนผลดอยางยงตอตวผปวย ครอบครวของ

ผปวย รวมถงสงคมในภาพรวมดวย

กลาวโดยสรป ในการพจารณาเลอก

วธการรกษาดวยรงสทเหมาะสมกบผปวยแตละ

รายอยางถกตองและแมนยำา ควรคำานงทกแงมม

ดงแสดงในภาพท 1 ดงนนการศกษาเพอตอบ

คำาถามดงกลาวหรอในทนคอการพจารณาเหตผล

และความจำาเปนในการใชอนภาคโปรตอนในผ

ปวยโรคมะเรงจงควรใหความสำาคญทงการเปรยบ

เทยบทางรงสคณตระหวางการกระจายรงสเอกซ

และอนภาคโปรตอน การศกษาทางคลนกไป

ขางหนา และการศกษาการวเคราะหตนทนและ

ภาพท 1 ขอควรคำ�นงถงในก�รประเมนเพอเลอกวธก�รรกษ�ดวยรงสอย�งถกตองและแมนยำ�[34]

วงกลม ( ) แสดงถงก�รรกษ�ทเหม�ะสมในทกๆ องคประกอบ ส�มเหลยม (∆) แสดงถงก�รใหรงสไปทกอนมะเรงได

อย�งแมนยำ� ส�ม�รถควบคมโรคไดด แตอ�จเกดผลข�งเคยงทอนตร�ยแกอวยวะปกตโดยรอบ ทำ�ใหผปวยมคณภ�พ

ชวตทแยลง สงผลเสยตอเศรษฐสงคมต�มม� สเหลยมข�วหล�มตด ( ) แสดงถงก�รรกษ�ทไมถกตองและไมแมนยำ�


ประสทธผล[38] เพอพจารณาการใชอนภาคโปรตอน

อยางเหมาะสมในบรบทของสงคมไทยเพอกอให

เกดประสทธภาพและความคมคาสงสด

ตอนท 2: การใชโมเดลในการคดเลอกผปวย

เขารบการรกษาดวยอนภาคโปรตอน (Model-

based approach)

ในปจจบนยงไมมหลกฐานแสดงถง

ประโยชนทางคลนกของอนภาคโปรตอนทเหนอ

กวารงสเอกซอยางชดเจน ประกอบกบขอจำากด

ของการศกษาแบบ RCT ดงไดกลาวมาแลว วธ

model-based approach เปนวธหนงทนา

เชอถอและไดรบการยอมรบใหใชในการศกษา

ประสทธภาพของการรกษาดวยวธใหมๆ[39] โดย

ใชเทคโนโลยทางคอมพวเตอรททนสมย ทเรยกวา

machine learning ในการจดการขอมลขนาด

ใหญผสมผสานกบความรสถตทางการแพทยเพอ

วเคราะหขอมลการรกษาทผานมาแลวสรางเปน

โมเดลในการทำานายผลการรกษาสำาหรบผปวย

รายใหม ซงขอมลทนำามาใชมความสำาคญตอความ

ถกตองและความนาเชอถอของโมเดล เชน การ

เกบขอมลไปขางหนา (prospective) จะมความ

นาเชอถอมากกวาการเกบขอมลยอนหลง (retro-

spective) เพราะผวจยสามารถกำาหนดแนวทาง

การรกษาโดยใชแบบแผนการรกษาเดยวกนได ม

การควบคมคณภาพการรกษา สามารถเกบขอมล

ทตองการไดครบถวนทงขอมลพนฐานของผปวย

โรคทเปนและการรกษา และสามารถตดตามผล

ขางเคยงทงระยะสนและระยะยาว รวมทงคณภาพ

ชวตของผปวยไดอยางตอเนอง นอกจากน จาก

การศกษาทผานมาสรปไดชดเจนวาการรกษาดวย

อนภาคโปรตอนมขอไดเปรยบคอลดปรมาณรงส

ทไปยงเนอเยอปกตในขณะทปรมาณรงสทไปยง

กอนมะเรงเทาเดม (reduce normal tissue dose

while maintain tumor dose) ในทางคลนก

จงคาดวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอนจะมผล

ขางเคยงลดลงเมอเทยบกบรงสเอกซ การเปรยบ

เทยบผลการรกษาระหวางรงสทง 2 ชนดดวยวธ

model-based approach จงใชโมเดลทำานาย

โอกาสเกดผลขางเคยง หรอ NTCP model

ในประเทศเนเธอรแลนด ทมผวจยจาก

University of Groningen ไดศกษาและพฒนา

วธโมเดลทำานายความนาจะเปนในการเกดผลขาง

เคยง (NTCP model-based approach) สำาหรบ

ใชเปนแนวทางการคดเลอกผปวยสำาหรบการรกษา

ดวยอนภาคโปรตอน ซงวธการนไดรบการยอมรบ

และประยกตใชในประเทศเนเธอรแลนด[39]

กระบวนการพฒนา NTCP model-based

approach ประกอบไปดวย 2 เฟส ดงน

Phase α: model-based indications

ประกอบดวย 3 ขนตอน อนไดแก

(1) NTCP model development &

validation

วตถประสงคของ NTCP model คอการ

แสดง “ปรมาณรงสทอวยวะหนงๆ ไดรบ” ในรป

ของ “โอกาสหรอความนาจะเปนทจะเกดผลขาง

เคยงทางคลนก” เชน หากผปวยไดรบปรมาณ

รงสเฉลยทเนอตบปกต (mean dose to normal

liver, MDNL) ไมเกน 42 เกรย จะมโอกาสเกด

ผลขางเคยงจากการฉายรงสทตบ (radiation-in-

duced liver disease, RILD) ไมเกน 50% และ


หาก MDNL ไมเกน 30-32 เกรย จะมโอกาสเกด

RILD ไมเกน 5%[40] ทงนปรมาณรงส ชนดของ

รงส ปรมาตรของอวยวะทไดรบรงส ชนดของ

อวยวะ รวมทงปจจยดานผปวย เชน โรคประจำาตว

การสบบหร และการรกษาทไดรบรวมดวย

ลวนแลวมผลตอโอกาสเกดผลขางเคยงทงสน เชน

ปรมาณรงสทไปยงกลามเนอทใชในการกลนและ

หลอดอาหาร การไดรบยาเคมบำาบด อายและเพศ

ของผปวยมผลตอภาวะกลนลำาบาก (dysphagia)[41] ปรมาณรงสทไปยงตอมนำาลาย อายของผปวย

ภาวะนำาลายแหงกอนการรกษา มผลตอภาวะ

ปากแหงนำาลายแหง (xerostomia)[42,43] เปนตน

ดงนนจงตองม NTCP model ทถกพฒนาขนอยาง

จำาเพาะเจาะจงตอผลขางเคยงแตละชนด ในการ

พฒนา NTCP model (model development)

ทำาไดโดยการเกบขอมลของผปวย ตวโรค การ

รกษาทไดรบ ฯลฯ และการเกดหรอไมเกดผล

ขางเคยง แลวนำามาวเคราะหโดยใชคอมพวเตอร

และสถตทางการแพทยเพอหาปจจยเสยงททำาให

เกดผลขางเคยง โดยแสดงความสมพนธในรปของ

โมเดลทางคณตศาสตร (mathematical model)

จากนนตรวจสอบความถกตองของการทำานาย

(model validation) กอนนำามาใชจรง ซง NTCP

model มหลายชนดดงจะกลาวโดยละเอยดตอไป

(2) in silico planning comparative

studies

เปนการวางแผนการรกษาในคอมพวเตอร

ดวยการรกษา 2 วธหรอ 2 เทคนค เพอเปรยบเทยบ

ปรมาณรงสทไปยงอวยวะปกต ซงใชเปรยบเทยบ

ไดทงระหวางรงสชนดเดยวกนทใชเทคนคตางกน

เชน 3D-CRT vs. IMRT vs. VMAT และระหวาง

รงสตางชนด เชน photon vs. proton therapy

ซงโดยทวไปอนภาคโปรตอนจะใหปรมาณรงสไป

ยงอวยวะปกตนอยกวารงสเอกซ แตปรมาณรงส

ทลดลงนไมไดแปรผนตรงกบโอกาสการเกดผลขาง

เคยงทลดลงทางคลนก เนองจากมปจจยอนๆ เขา

มาเกยวของดงไดกลาวมาขางตน จงตองใช NTCP

model ในการแสดงวาปรมาณรงสทลดลงนน ชวย

ลดโอกาสการเกดผลขางเคยงมากนอยเพยงใด

(3) estimation of the clinical

benefit

เปนการนำาขอมลทไดจาก (2) มาเขา

NTCP model ทไดจาก (1) เพอประเมนหาความ

แตกตางของความนาจะเปนในการเกดผลขาง

เคยงทสนใจระหวางการรกษาทงสองวธ หรอในท

นคอความนาจะเปนทลดลงเมอใชอนภาคโปรตอน

เปรยบเทยบกบรงสเอกซ (NTCP reduction,

∆NTCP) เพอทำานายวาผปวยรายใดนาจะไดรบ

ประโยชนจากการรกษาดวยอนภาคโปรตอน จาก

การศกษาของ Langendijk และคณะ เปรยบ

เทยบภาวะกลนลำาบาก (swallowing dysfuction

RTOG grade 2-4) ระหวางการรกษาดวยรงส

เอกซ และอนภาคโปรตอนในโรคมะเรงหคอจมก

พบวาโอกาสเกดผลขางเคยงสมพนธกบปรมาณ

รงสทไปยงกลามเนอทใชในการกลน (pharyngeal

constrictor muscles, PCM) และบรเวณเหนอ

กลองเสยง (supraglottic area) จากกราฟใน

ภาพท 2 จะเหนวา ปรมาณรงสทไปยงอวยวะ

สำาคญลดลงเมอใชอนภาคโปรตอน (∆dose=12

เกรย สำาหรบ PCM และ 21 เกรย สำาหรบ supra-

glottic area) ทำาให NTCP ลดลงจาก 21% เหลอ

7% (∆NTCP=14%)[39]


Phase : Clinical validation

การตรวจสอบความเทยงตรงของโมเดล

ในการทำานายในผปวยจรง สามารถทำาไดหลาย

วธ เชน ใชขอมลชดเดมตรวจสอบโมเดลดวยวธ

การทางสถต cross-validation, bootstrapping

technique (internal validation) และใชขอมล

ชดใหม รวมถงขอมลจากตางสถาบน (external

validation) ขนตอนนมความจำาเปนอยาง

มาก เพราะการสราง NTCP model ใชขอมล

ผปวยเพยงกลมหนงในสถาบนหนงๆ อาจมคา

ภาพท 2 ก�รทำ�น�ยคว�มน�จะเปนในก�รเกดภ�วะกลนลำ�บ�ก โดยใชปรม�ณรงสทไปยงกล�มเนอก�รกลน และ

บรเวณเหนอกลองเสยง เปรยบเทยบระหว�งก�รรกษ�ดวยรงสเอกซ (สเขม) และอนภ�คโปรตอน (สออน)[39]

NTCP=normal tissue complication probability; PCM=pharyngeal constrictor muscles;

IMRT=intensity modulated radiotherapy; IMPT=intensity modulated proton therapy

parameters ทแตกตางกนกบกลมประชากร

เนองดวยปจจยทางกายภาพและชวภาพทตางกน

ดงจะเหนวามความหลากหลายของคา model

parameter ทรายงานในแตละการศกษา รวมทง

ความถกตองของโมเดลในการทำานาย และ dis-

crimination capability อาจลดลงเมอนำามาตรวจ

สอบดวยขอมลผปวยตางสถาบน[41,43-46] นอกจากน

เนองจาก NTCP model ถกสรางจากขอมล

ผปวยทไดรบการรกษาดวยรงสเอกซ ดงนน

จงควรตรวจสอบความเทยงตรงของโมเดลนนๆ


โดยใชขอมลของผปวยทไดรบการรกษาจรงดวย

อนภาคโปรตอน เพอยนยนวาโมเดลสามารถ

ทำานายโอกาสเกดผลขางเคยงไดถกตองไมวา

ผปวยจะไดรบการรกษาดวยรงสชนดใด ดงแสดง

ในการศกษาของ Blanchard และคณะ จาก MD

Anderson Cancer Center พบวาการใช

photon-derived NTCP model สามารถใช

ทำานายโอกาสเกดผลขางเคยงตางๆ ในผปวยมะเรง

หคอจมกจำานวน 192 ราย ทไดรบการรกษาจรง

ดวยอนภาคโปรตอนได คอม clinical validity โดย

มคา area under the curve (AUC) จาก receiver

operating characteristics curve มากกวา 0.7[44]

เมอไดโมเดลทนาเชอถอและเทยงตรง

ประกอบกบขอมลปรมาณรงสจากแผนการรกษา

ดวยรงสเอกซเปรยบเทยบกบอนภาคโปรตอน

แลว ขนตอไปคอการพจารณาคดเลอกผปวย

โดยใชคา ∆NTCP เปนตวตดสน หากการรกษา

ดวยอนภาคโปรตอนสามารถลดโอกาสเกดผล

ขางเคยงไดมากกวา ∆NTCP ทกำาหนดไวลวง

หนา (predefined ∆NTCP threshold) ผปวย

รายนนเหมาะสมทจะไดรบการรกษาดวยอนภาค

โปรตอน การคดเลอกผปวยดวยวธน ไดรบการ

ยอมรบจาก Dutch Health Council และ Dutch

Health Care Insurance Board ของประเทศ

เนเธอรแลนดดงไดกลาวมาแลวขางตนโดย Dutch

Society of Radiotherapy and Oncoloเกรย

(NVRO) consensus กำาหนด ∆NTCP thresh-

old ≥10% สำาหรบ grade II toxicity หรอ ≥5%

สำาหรบ grade III toxicity หรอ ≥2% สำาหรบ

grade 4 toxicity ในป ค.ศ. 2015[39,47]

ในประเทศญปน Tamura และคณะ ใช

โมเดลของ Schneider เพอหา lifetime attribu-

table risk ของการเกดมะเรงทสอง (secondary

cancer) ภายหลงการรกษาดวยรงสในผปวยมะเรง

เดก 242 ราย และแสดงใหเหนวาการรกษาดวย

อนภาคโปรตอนสามารถลดความเสยงดงกลาว

ไดโดยเหลอเพยง 1 ใน 3 เมอเทยบกบการใช

รงสเอกซ (IMRT) ซงจากการศกษานทำาให Japa-

nese national health insurance รบรอง

การใชอนภาคโปรตอนในโรคมะเรงเดก ตงแตป

ค.ศ.2016 เปนตนมา[48,49] แตยงไมมการกำาหนด

∆NTCP threshold ทชดเจน

ในโรคมะเรงหคอจมก จากการศกษา in

silico biological effect analysis ของ Jakobi

และคณะ เปรยบเทยบแผนการรกษาระหวาง

IMRT vs. IMPT พบวาการใชอนภาคโปรตอนลด

ปรมาณรงสไปยงอวยวะปกตไดโดยยงคงปรมาณ

รงสทกอนมะเรงเทาเดม สอดคลองกบคา NTCP

ทลดลง โดยผลขางเคยงทม ∆NTCP ≥10%

ไดแก ภาวะสำาลก (aspiration) ภาวะปากแหง

(xerostomia) และภาวะกลนลำาบาก (dysphagia)

และเมอพจารณา patient subgroup ตาม

ตำาแหนงของกอนมะเรง ไดแก group A (upper

region: oral cavity และ oropharynx), group

B (lower region: hypopharynx และ larynx)

และ group C (both regions) พบวาผปวย

group A ทไดรบอนภาคโปรตอนจะมคา ∆NTCP

xerostomia และ dysphagia ≥10% ดงนนจง

แนะนำาวาผปวย group A หรอมะเรงหคอจมก

สวน upper region เหมาะสมแกการไดรบอนภาค

โปรตอน[50] และจากคณะผวจยเดม ทำาการศกษา

เปรยบเทยบระหวางการรกษาดวยรงสเอกซเพยง


อยางเดยว (pure IMRT) อนภาคโปรตอนเพยง

อยางเดยว (pure IMPT) และผสมผสาน (mixed

IMRT-IMPT) พบวามผปวยเพยง 15% ในกลม

mixed IMRT-IMPT ทม ∆NTCP xerostomia

และ dysphagia ≥10% เมอเปรยบเทยบกบ pure

IMRT แตหากใช pure IMPT จะมผปวยประมาณ

50% ทม ∆NTCP ≥10%[51]

ในโรคมะเรงตบ การศกษาจาก Univer-

sity of Hokkaido เปรยบเทยบแผนการรกษา

ระหวาง IMRT vs. IMPT โดยใช NTCP model

ทำานายโอกาสการเกด RILD พบวาผปวยทมกอน

มะเรงขนาดมากกวา 6.3 เซนตเมตร ม ∆NTCP

≥10% จงเหมาะสมกบการรกษาดวยอนภาค

โปรตอน[52,53] ซงสอดคลองกบความเหนของ

Dawson ทแนะนำาใหใชอนภาคโปรตอนในผปวย

มะเรงตบทกอนมะเรงมขนาดใหญ[54]

นอกจากการใช NTCP model-based

approach ในการคดเลอกผปวยเขารบการรกษา

ดวยอนภาคโปรตอนโดยใช ∆NTCP threshold

เปนตวตดสนแลว ยงสามารถนำามาประยกตใช

ในการคดกรองผปวยเพอเขารวมการศกษาแบบ

RCT ได กลาวคอ ผปวยทม ∆NTCP ≥∆NTCP

threshold ทกำาหนด เชน ≥10% แสดงวานาจะ

ไดรบประโยชนชดเจน ควรไดรบการรกษาดวย

อนภาคโปรตอน สวนผปวยทมคา ∆NTCP นอย

มาก เชน <5% แสดงวาอาจไมไดประโยชนจาก

การรกษาดวยอนภาคโปรตอน ควรไดรบการรกษา

ดวยรงสเอกซตามมาตรฐาน สวนผปวยทม ∆NTCP

อยในระหวาง 5-10% ควรเขารวมการศกษาแบบ

RCT เพอพสจนวาการรกษาดวยอนภาคโปรตอน

จะไดประโยชนในผปวยกลมนจรงหรอไม[55,56]

ตอนท 3: ชนดของโมเดลทใชทำานายโอกาสเกด

ผลขางเคยงจากการฉายรงส (NTCP model)

ทผานมา มการใชโมเดลทางคณตศาสตร

หลากหลายรปแบบในการทำานายความสมพนธ

ระหวางปรมาณรงสและผลของรงส (dose-

response relationship)[40] หรอในทนคอโอกาส

เกดผลขางเคยงจากการฉายรงส (radiation-

induced complication probability) โดยใช

ขอมลทางรงสจากแผนการรกษา (dosimetric

parameters) เชน ปรมาณรงสทอวยวะนนๆ ได

รบตลอดการรกษา (total dose) ปรมาณรงส

ตอครง (dose per fraction) ปรมาตรของอวยวะ

สวนทไดรบรงส (volume) ชนดของอวยวะทสนใจ

วาเปน serial organ หรอ parallel organ (tissue

architecture) เปนตน ในปจจบนยงมการนำา

ปจจยทางคลนก (clinical parameters) มาใช

ในการพฒนาโมเดลทจำาเพาะกบผปวยแตละราย

และในอนาคตคาดวาจะมการนำาขอมลภาพถาย

ทางรงสและขอมลทางพนธกรรม (radiogenom-

ics) มารวมพจารณาดวยเพอเพมความแมนยำา

มากยงขน

ชนดของโมเดลทใชทำานายโอกาสเกดผลขางเคยง

จากการฉายรงส (NTCP model) ไดแก

1. Dose-volume histogram (DVH)

reduction models ซงแปลงกราฟ DVH ทม

ความซบซอนทงในรปของปรมาณรงส (dose) และ

ปรมาตรของอวยวะทไดรบรงส (volume) ใหเปน

ตวแปรเพยง 1 ตว (single measure) แลวแสดง

ความสมพนธระหวางตวแปรทางรงสนกบโอกาส

เกดผลขางเคยง (dose-response relation-


ship) ในลกษณะ sigmoid curve ดวยสมการ

S-shaped function หลายแบบ เรมแรกในป

ค.ศ. 1985 Lyman และคณะ ใชสมมตฐานของ

การกระจายรงสแบบเนอเดยวกนทวทงอวยวะหรอ

บางสวนของอวยวะ (uniformly irradiated whole

or part of organ) ในการอธบายความสมพนธดง

กลาว[57,58] แตในความเปนจรงแลว แตละสวนของ

อวยวะไดรบปรมาณรงสไมเทากน (non-uniforly

irradiated) ตอมา Kutcher และ Burman จง

เสนอวธ effective volume method เพอแปลง

non-uniform dose-volume histogram ให

เปน uniform dose-volume histogram ซง

คาทไดจะหมายถงปรมาตรอวยวะทไดรบปรมาณ

รงสแบบ uniform แลวเกดผลขางเคยง (NTCP)

เทยบเทากบ non-uniform เรยกวา “effective

volume”[59] จงเรยกรวมกนวา Lyman-Kutcher-

Burman (LKB) model โดยมสมการดงน

โดย หมายถง ปรมาณรงส

แบบ uniform radiation ทไปยงอวยวะนนๆ ใน

ปรมาตร แลวทำาใหเกดผลขางเคยง 50%

หมายถง ปรมาณรงสแบบ

uniform radiation ทไปยงอวยวะนนๆ ทงอวยวะ

แลวทำาใหเกดผลขางเคยง 50%

หมายถง ความชนของกราฟทจด

หมายถง ผลของปรมาตร (volume

effect) ซงเปนตวแสดงความสมพนธระหวาง

กบ ในลกษณะ power law

relationship ดงแสดงในสมการท (3) ซงคา น

จะเขาใกล 1 เมอเปน parallel organ และลดลง

เมอเปน serial organ

หมายถง effective volume โดย

เทากบ irradiated volume ดวยปรมาณรงส

ท ith dose bin และ หมายถง reference

dose ซงเทากบ maximum dose in DVH59

ตวแปรทางรงสอกตวทนยมแปลงการ

กระจายรงสจรง (true dose distribution) ซง

เปน non-uniform ใหเปน uniform DVH ไดแก

generalized equivalent uniform dose หรอ

gEUD ซงหมายถง ปรมาณรงสทเมออวยวะทง

อวยวะไดรบดวยการกระจายทสมำาเสมอ (uni-

formly irradiated to the entire organ) จะให

ผลขางเคยงหรอ NTCP ทเทากบการกระจายรงส

จรง[60,61] โดยมสมการดงน

โดย เทากบ irradiated volume ดวย

ปรมาณรงส ท ith dose bin และ หมายถง

volume effect

นอกจากน เนองจากมความแตกตาง

ของ dose fractionation protocol ซงเปนทร

กนวา fraction size มผลตอ BED ในสมการ LQ

ซง


model ดงไดกลาวมาแลวขางตน Tome และคณะ

จงเสนอแนวทางในการแปลง DVH ทม fraction

size ตางๆ กนใหเปนคา fraction-size equiva-

lent dose (FED)[62] ดงสมการ

โดย หมายถง reference fraction

size หรอ dose per fraction อางอง โดยทวไป

ใช 2 เกรย/fraction หรอในกรณทเราตองการ

นำา NTCP model ของสถาบนอนมาประยกต

ใช คา นกจะหมายถง dose per fraction ท

สถาบนนนๆ ใช เชน ในการทำานายโอกาสเกด RILD

ในผปวยมะเรงตบ หากนำา NTCP model

parameters ของ Dawson และคณะ มาใช

ควรตองแปลง dose to normal liver ใหอยใน

รป เนองจากในการศกษาของ

Dawson ผปวยไดรบปรมาณรงส 1.5 เกรยตอครง

และใช ratio for liver tissue=2.0 เกรย

หมายถง total number of fractions

และ หมายถง dose per fracti

หมายถง ratio of the LQ model

parameters ขนอยกบชนดของเนอเยอหรอ

อวยวะทสนใจ

ท ไ ด จ ากสมการ ท 6

หมายถง ของ ith dose bin และเมอนำา

มาคณกบ หรอ volume ใน dose bin นนๆ

ผลรวมทงหมดของทก dose bin จะเทากบ

2. Serial vs. Parallel architecture

model

ใน serial organ เชน ไขสนหลง เสน

ประสาทตา หลอดอาหาร ลำาไส ซงมการทำางาน

แบบตอเนองเชอมโยงกนตงแตตนถงปลาย ผล

ขางเคยงทเกดขนจะขนอยกบปรมาณรงสสงๆ

ทตกอยในอวยวะเหลานน (hot spot) แมวาม

เพยงสวนเลกๆ ไดรบปรมาณรงสในระดบทเปน

อนตรายแตจะทำาใหอวยวะนนเสยการทำางาน

ทงหมด ในทางกลบกน parallel organ เชน ตบ

ปอด ไต ซงแตละสวนมการทำางานแบบเปนอสระ

ตอกน แมวาอวยวะบางสวนไดรบปรมาณรงสสง

ในระดบทเปนอนตรายแตหากยงมปรมาตรของ

อวยวะทปลอดภยมากอยกยงสามารถทำางานได

ตอไป ซงปรมาตรทตำาทสดททำาใหอวยวะนนๆ ยง

คงทำางานไดตามปกตนเรยกวา critical volume

หรอ functional reserve ดงนนจะเหนไดวา

ปรมาตรของอวยวะทไดรบรงสจะมความสำาคญ

ใน parallel organ จงมคา volume effect ( )

มาก หรอประมาณ 1 ใน LKB model ซงเมอ

แทนคาในสมการท (5) จะทำาใหคา gEUD เทากบ

mean dose จากภาพท 3 จะเหนวาเมอ ( ) สงๆ

(parallel organ) คา gEUD จะไดรบอทธพลจาก

ทงปรมาณรงสและปรมาตรของอวยวะทไดรบรงส

ในทกๆ ระดบของปรมาณรงส แตเมอ ลดลง

เรอยๆ (serial organ) คา gEUD จะไดรบอทธพล

จากปรมาณรงสสงๆ เทานน[40,63]

Jackson และคณะ อธบายความสมพนธ

ระหวางปรมาณรงสกบโอกาสเกดความเสยหายตอ

อวยวะโดยใชสมการของ parallel-architecture


NTCP model ซงประกอบดวยตวแปรหลก 4

ตวแปร ดงน[63,64]

โดย หมายถง fraction of organ

damaged by the treatment และ หมาย

ถง cumulative distribution of functional

reserves in the patient population

และ หมายถง irradiated partial

volume และ mean value of functional

reserve ตามลำาดบ

หมายถง ความกวาง (width) ของ

functional reserve distribution

โอกาสเกดความเสยหายในแตละ FSU

เมอไดรบปรมาณรงส เกรย เทากบ P(d) ซงเมอ

ใช Logit model ในการแสดงความสมพนธของ

ภาพท 3 The volume-effect parameters[40]

dose-response ในลกษณะ sigmoid curve จะ

ไดเปน

โดย หมายถง ปรมาณรงสททำาใหเกด

ความเสยหายตอ 50% ของ FSUs และ หมาย

ถง ความชนของกราฟ

จากสมการท 9 เราสามารถหาโอกาสเกด

ความเสยหายของ FSUs ในแตละ dose bin จาก

differential DVH ได ซงผลรวมของคานหมาย

ถงโอกาสเกดความเสยหายตอทงอวยวะ หรอ

(fraction of organ damaged by the treat-

ment) คอ

โดย เทากบ fraction volume ทได

รบปรมาณรงส เกรย ท ith dose bin


ดงนนสมการท 8 อาจเขยนไดเปน

ตวอยางของ LKB และ paral lel

architecture model ในการทำานายโอกาสเกด

ผลขางเคยงทตบจากการฉายรงสในผปวยมะเรง

ตบ หรอ RILD ในการศกษาตางๆ มคา param-

eter แตกตางกนดงแสดงในตารางท 1[64-69] ซง

ในการคดเลอก parameter ทเหมาะสมมาใชก

ควรมการตรวจสอบความเทยงตรงกอน เพราะ

กลมประชากรและแนวทางการรกษามความแตก

ตางกนออกไปในแตละสถาบน เชน การศกษาของ

Dawson และคณะท University of Michigan

ทำาในผปวยมะเรงตบและทอนำาดในตบ (primary

liver cancer) และมะเรงทแพรกระจายมาทตบ

(liver metastases) โดยใหรงสเอกซ 1.5 เกรย

b.i.d. (วนละสองครง) รวม 33-66 เกรย (mean

dose=48 เกรย) รวมกบ concurrent hepatic

arterial chemotherapy (bromodeoxyuridine

and fluorodeoxyuridine)[65] สวน Cheng และ

คณะ ศกษาในผปวยโรคมะเรงตบ (hepatocel-

lular carcinoma) โดยใหรงสเอกซ 1.8-3 เกรย

เปนจำานวน 33-66 เกรย (mean dose=49.9

เกรย)[66] เปนตน นอกจากน ขอควรคำานงถงใน

การใชโมเดลลกษณะนคอ เปนโมเดลทพฒนาขน

โดยใช dosimetric variables เทานน ยงขาดการ

พจารณาองคประกอบทางคลนกรวมดวย อยางไร

กด มความพยายามในการพฒนาโมเดลทจำาเพาะ

เจาะจงโดยแบบผปวยเปนกลมยอยตามปจจย

ชวภาพ (subgroup stratification) เชน ในการ

ศกษาของ Cheng และคณะ ในผปวยมะเรงตบ

(hepatocellular carcinoma) จำานวน 89 ราย

โดยพบวาเมอแบงผปวยออกเปนกลมยอยตาม

ภาวะตบแขงและการตดเชอไวรสตบอกเสบ จะได

model parameter ทแตกตางกน[66] เชนเดยวกบ

การศกษาของ Kobashi และคณะ ในผปวยมะเรง

ตบและทอนำาดในตบจำานวน 239 ราย (article

submitted for publication)

3. Multivariable NTCP model

ในทางปฏบต เรามกใชตวแปรทางรงสตวใดตวหนง

ในการประเมนและวางแผนการรกษา (treatment

planning) เพอไมใหเกดผลขางเคยงทเปนอนตราย

แกผปวย ซงตวแปรนมกเปน single DVH cut-

point เชน จาก Quantitative Analyses of Nor-

mal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC)

recommendation มกกำาหนดคา V20 (ปรมาตร

ของเนอปอดปกตทไดรบปรมาณรงสมากกวาหรอ

เทากบ 20 เกรย) ไมเกน 30% เพอไมใหเกดภาวะ

ปอดอกเสบจากรงส (radiation-induced pneu-

monitis) กำาหนด mean dose ของตอมนำาลาย ไม

เกน 25 เกรย สำาหรบ bilateral parotid glands

และไมเกน 20 เกรย สำาหรบ unilateral parotid

gland เพอปองกนภาวะนำาลายแหง (xerostomia)

และ mean dose ของ normal liver ไมเกน 30-

32 เกรย เพอหลกเลยงภาวะตบอกเสบจากรงส

(radiation-induced liver disease) เปนตน[40]

แตอยางไรกด การใชตวแปรเพยงตวเดยวอาจม

ความคลาดเคลอนเนองจากปจจยดานตวผปวย

และตวโรคทมความหลากหลายทางกายภาพและ

ชวภาพ ทำาใหผลการรกษาไมเหมอนกน เชน ผ

ปวยโรคมะเรงตบทมภาวะตบอกเสบรวมดวยมกม

radiosensitivity สงกวาทำาใหมโอกาสเกดผลขาง


ตารา

งท 1

การ

ศกษา

Lym

an-K

utch

er-B

urm

an a

nd p

aral

lel-a

rchi

tect

ure

mod

els ส

ำาหรบ

ทำานา

ยโอก

าสเก

ด ra

diat

ion-

indu

ced

liver

dise

ase

Lym

an-K

utch

er-B

urm

an (L

KB) m

odel

Stud

yNo

. of

ptSu

bgro

up (n

)Pa

ram

eter

s

(No.

of

RILD

)TD

50 (เ

กรย)

mn

fNo

te

Daw

son[6

5]20

3 (1

9)En

tire

grou

p (2

03)

43.3

(41.

9-52

.8)

0.18

(0.1

4-0.

24)

1.1

(0.8

8-1.

6)-

95%

CI

Prim

ary

liver

can

cer (

84)

39.8

(38.

8-41

.1)

0.12

(0.0

7-0.

25)

0.97

(0.6

9-2.

3)-

95%

CI

Chen

g[66]

89 (1

7)W

hole

(89)

49.4

(42-

60.5

)0.

39 (0

.28-

0.58

)0.

35 (0

.20-

0.58

)-

95%

CI

HBV

carri

ers

(65)

50 (4

2-62

)0.

4 (0

.27-

0.73

)0.

26 (0

.1-0

.48)

-95

%CI

HBV-

nonc

arrie

rs (2

4)46

.1 (1

5->7

0)0.

31 (0

.18-

0.60

)0.

86 (0

.33-

>2)

-95

%CI

Child

Pug

h-A

(68)

48.9

(42-

59)

0.3

(0.2

2-0.

45)

0.35

(0.2

1-0.

58)

-95

%CI

Child

Pug

h-B

(21)

38.7

(33.

9-45

.1)

0.22

(0.1

0-1.

52)

0.23

(0.1

4-0.

36)

-95

%CI

HBV+

Child

Pug

h-A

(51)

47.4

(42-

57.2

)0.

3 (0

.20-

0.52

)0.

3 (0

.17-

0.50

)-

95%

CI

Xu[6

7]10

9 (1

7)Ch

ild P

ugh-

A (9

3)40

.50.

281.

1

Child

Pug

h-B

(16)

230.

430.

7

Tai[6

8]41

4 (5

7)Ch

ild P

ugh-

A (3

36)

40.3

±8.

40.

36 ±

0.09

1*0.

156±

0.07

4S.

D.

Child

Pug

h-B

(78)

23.9

±5.

30.

41 ±

0.15

1*0

±0.0

4S.

D.

Para

llel a

rchi

tect

ure

mod

el

Stud

yNo

. of

ptSu

bgro

up (n

)Pa

ram

eter

s

(No.

of

RILD

)No

te

Jack

son[6

9]93

(10)

-0.

497

±0.0

430.

047

±0.0

2741

.62

±33.

51.

95 ±

0.77

68%

CI

Chen

g[64]

151

(25)

Entir

e gr

oup

(151

)0.

54 (0

.51-

0.58

)0.

14 (0

.11-

0.16

)50

(24-

110)

0.18

(0.1

1-0.

27)

95%

CI

HBV

carri

ers

(76)

0.53

(0.5

1-0.

55)

0.07

3 (0

.05-

0.15

)50

(0->

100)

4.56

x10-

7 (<

0-0.

06)

95%

CI

HBV-

nonc

arrie

rs (7

5)0.

59 (0

.52-

0.63

)0.

12 (0

.08-

0.13

)25

(21-

29)

59.8

(1->

100)

95%

CI

RILD

=Rad

iatio

n-in

duce

d liv

er d

iseas

e; H

BV=H

epat

itis

B; S

.E.=

stan

dard

erro

r; S.

D.=s

tand

ard

devi

atio

n; C

I=co

nfide

nce

inte

rval

=w

hole

live

r dos

e as

socia

ted

with

50%

pro

babi

lity

of R

ILD;

m=s

teep

ness

of t

he d

ose-

resp

onse

at

; n=v

olum

e ef

fect

; f=fi

tting

par

amet

er fo

r fra

ctio

n siz

e co

rrect

ion;

=m

ean

func

tiona

l res

erve

; =w

idth

of t

he fu

nctio

nal r

eser

ve d

istrib

utio

n;

=dos

e at

whi

ch 5

0% o

f sub

units

are

dam

age;

=s

lope

par

amet

er


เคยงมากกวาแมคา mean dose จาก treatment

plan เทากน[66] รวมทงปจจยดานเทคโนโลยใน

การวางแผนการรกษา ทสามารถ optimization

ใหอวยวะใดอวยวะหนงไดรบปรมาณรงสไมเกน

dose constraint ทกำาหนดไว ซงอาจทำาใหอวยวะ

อนทไมไดสนใจไดรบปรมาณรงสมากเกนไปจนเกด

ผลขางเคยงทไมคาดคดได ดงนน ในการทำานายผล

และวางแผนการรกษานนจงควรพจารณาปจจย

หลายๆปจจย ไมใชเพยงปจจยเดยว

ในป ค.ศ. 2006 El naqa และคณะ ไดนำา

แนวคดของการใช “เหมองขอมล” (data mining)

และเทคโนโลยคอมพวเตอรดาน machine learn-

ing มาพฒนาโมเดลในการทำานายโอกาสเกดผล

ขางเคยงจากรงส โดยวเคราะหขอมลผปวยเพอ

หาปจจยทงหมดทอาจทำาใหเกดผลขางเคยง ทง

patient-, disease-based prognostic factors

และ dose-based metrics มาสรางโมเดล แลว

เลอกโมเดลททำานายโอกาสเกดผลขางเคยงไดด

ทสด ดวยวธการทางสถต information theory

และ data resampling approach เชน boot-

strap และ cross-validation methods โดยใช

สมการ logistic regression[70] ดงน

โดย เปนคาคงท และ โดย เปน

คา regression coefficients สำาหรบ covariate

ท ith

ในปจจบน multivariable NTCP

model ชนดนไดรบความนยมและมการนำามา

ประยกตใชรวมกบวธ model-based approach

ในการคดเลอกผปวยทเหมาะสมแกการรกษาดวย

อนภาคโปรตอน[39,50] อยางไรกด ขอควรพจารณา

ทสำาคญของการพฒนาและประยกตใชโมเดลชนด

นคอการเกบขอมลอยางครบถวนในลกษณะ pro-

spective study และการตรวจสอบความเทยงตรง

ของโมเดลดวย clinical/external validation

ดวยเหตผลดงไดกลาวมาแลวขางตน

ตารางท 2 แสดงตวอยางของ multivari-

able NTCP models สำาหรบผลขางเคยงทางรงส

ตางๆ[42,43,71-77]

สรป

ในการคดเลอกผปวยเขารบการรกษาดวย

อนภาคโปรตอนซงมขอจำากดดานทรพยากรและ

คาใชจายทสงเมอเทยบกบรงสเอกซ ควรคำานง

ถงปจจยทางกายภาพและชวภาพของรงสแตละ

ชนด เทคนคการฉายรงส ความพรอมของเครอง

มอและบคลากรในแตละสถาบน รวมถงปจจย

ดานผปวยและโรคมะเรง ประกอบกบประโยชน

ทางคลนก ทงในแงของโอกาสควบคมโรคเพมขน

และโอกาสเกดผลขางเคยงทลดลง และปจจยทาง

เศรษฐสงคม วธ NTCP model-based approach

ทกลาวถงในบทความนเปนทางเลอกหนงทใชใน

การพจารณาผปวยทเหมาะสมกบการรกษาดวย

อนภาคโปรตอน โดยกำาหนด ∆NTCP threshold

ทเหมาะสม อยางไรกด เนองจาก NTCP model

พฒนาจากขอมลผปวยเพยงกลมหนงกลมใด อาจ

มความถกตองเทยงตรงลดลงเมอนำามาใชในกลม

ประชากรอนเนองจากปจจยทางกายภาพและ

ชวภาพทแตกตางกน เชน เชอชาต ปจจยของตวผ


ตารา

งท 2

ตวอ

ยางข

อง m

ultiv

aria

ble

NTCP

mod

els

Stud

yPa

tient

s O

utco

me

AUC

(95%

CI)

(no.

of p

t)

Beet

z[42]

HNC

(167

)

3D-C

RT

EORT

C Q

LQ: x

eros

tom

ia a

t 6 m

onth

s=

-5.2

7 +

(mea

n do

se p

arot

id gl

and

x 0.0

66) +

(age

x 0.

050)

+ (b

asel

ine

xero

stom

ia s

core

x 0

.916

)

0.82

(0.7

6-0.

89)

EORT

C Q

LQ: s

ticky

sal

iva

at 6

mon

ths

= -1

0.70

+ (m

ean

dose

subm

andi

bula

r gla

nds x

0.0

91) +

(age

x 0.

107)

+

(bas

elin

e st

icky s

aliva

scor

e x 1

.218

) + (m

ean

dose

subl

ingu

al gl

ands

x -0

.041

)

0.84

(0.7

8-0.

90)

Beet

z[43]

HNC

(178

)

IMRT

EORT

C Q

LQ: x

eros

tom

ia a

t 6 m

onth

s =

-1.4

43 +

(mea

n do

se c

ontra

late

ral p

arot

id gl

and

x 0.0

47) +

(bas

elin

e

xero

stom

ia s

core

x 0

.720

)

0.68

(0.6

0-0.

76)

EORT

C Q

LQ: s

ticky

sal

iva

at 6

mon

ths

= -3

.243

+ (m

ean

dose

con

trala

tera

l sub

man

dibu

lar g

land

x 0

.075

) +

(mea

n do

se s

ublin

gual

gla

nds

x -0

.060

) + (m

ean

dose

sof

t pal

ate

x 0.

026)

0.70

(0.6

1-0.

78)

Chris

tiane

n[71]

HNC

(354

)Gr

ade

2-4

RTO

G la

te s

wal

low

ing

dysf

unct

ion

= -6

.09

+ (m

ean

dose

supe

rior P

CM x

0.0

57) +

(mea

n do

se su

prag

lot-

tic la

rynx

x 0

.037

)

0.80

(0/7

5-0.

85)

EORT

C Q

LQ: P

robl

ems

with

sw

allo

win

g

liqui

ds

= -5

.98

+ (m

ean

dose

sup

ragl

ottic

lary

nx x

0.0

74) +

(rad

iatio

n te

ch-

niqu

e x

-1.2

09)

0.75

(0.6

8-0.

83)

EORT

C Q

LQ: P

robl

ems

with

sw

allo

win

g so

ft

food

= -5

.83

+ (m

ean

dose

mid

dle

PCM

x 0

.061

) + (a

ge x

1.2

03) +

(tum

or

site

x 1.

122)

+ (r

adia

tion

tech

niqu

e x

-0.9

12)

0.79

(0.7

2-0.

86)

EORT

C Q

LQ: P

robl

ems

with

sw

allo

win

g so

lid

food

= -6

.89

+ (m

ean

dose

sup

erio

r PCM

x 0

.049

) + +

(mea

n do

se s

upra

-

glot

tic la

rynx

x 0

.048

) + (a

ge x

0.7

95)

0.77

(0.7

0-0.

84)

EORT

C Q

LQ: P

robl

ems

with

cho

king

whe

n

swal

low

ing

= -7

.07

+ (V

60 E

IM x

0.0

20) +

(mea

n do

se s

upra

glot

tic la

rynx

x 0

.066

)0.

77

(0.6

7-0.

86)

Wop

ken[7

2]HN

C (3

55)

Tube

feed

ing

depe

nden

ce a

t 6 m

onth

s=

-11.

70 +

(adv

ance

d T-

stag

e x

0.43

) + (m

oder

ate

wei

ght l

oss

x 0.

95)

+ (se

vere

wei

ght l

oss x

1.6

3) +

(acc

eler

ated

radi

othe

rapy

x 1

.20)

+ (c

hem

o-

radi

atio

n x

1.91

) +

(radi

othe

rapy

plu

s ce

tuxim

ab x

0.5

6) +

(m

ean

dose

supe

rior P

CM x

0.0

71) +

(mea

n do

se in

ferio

r PCM

x 0

.034

) + (m

ean

dose

cont

rala

tera

l par

otid

x 0.

006)

+ (m

ean

dose

crico

phar

ynge

al m

uscl

e x 0

.023

)

0.88

in w

hich


Stud

yPa

tient

s O

utco

me

AUC

(95%

CI)

(no.

of p

t)

Boom

sma[7

3]HN

C (1

05)

Radi

atio

n-in

duce

d hy

poth

yroi

dism

= 0

.011

+ (m

ean

dose

thyr

oid

glan

d x

0.06

2) +

(thy

roid

gla

nd v

olum

e

x -0

.19)

0.85

(0.7

8-0.

92)

Cella

[74]

HL (5

3)Ra

diat

ion-

indu

ced

hypo

thyr

oidi

smM

odel

1: S

(x) =

-1.8

3 +

(gen

der x

-2.3

2) +

(V30 th

yroi

d gl

and

(%) x

0.0

38)

0.87

(0/7

9-0.

95)

Mod

el 2

: S(x

) = 1

.94

+ (g

ende

r x -2

.21)

+ (V

30 th

yroi

d gl

and

(cc)

x 0

.26)

+

(thyr

oid

volu

me

(cc)

x -0

.27)

0.87

(0.7

5-0.

95)

Ronj

om[7

5]HN

C (2

03)

Radi

atio

n-in

duce

d hy

poth

yroi

dism

= -2

.019

+ (m

ean

dose

thyr

oid

glan

d x

0.08

) + (t

hyro

id v

olum

e (c

c)

x -0

.189

)

NA

Luo[7

6]NP

C (1

74)

Radi

atio

n-in

duce

d hy

poth

yroi

dism

= -2

.695

+ (g

ende

r x 1

.28)

+ (V

50 t

hyro

id g

land

(%) x

0.0

5) +

(Dm

ax

pitu

itary

gla

nd x

-0.0

26)

0.79

(0.7

3-0.

85)

Kind

ts[7

7]BC

(99)

Unfa

vora

ble

aest

hetic

out

com

e =

-2.6

8 +

(V55 b

reas

t x 0

.057

) + (s

erom

a x

1.55

) + (A

LND

x 1.

20)

0.75

(0.6

4-0.

85)

AUC=

area

und

er t

he r

ecei

ver

oper

atin

g ch

arac

teris

tic c

urve

; 95

%CI

=95%

con

fiden

ce i

nter

val;

NSCL

C=no

n-sm

all

cell

lung

car

cino

ma;

HN=

head

-and

-nec

k;

HL=H

odgk

in’s

lym

phom

a; N

PC=n

asop

hary

ngea

l car

cinom

a; B

C=br

east

can

cer;

3D-C

RT=t

hree

-dim

ensio

n co

nfor

mal

radi

othe

rapy

; IMRT

=int

ensit

y m

odul

ated

radi

othe

rapy

;

CTC=

Com

mon

Tox

icity

Crit

eria

; EO

RTC

QLQ

= Eu

rope

an O

rgan

izatio

n fo

r Re

sear

ch a

nd T

reat

men

t of

Can

cer

Qua

lity

of L

ife Q

uest

ionn

aire

; RTO

G=Ra

diat

ion

Ther

apy

Onc

olo

เกรย

Gro

up; P

CM=p

hary

ngea

l con

stric

tor m

uscl

es; V

x =vo

lum

e of

org

an re

ceiv

ing

≥x เก

รย; E

IM=e

soph

agea

l inl

et m

uscl

e; A

LND=

axill

ary

lym

phad

enec

tom

y

ตารา

งท 2

(ตอ)

ตวอ

ยางข

อง m

ultiv

aria

ble

NTCP

mod

els


ปวยเองและตวโรค ลกษณะและธรรมชาตของ

โรค สาเหตของโรค เชน โรคมะเรงหลงโพรงจมก

(nasopharyngeal carcinoma) พบไดบอยในชาว

เอเชยมากกวายโรปและสมพนธกบ Ebstein-Bar

virus (EBV) โรคมะเรงตบในผปวยชาวไทยมกเกด

จากการตดเชอ Hepatitis B virus แตในผปวยชาว

ญปนมกสมพนธกบการตดเชอ Hepatitis C virus

และการดมแอลกอฮอล เปนตน รวมทงปจจยดาน

การรกษาทแตกตางกน เชน เทคนคในการฉาย

รงส ปรมาณรงสทกำาหนดในแตละสถาบน และ

ยาเคมบำาบดหรอการรกษาอนๆ ทไดรบรวมดวย

ดงนนจงมความจำาเปนตองพฒนา NTCP model

สำาหรบผปวยชาวไทยเอง เพอใหสามารถทำานาย

ความนาจะเปนไดอยางถกตองทสด และเปนไป

ตามบรบทของประเทศไทย นอกจากน ยงสามารถ

ประยกตใชโมเดลเหลานในการวางแนวทางการ

รกษาดวยอนภาคโปรตอน (proton therapy

regimen) ทสามารถลดผลขางเคยงโดยคงปรมาณ

รงสไปยงกอนมะเรงไดเทาเดม (minimize NTCP

while maintain same TCP) และ regimen ท

เพมโอกาสการควบคมโรคแตไมเพมผลขางเคยง

(maximize TCP while maintain same NTCP)

เอกสารอางอง

1. Paganetti H, Niemierko A, Ancukie-

wicz M, Gerweck LE, Goitein M,

Loeffler JS, et al. Relative biological

effectiveness (RBE) values for proton

beam therapy. Int J Radiat Oncol

Biol Phys. 2002;53:407-21.

2. Gerweck L PH. Radiobioloเกรย of

Charged Particles. In: Delaney TF

KH e, editor. Philadelphia, PA, USA:

Lippincott Williams & Wilkins; 2008.

3. Cheng CW, Das IJ, Srivastava SP,

Zhao L, Wolanski M, Simmons J,

et al. Dosimetric comparison

between proton and photon beams

in the moving gap region in cranio-

spinal irradiation (CSI). Acta Oncol.

2013;52:553-60.

4. Merchant TE. Proton beam therapy

in pediatric oncoloเกรย. Cancer J.

2009;15:298-305.

5. Eaton BR, Esiashvili N, Kim S,

Patterson B, Weyman EA, Thornton

LT, et al. Endocrine outcomes with

proton and photon radiotherapy

for standard risk medulloblastoma.

Neuro Oncol. 2016;18:881-7.

6. Yock TI, Yeap BY, Ebb DH, Weyman

E, Eaton BR, Sherry NA, et al. Long-

term toxic effects of proton radio

therapy for paediatric medulloblas-

toma: a phase 2 single-arm study.

Lancet Oncol. 2016;17:287-98.


7. Pulsifer MB, Sethi RV, Kuhlthau KA,

MacDonald SM, Tarbell NJ, Yock

TI. Early Cognitive Outcomes Follow-

ing Proton Radiation in Pediatric

Patients With Brain and Central

Nervous System Tumors. Int J Radiat

Oncol Biol Phys. 2015;93:400-7.

8. Yock TI, Bhat S, Szymonifka J, Yeap BY,

Delahaye J, Donaldson SS, et al.

Quality of life outcomes in proton

and photon treated pediatric brain

tumor survivors. Radiother Oncol.

2014;113:89-94.

9. Bavle A, Tewari S, Sisson A, Chin-

tagumpala M, Anderson M, Paulino

AC. Meta-analysis of the incidence

and patterns of second neoplasms

after photon craniospinal irradia-

tion in children with medulloblas-

toma. Pediatr Blood Cancer. 2018;65:

e27095.

10. Sethi RV, Shih HA, Yeap BY, Mouw

KW, Petersen R, Kim DY, et al.

Second nonocular tumors among

survivors of retinoblastoma treated

with contemporary photon and

proton radiotherapy. Cancer. 2014;

120:126-33.

11. Weber DC, Badiyan S, Malyapa R,

Albertini F, Bolsi A, Lomax AJ, et al.

Long-term outcomes and prognostic

factors of skull-base chondrosarcoma

patients treated with pencil-beam

scanning proton therapy at the

Paul Scherrer Institute. Neuro Oncol.

2016;18:236-43.

12. Weber DC, Malyapa R, Albertini F,

Bolsi A, Kliebsch U, Walser M, et al.

Long term outcomes of patients

with skull-base low-grade chondro-

sarcoma and chordoma patients

treated with pencil beam scanning

proton therapy. Radiother Oncol.

2016;120:169-74.

13. Feuvret L, Bracci S, Calugaru V, Bolle

S, Mammar H, De Marzi L, et al.

Efficacy and Safety of Adjuvant

Proton Therapy Combined With

Surgery for Chondrosarcoma of the

Skull Base: A Retrospective, Popula-

tion-Based Study. Int J Radiat Oncol

Biol Phys. 2016;95:312-21.

14. Zhou J, Yang B, Wang X, Jing Z.

Comparison of the Effectiveness of

Radiotherapy with Photons and

Particles for Chordoma After Surgery:

A Meta-Analysis. World neurosurg.

2018;117:46-53.


15. Vlachogiannis P, Gudjonsson O,

Montelius A, Grusell E, Isacsson

U, Nilsson K, et al. Hypofractionated

high-ener เกรย proton-beam irradia-

tion is an alternative treatment for

WHO grade I meningiomas. Acta

neurochir. 2017;159:2391-400.

16. Wilkinson B, Morgan H, Gondi V,

Larson GL, Hartsell WF, Laramore

GE, et al. Low Levels of Acute Toxicity

Associated With Proton Therapy for

Low-Grade Glioma: A Proton Collabo-

rative Group Study. Int J Radiat

Oncol Biol Phys. 2016;96:E135.

17. Patel SH, Wang Z, Wong WW, Murad

MH, Buckey CR, Mohammed K, et al.

Charged particle therapy versus

photon therapy for paranasal sinus

Qand nasal cavity malignant diseases:

a systematic review and meta-

analysis. Lancet Oncol. 2014;15:

1027-38.

18. Frank SJ, Cox JD, Gillin M, Mohan R,

Garden AS, Rosenthal DI, et al.

Multifield optimization intensity

modulated proton therapy for

head and neck tumors: a translation

to practice. Int J Radiat Oncol Biol

Phys. 2014;89:846-53.

19. Lewis GD, Holliday EB, Kocak-Uzel

E, Hernandez M, Garden AS,

Rosenthal DI, et al. Intensity-

modulated proton therapy for

nasopharyngeal carcinoma: De-

creased radiation dose to normal

structures and encouraging clinical

outcomes. Head Neck. 2016;38

Suppl 1:e1886-95.

20. Barten DL, Tol JP, Dahele M, Slotman

BJ, Verbakel WF. Comparison of

organ-at-risk sparing and plan

robustness for spot-scanning proton

therapy and volumetric modulated

arc photon therapy in head-and-

neck cancer. Med Phys. 2015;42:

6589-98.

21. National Comprehensive Cancer

Network (NCCN). Head and neck

cancers [December 19, 2018].

Available from: https://www.nccn.

org/professionals/physician_gls/pdf/

head-and-neck.pdf.

22. Qi WX, Fu S, Zhang Q, Guo XM.

Charged particle therapy versus

photon therapy for patients with

hepatocellular carc inoma: a

systematic review and meta-analysis.

Radiother Oncol. 2015;114:289-95.


23. Granovetter M. Proton radiotherapy

for primary liver cancers. Lancet

Oncol. 2016;17:e49.

24. Hong TS, Wo JY, Yeap BY, Ben-Josef

E, McDonnell EI, Blaszkowsky LS,

et al. Multi-Institutional Phase II

Study of High-Dose Hypofrac-

tionated Proton Beam Therapy

in Pat ients Wi th Local i zed ,

Unresectable Hepatocellular Carci-

noma and Intrahepatic Cholangio-

carcinoma. J Clin. 2016;34:460-8.

25. Kimura K, Nakamura T, Ono T, Azami

Y, Suzuki M, Wada H, et al. Clinical

results of proton beam therapy for

hepatocellular carcinoma over 5 cm.

Hepatol Res. 2017;47:1368-74.

26. Bush DA, Smith JC, Slater JD, Volk

ML, Reeves ME, Cheng J, et al.

Randomized Clinical Trial Comparing

Proton Beam Radiation Therapy

with Transarterial Chemoemboliza-

tion for Hepatocellular Carcinoma:

Results of an Interim Analysis. Int J

Radiat Oncol Biol Phys. 2016;95:

477-82.

27. Lee SU, Park JW, Kim TH, Kim YJ,

Woo SM, Koh YH, et al. Effectiveness

and safety of proton beam therapy

for advanced hepatocellular carci-

noma with portal vein tumor

thrombosis. Strahlenther Onkol.

2014;190:806-14.

28. Mondlane G, Gubanski M, Lind PA,

Henry T, Ureba A, Siegbahn A.

Dosimetric Comparison of Plans for

Photon- or Proton-Beam Based

Radiosurgery of Liver Metastases. Int

J Part Ther. 2016;3:277-84.

29. Hirano Y, Onozawa M, Hojo H, Motegi

A, Zenda S, Hotta K, et al. Dosimetric

comparison between proton beam

therapy and photon radiation therapy

for locally advanced esophageal

squamous cell carcinoma. Radiat

Oncol. 2018;13:23.

30. Shiraishi Y, Xu C, Yang J, Komaki R,

Lin SH. Dosimetric comparison to the

heart and cardiac substructure in

a large cohort of esophageal cancer

patients treated with proton beam

therapy or Intensity-modulated

radiation therapy. Radiother Oncol.

2017;125:48-54.

31. Prayongrat A, Xu C, Li H, Lin SH.

Clinical outcomes of intensity

modulated proton therapy and

concurrent chemotherapy in esoph


ageal carcinoma: a single institu-

tional experience. Adv Radiat Oncol.

2017;2:301-7.

32. Thompson RF, Mayekar SU, Zhai H,

Both S, Apisarnthanarax S, Metz JM,

et al. A dosimetric comparison of

proton and photon therapy in

unresectable cancers of the head of

pancreas. Med Phys. 2014;41:081711.

33. Wu CT, Motegi A, Motegi K, Hotta K,

Kohno R, Tachibana H, et al.

Dosimetric comparison between

proton beam therapy and photon

radiat ion therapy for locally

advanced non-small cell lung cancer.

Jpn J Clin Oncol. 2016. [Epub ahead

of print]

34. Shirato H, Le QT, Kobashi K,

Prayongrat A, Takao S, Shimizu S,

et al. Selection of external beam

radiotherapy approaches for precise

and accurate cancer treatment. J

Radiat Res. 2018;59:i2-i10.

35. Baumann M, Krause M, Overgaard

J, Debus J, Bentzen SM, Daartz J,

et al. Radiation oncolo เกรย in the

era of precision medicine. Nat Rev

Cancer. 2016;16:234-49.

36. Rosenstein BS. Radiogenomics:

Identification of Genomic Predictors

for Radiation Toxicity. Semin Radiat

Oncol. 2017;27:300-9.

37. Wu J, Tha KK, Xing L, Li R. Radiomics

and radiogenomics for precision

radiotherapy. J Radiat Res. 2018;59:

i25-i31.

38. Prayongrat A, Umegaki K, van der

Schaaf A, Koong AC, Lin SH, Whitaker

T, et al. Present developments in

reaching an international consensus

for a model-based approach to

particle beam therapy. J Radiat Res.

2018;59:i72-i6.

39. Langendijk JA, Lambin P, De

Ruysscher D, Widder J, Bos M, Verheij

M. Selection of patients for radio-

therapy with protons aiming at

reduction of side effects: the model-

based approach. Radiother Oncol.

2013;107:267-73.

40. Marks LB, Yorke ED, Jackson A, Ten

Haken RK, Constine LS, Eisbruch A,

et al. Use of normal tissue complica-

tion probability models in the clinic.

Int J Radiat Oncol Biol Phys.

2010;76:S10-S9.

41. Dehing-Oberije C, De Ruysscher D,

Pe t i t S , Van Mee rbeeck J ,


Vandecasteele K, De Neve W, et al.

Development, external validation

and clinical usefulness of a practical

prediction model for radiation-

induced dysphagia in lung cancer

patients. Radiother Oncol. 2010;

97:455-61.

42. Beetz I, Schilstra C, Burlage FR,

Koken PW, Doornaert P, Bijl HP,

et al. Development of NTCP models

for head and neck cancer patients

treated with three-dimensional

conformal rad iotherapy fo r

xerostomia and sticky saliva: the role

of dosimetric and clinical factors.


43. Beetz I, Schilstra C, van der Schaaf

A, van den Heuvel ER, Doornaert

P, van Luijk P, et al. NTCP models

for patient-rated xerostomia and

sticky saliva after treatment with

intensity modulated radiotherapy

for head and neck cancer: the role

of dosimetric and clinical factors.


44. Blanchard P, Wong AJ, Gunn GB,

Garden AS, Mohamed ASR, Rosenthal

DI, et al. Toward a model-based

patient selection strate เกรย for

proton therapy: External validation

of photon-derived normal tissue

complication probability models in

a head and neck proton therapy

cohort. Radiother Oncol. 2016;

121:381-6.

45. Chaikh A, Calugaru V. Impact of the

NTCP modeling on medical decision

to select eligible patient for proton

therapy: the usefulness of EUD as

an indicator to rank modern photon

vs proton treatment plans. Int J

Radiat Biol. 2018;94:789-97.

46. Beetz I, Schilstra C, van Luijk P, Chris-

tianen ME, Doornaert P, Bijl HP, et al.

External validation of three dimen-

sional conformal radiotherapy based

NTCP models for patient-rated

xerostomia and sticky saliva among

patients treated with intensity

modulated radiotherapy. Radiother

Oncol. 2012;105:94-100.

47. Grau C. The model-based approach

to clinical studies in particle radio-

therapy--a new concept in evidence

based radiation oncolo เกรย?


48. Schneider U, Sumila M, Robotka J.

S i te - spec i fic dose - response


relationships for cancer induction

from the combined Japanese

A-bomb and Hodgkin cohorts for

doses relevant to radiotherapy.

Theor Biol Med Model. 2011;8:27.

49. Tamura M, Sakurai H, Mizumoto M,

Kamizawa S, Murayama S, Yamashita

H, et al. Lifetime attributable risk

of radiation-induced secondary

cancer from proton beam therapy

compared with that of intensity-

modulated X-ray therapy in randomly

sampled pediatric cancer patients.

J Radiat Res. 2017;58:363-71.

50. Jakobi A, Bandurska-Luque A,

Stutzer K, Haase R, Lock S, Wack LJ,

et al. Identification of Patient

Benefit From Proton Therapy for

Advanced Head and Neck Cancer

Patients Based on Individual and

Subgroup Normal Tissue Complica-

tion Probability Analysis. Int J Radiat

Oncol Biol Phys. 2015;92:1165-74.

51. Jakobi A, Stutzer K, Bandurska-Luque

A, Lock S, Haase R, Wack LJ, et al.

NTCP reduction for advanced head

and neck cancer patients using

proton therapy for complete or

sequent ia l boost t reatment

versus photon therapy. Acta Oncol.

2015;54:1658-64.

52. Toramatsu C, Katoh N, Shimizu S,

Nihongi H, Matsuura T, Takao S, et al.

What is the appropriate size criterion

for proton radiotherapy for hepato-

cellular carcinoma? A dosimetric

comparison of spot-scanning proton

therapy versus intensity-modu-

lated radiation therapy. Radiat

Oncol. 2013;8:48.

53. Kobashi K, Prayongrat A, Kimoto T,

Toramatsu C, Dekura Y, Katoh N,

et al. Assessing the uncertainty in a

normal tissue complication proba-

bility difference (NTCP): radiation-

induced liver disease (RILD) in liver

tumour patients treated with

proton vs X-ray therapy. J Radiat

Res. 2018;59:i50-i7.

54. Dawson LA. Protons or photons for

hepatocellular carcinoma? Let’s

move forward together. Int J Radiat


55. Mee T, Kirkby NF, Kirkby KJ.

Mathematical Modelling for Patient

Selection in Proton Therapy. Clin

Oncol. 2018;30:299-306.


56. Widder J, van der Schaaf A, Lambin

P, Marijnen CA, Pignol JP, Rasch CR,

et al. The Quest for Evidence for

Proton Therapy: Model-Based

Approach and Precision Medicine.

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;

95:30-6.

57. Lyman JT. Complication prob-

ability as assessed from dose-volume

histograms. Radiat Res Supplement.

1985;8:S13-9.

58. Lyman JT, Wolbarst AB. Optimization

of radiation therapy, III: A method

of assessing complication probabili-

ties from dose-volume histograms.


13:103-9.

59. Kutcher GJ, Burman C. Calculation

of complication probability factors

for non-uniform normal tissue irradia-

tion: the effective volume method.


16:1623-30.

60. Niemierko A. Reporting and analyzing

dose distributions: a concept of

equivalent uniform dose. Med Phys.

1997;24:103-10.

61. Luxton G, Keall PJ, King CR. A new

formula for normal tissue compli-

cation probability (NTCP) as a

function of equivalent uniform dose

(EUD). Phys Med Biol. 2008;53:23.

62. Tome WA, Fenwick JD. Analysis of

radiation-induced liver disease using

the Lyman NTCP model: in regard

to Dawson et al. IJROBP 2002;

53:810-821. Int J Radiat Oncol Biol

Phys. 2004;58:1318-9; author reply

9-20.

63. Jackson A, Kutcher GJ, Yorke ED.

Probability of radiation-induced

complications for normal tissues

with parallel architecture subject

to non-uniform irradiation. Med

Phys. 1993;20:613-25.

64. Cheng JC, Liu HS, Wu JK, Chung HW,

Jan GJ. Inclusion of biological

factors in parallel-architecture

normal-tissue complication prob-

ability model for radiation-induced

liver disease. Int J Radiat Oncol Biol

Phys. 2005;62:1150-6.

65. Dawson LA, Normolle D, Balter JM,

McGinn CJ, Lawrence TS, Ten Haken

RK. Analysis of radiation-induced

liver disease using the Lyman NTCP

model. Int J Radiat Oncol Biol Phys.

2002;53:810-21.


66. Cheng JC, Wu JK, Lee PC, Liu HS, Jian

JJ, Lin YM, et al. Biologic suscep-

tibility of hepatocellular carcinoma

patients treated with radiotherapy

to radiation-induced liver disease.

Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:

1502-9.

67. Xu ZY, Liang SX, Zhu J, Zhu XD,

Zhao JD, Lu HJ, et al. Prediction of

radiation-induced liver disease by

Lyman normal-tissue complication

probability model in three-dimen-

sional conformal radiation therapy

for primary liver carcinoma. Int J


189-95.

68. Tai A, Erickson B, Li XA. Extrapolation

of normal tissue complication

probability for different fractiona-

tions in liver irradiation. Int J Radiat


69. Jackson A, Ten Haken RK, Robertson

JM, Kessler ML, Kutcher GJ, Lawrence

TS. Analysis of clinical complication

data for radiation hepatitis using a

parallel architecture model. Int J


883-91.

70. El Naqa I, Bradley J, Blanco AI,

Lindsay PE, Vicic M, Hope A, et al.

Multivariable modeling of radio-

therapy outcomes, including

dose-volume and clinical factors. Int

J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:

1275-86.

71. Christianen ME, Schilstra C, Beetz I,

Muijs CT, Chouvalova O, Burlage FR,

et al. Predictive modelling for

swallowing dysfunction after primary

(chemo) radiation: results of a

prospective observational study.


72. Wopken K, Bijl HP, van der Schaaf

A, van der Laan HP, Chouvalova O,

Steenbakkers RJ, et al. Develop-

ment of a multivariable normal

tissue complication probability

(NTCP) model for tube feeding

dependence after curative radio-

therapy/chemo-radiotherapy in

head and neck cancer. Radiother

Oncol. 2014;113:95-101.

73. Boomsma MJ, Bijl HP, Christianen

ME, Beetz I, Chouvalova O, Steen-

bakkers RJ, et al. A prospective

cohort study on radiation-induced

hypothyroidism: development of

an NTCP model. Int J Radiat Oncol

Biol Phys. 2012;84:e351-6.


74. Cella L, Liuzzi R, Conson M, D’Avino

V, Salvatore M, Pacelli R. Develop-

ment of multivariate NTCP models

for radiation-induced hypothy-

roidism: a comparative analysis.

Radiat Oncol. 2012;7:224.

75. Ronjom MF, Brink C, Bentzen SM,

Hegedus L, Overgaard J, Johansen

J. Hypothyroidism after primary

radiotherapy for head and neck

squamous cell carcinoma: normal


modeling with latent time correc-

tion. Radiother Oncol. 2013;109:

317-22.

76. Luo R, Wu VWC, He B, Gao X, Xu Z,

Wang D, et al. Development of a

normal tissue complication proba-

bility (NTCP) model for radiation-

i nduced hypothy ro id i sm in

nasopharyngeal carcinoma patients.

BMC cancer. 2018;18:575.

77. Kindts I, Defraene G, Laenen A,

Petillion S, Van Limbergen E, Depuydt

T, et al. Development of a normal


model for late unfavourable

aesthetic outcome after breast-

conserving therapy. Acta Oncol.

2018;57:916-23.

การใช้โมเดลในการคัดเลือก ...การใช...

Documents

Transcript of การใช้โมเดลในการคัดเลือก ...การใช...