ENFERMEDADES DE LA MOTONEURONA

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)

Dr. Sittenfeld – Transcripción por Jorge Rodríguez R.

Introducción

• ELA: Enfermedad descrita por Bell y Charcot en el siglo XIX, también llamada enfermedad de Lou Gehrig (beisbolista que sufrió de ELA).

• Esta es una enfermedad que generaafección no sólo al paciente, sino también a su familia por el pronóstico que conlleva.

• Una vez que se establece un diagnóstico de certeza, la sobrevida es de 3 a 5 años.

Enfermedades del Sistema Motor

1. Esclerosis Lateral Amiotrófica:

Entidad más frecuente, corresponde al 90% de los pacientes con enfermedad de motoneurona. Estos pacientes presentan Parálisis Bulbar Progresiva. Es la de peor pronóstico debido a que se presenta lesión tanto de lesión de motoneurona superior como de inferior.

2. Atrofia Espinal Progresiva:

Manifestaciones principalmente de la vía piramidal, pero también se afecta la motoneurona. En este caso la mitad de los pacientes presentan degeneración corticoespinal.

3. Esclerosis Lateral Primaria:

Afectación sobre todo de los cordones laterales y/o las vías piramidales, es la de mejor pronóstico ya que viven hasta 20 años. Progresivo de espasticidad espino bulbar simétrico. A diferencia de otras entidades, en esta no se observa trastorno esfintereáno, sensitivo o denervación.

Enfermedades del Sistema Motor Hereditarias

1. Werdnig Hoffman:

Atrofia Espinal Infantil, de carácter autosómica recesiva. Se describe como un niño que nace hipotónico (postura de rana), con fasciculaciones en los músculos de pies y dedos, y fallecen tempranamente por parálisis respiratoria

2. Forma Intermedia

3. Wohifart-Kugelberg-Welander:

Atrofia Espinal Juvenial, de carácter autosómica recesiva o dominante, de inicio luego de los 10 años de edad, y de predominio proximal.

Esclerosis Lateral Amiotrófica

ELA se describe como una forma insidiosa de degeneración de las astas anteriores y de las vías motoras descendentes.

Con respecto a la clínica, se tiene a un paciente con atrofia en sus extremidades (inicialmente en miembros superiores), fasiculaciones en la lengua, no tienen trastorno sensitivo, reflejos vivos, reflejos patológicos como Babinsky (una mezcla de sintomatología de motoneurona superior e inferior, pero sin sintomas sensitivos). Usualmente inicia en sola extremidad, se extiende a la extremidad contralateral y posteriormente al resto del cuerpo. Es importante recordar que paciente que inicien con afectación de músculos torácicos o bulbares tienen un pronóstico más reservado, así como en pacientes que se encuentren en fases más avanzadas a la hora de realizar el diagnóstico.

Formas de ELA

1. Esporádica: corresponde a la mayoría de los pacientes, su aparición es luego de los 50 años (en promedio a los 56 años).

2. Familiar: en un 5-10% de los casos la ELA se presenta en su forma familiar, en donde en un 20% de los pacientes se ha descrito una mutación de la ezima Superóxido Desmutasa 1 (SOD1), lo que produce un exceso de radicales que lleva a la muerte neuronal. Su aparación es predominantemente a los 46 años de edad y no presenta diferencias clínicas con respecto a su forma esporádica.

Epidemiología

• Como se mencionó anteriormente, ELA es la más común de las enfermedades de motoneurona. • Incidencia: 1-2/100000 a 6-8/100000, dependiendo de la población en estudio. • Incidencia pico aprox. entre la 5ta-7ma década, pero con rango 20-90 años. • Antes de los 65 años de edad predomina en hombres, sin embarg luego de los 65 años es igual

en hombres y mujeres. • Pronóstico de vida después del diagnóstico es de 3-4 años, pero hay un 5-10% que viven más allá

de 10 años.

• Hay sitios geográficos asociados a alta incidencia, como el caso de las Islas Guam, donde se usa una harina de “cicada” (planta local) que tiene una neurotoxina excitatoria, y además estos casos asocian Parkinson y demencia.

• UK: 3 personas fallecen al día a causa de esta enfermedad. • El promedio de vida es de 14 meses después de que se establece un diagnóstico preciso. • CR: incidencia alrededor de 0,72/100000 habitantes.

Clínica

• Motoneurona inferior: debilidad, atrofia, fasiculaciones • Motoneurona superior (vía corticoespinal): espasticidad, extensión de reflejos, hiperreflexia,

reflejos patológicos (Babinski-Hoffman)

Sintomatología (presentaciones)

1. Bulbar: • Mandíbula–Cara–Paladar–Lengua–Laringe • Debilidad para masticar, dificultad para tragar, disfagia, dislalia, dificultad para mover la

lengua 2. Cervical:

• Cuello–Brazo–Mano–Diafragma • Debilidad en el cuello, cuello caído, MI en las manos, a nivel cervical bajo puede afectar el

diafragma 3. Torácico:

• Dorso–Abdomen • Se afectan los músculos del dorso y abdomen, problemas ventilatorios

4. Lumbo-sacro: • Pierna–Pie • Afección de miembros inferiores

La sintomatología varía según sea el inicio:

1. Inicio bulbar (20-30%) • Disfagia de tipo ilógica (dificultad para deglutir líquidos, granos) • Disartria • Cambios en la tonalidad de la voz • Debilidad para masticar (dx diferencial con Arteritis Temporal) • Sialorrea • Debilidad de músculos extensores del cuello

2. Inicio torácico: • Disnea de mínimos esfuerzos • Disnea supina: disfunción de músculos Inspiratorios y espiratorios • Inicio en extremidades • Usualmente se esparce al segmento contra lateral

3. Extremidades:

• Superiores: Músculos extensores de la mano y dedos • Inferiores: Músculos Dorsiflexores del pie

VIDEO 1, Exploración de la lengua: se valora dentro de la cavidad para ver fasciculaciones, estas se ven en reposo y la lengua tiene aspecto atrófico.

VIDEO 2: Al explorar a un paciente ELA se puede ver atrofia de músculos interóseos en la mano y atrofia de la región tenar, sin embargo los reflejos pueden estar exaltados y la sensibilidad siempre va a estar conservada.

Manifestaciones Tempranas

En un estudio realizado con 560 pacientes (Li et al, J Neuril Neurosur Pschyatry 1990; 33: 1043-1045) se documentaron los siguientes síntomas:

o Debilidad 63% o Dificultad para hablar 23% o Dificultad para caminar 16% o Desgaste muscular 11%

A la hora de realizar el examen neurológico a dichos pacientes se demostro con a debilidad, atrofia y reflejos lo siguiente:

• Debilidad en: o Miembros Superiores 74% (40%) o Miembros Inferiores 37% (30%) o Bulbar 19% (30%)

• Atrofia en: o Miembros Superiores 66% o Miembros Inferiores 40% o Lengua 37%

• Reflejos Osteo-tendinosos o Respuestas extensoras 47% (50%): respuesta extensora es patológica, como Babinski.

Existen otras manifestaciones tempranas en la enfermedas, en las que los pacientes pueden iniciar también con calambres musculares o pérdida de peso.

VIDEO 3: fasciculaciones en lengua, manos atróficas, hiperreflexia, Hoffman positivo, clonus bilateral, Babinski positivo, sensibilidad normal.

Manifestaciones tardías

• Pérdida de la función de la mano. • Imposibilidad para caminar. • Pérdida de independencia. • Disfagia que lleva a malnutrición. • Se da la muerte por falla ventilatoria.

Otras manifestaciones

• Parálisis Pseudo bulbar: o labilidad emocional: lloran y se ríen o reacción vigorosa del reflejo nauseoso o reflejos patológicos: hociqueo, hiperreflexia maseterina, hiperreflexia en las 4 extremidades

Es importante resaltar que en esta enfermedad se excluyen los movimientos extraoculares (ahora se percataron de que llega un momento, después de empezar la ventilación mecánica, en el que sí se pierden estos movimientos), esfínteres, sensibilidad.

Signos clínicos

1. Fasciculaciones 2. Atrofia, que se observa principalmente en interóseos, abductor pollicis, gastrocnemius, lengua.

Esto acompañado de cambios secundarios a la reducción de la masa muscular que llevan a intolerancia de la glucosa y disminución de la bomba venosa.

3. Afectivos son por efecto pseudobulbar que disminuye la inhibición frontobulbar, además de una reacción depresivo ansiosa.

4. Cognoscitivos que se asocian a demencia hasta en el 15% de los pacientes con ELA familiar.

Diagnóstico

1. Historia clínica 2. Examen neurológico 3. Laboratorio: exámenes de exclusión de otras enfermedades 4. Fundamentales para confirmar el diagnóstico: Electromiografía + Velocidad de conducción

nerviosa + Pontenciales motore 5. Diagnóstico diferencial 6. Asociación a otras enfermedades 7. Neuropatología

Abordaje

Se tiene un paciente con debilidad y atrofian, donde lo primero en lo que se debe pensar es en una enfermedad neurológica, por lo que se realiza examen físico y se excluyen otros síndromes como: neuropatías, esclerosis múltiple (asocia afección sensorial, ocular y nistagmus), tumor espinal (asocia dolor y otros signos por compresión), siringomegalia (disfunción termoanalgésica), espondilosis; esto mediante el estudio de imágenes, EMG y laboratorios.

Se le debe informar paulativamente el diagnóstico al paciente, mientras se van realizando los estudios respectivos y se da el diagnóstico definitivo, para iniciar el proceso del manejo de la enfermedad.

¿Qué exámenes se deben pedir?

1. Hemograma: revisar por anemias severas, debe estar normal 2. VES debe estar normal, sino pensar en otras enfermedades como Sd. Paraneoplásico

3. Química sanguínea y análisis de Plomo en sangre (clínica similar) 4. Enzimas musculares (se elevan pero no tanto como en miositis) 5. Crioglobulinas 6. Electroforesis de proteínas, normal 7. Glicemia 8. Orina: Normal 9. LCR: debe ser normal, aunque puede ser que estén las proteínas un poco elevadas (recordar

que el valor normal es de 45 mg/dL)

¿Qué exámenes de gabinete se pueden pedir?

1. EMG/VCN (Velocidad de conducción nerviosa) 2. PEM 3. PES 4. EKG 5. Radiografía de Tórax 6. TAC 7. RMN 8. Melografía

En la imagen se puede ver la comparación de los niveles de Creatinkinasa sérica en distintas enfermedades neuromusculares, donde en las enfermedades de motoneurona los niveles son 5x del rango normal.

Con respecto al estudio EMG y VCN en las enfermedades del Sistema Motor se puede encontrar:

1. VNC Motora: o Gran disminución↓↓ de amplitudes: esto es porque se afecta a la motoneurona o Disminución de las velocidades de conducción nerviosa o Prolongación de las ondas F con disminución de su frecuencia

2. VNC Sensitiva: normal

3. EMG de 4 extremidades:

o Cambios típicos de denervación: presencia de fasciculaciones, ondas positivas agudas y fibrilaciones

o Patrón interferencial disminuido (al contraer el músculo, los potenciales de acción no llenan la pantalla) y aumento de la amplitud

o Posteriormente hay un patrón de renervación

Ondas F: Se presentan cuando al dar un estímulo en alguna parte de un nervio motor, dicho estímulo se propaga de forma antidrómica (ascendente o centrípeta) hacia el asta anterior en la médula espinal. El asta anterior entonces dispara de vuelta y el estímulo regresa por el mismo nervio (ahora de manera descendente o centrífuga) hacia las fibras musculares para despolarizarlas. No es un reflejo ya que no involucra fibras sensitivas (a diferencia del reflejo H). Llamada F porque fue descrita en los pies (de la palabra “foot”). Entonces la Onda F refleja cómo se encuentra la parte proximal del nervio.

Reflejo H: la onda ascendente viaja por axones sensitivos que hacen sinapsis con neuronas del asta anterior para desencadenar el estímulo descendente por el nervio motor.

¿Qué se encuentra en una EMG?

• Hay denervación en 3 extremidades. o Fasciculaciones > 1 Hz o Ondas positivas Agudas o Fibrilaciones o Aumento de potenciales polifásicos o Disminución del patrón interferencial

• Aumento de la densidad de fibra (SFEMG Single-fiber electromyography) • Aumento de Jitter

¿Qué se encuentra en la Neurografía?

• Sensitiva es normal • Motora

o VCN normal o diminuida o Amplitudes muy disminuidas o Aumento de ondas F o Disminución de la frecuencia

Potenciales Evocados Motores

Estimulación magnética: valora cuando dura el estímulo en viajar, latencia tanto central como periférico. Van a estar prolongadas porque hay afectación del fasículo corticoespinal lateral. Mide la conducción motora tanto central como periférica. Se ponen electrodos en el Abductor pollicis (que es inervado por el mediano) y se logra medir el impulso nervioso que llega a dicho musculo. Se le da “un paletazo” (estimulación magnética) al paciente a nivel:

1) Antecubital

2) Cervical

3) Craneal contralateral: se da el estímulo contralateral porque el 80% de las fibras motoras decusan. Con esta prueba se puede determinar cómo se encuentra la conducción motora en estos distintos puntos.

Criterios del Escorial (Criterios de la Federación Mundial de Neurología para el diagnóstico de certeza de ELA)

1. ELA definitiva: • Neurona Motora Superior • Neurona Motora Inferior en la región bulbar y en 2 regiones espinales, o • Neurona Motora Inferior en 3 regiones espinales

2. ELA probable:

• Neurona Motora Superior • Neurona Motora Inferior en 2 regiones espinales

3. ELA posible:

• Neurona Motora Superior más Neurona Motora Inferior en una sola región • EMG con denervación en 2 regiones • Estudios de neuroimágenes negativos

Diagnósticos diferenciales

1. Mielopatía Cervical Espondilótica: puede producir compresión de un nivel radicular. Se confunde con ELA, por lo que hay pacientes con ELA que han sido operados (10%). En este caso debe haber algún déficit sensitivo. Las manos no sólo están débiles, sino torpes y dormidas.

2. Neuropatía Motora pura con bloqueo de conducción: hay caída de amplitudes motoras proximal y distal. Se relaciona a procesos inmunológicos (50%) como anticuerpos anti-GM1, también se realciona a una paraproteinemia (gammapatía), puede ser revertido con inmunoterapia. Es de evolución más lenta.

3. Miastenia gravis: disartria, disfagia y oftalmoplejía es característico de la MG, y los síntomas fluctúan. La ELA da fasiculaciones y sus síntomas progresan.

4. Fasciculaciones Benignas: 70% personal de salud sano < 0.5 Hz. Son fasciculaciones sin atrofia.

5. Parálisis Pseudobulbar: se presenta en Esclerosis Múltiple y en AVC bilaterales.

6. Hipertiroidismo: tiene similar a la ELA la hiperreflexia y el desgaste muscular.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ESTUDIO A REALIZAR

Múltiples Infartos MRI/TAC

Mieloradiculopatía Cervical MRI/TAC, columna cervical

Miopatía por cuerpos de inclusión CPK, EMG/VCN, Biopsia muscular

Miastenia Gravis Ac Ach, EMG/VCN, Jolly Tensilon

Polineuropatía inflamatoria Crónica EMG/VCN, LCR

Neuropatía Paraproteinémica EMG/VCN, LCR, Electroforesis en suero y orina

Neuropatía Motora Multifocal EMG/VCN, AC anti GM1

Hipertiroidismo T3/T4/TSH

Hiperparatiroidismo Ca sérico y urinario, Fosfatasa alcalina, PTH, Rayos X

Intoxicación por Metales Pesados Tamizaje urinario y en suero por metales

Síndrome de Kennedy Receptor de Andrógenos CAG

Deficiencia de Hexosaminidasa A Enzima de Hexosaminidasa A

Asociaciones

• El Sd. Paraneoplásico no tiene relación realmente con ELA. Los estudios han mostrado que la presencia de ELA no justifica la busca agresiva de un Neo oculto.

Síndromes que simulan ELA

En un estudio con pacientes con sospecha de ELA en Irlanda realizado entre el año 1993 y 1997, se vio que los síndromes que más frecuentemente se confundieron con ELA fueron Neuropatía Multifocal motora y Enfermedad de Kennedy (ver cuadro).

Claves diagnósticas

1. Paciente con fasciculaciones, debilidad y reflejos osteo-tendinosos aumentados (hiperreflexia) • se debe buscar Siringomielia (habría termoanalgesia) y Espondilosis Cervical (se

afecta un solo segmento cervical, dolor, manos torpes). 2. No trastorno sensitivo 3. No afectación de músculos oculares 4. No trastorno esfintereano 5. Atrofia puede estar ausente al inicio 6. EMG + CPK: Proceso Neuropático/Miopático 7. Proteínas aumentadas en LCR pero no >75mg/dl (hiperproteinorraquia leve), células normales

Pasos para el diagnóstico de ELA

1. Historia y Examen Neurológico para clasificar el estadio: a. ELA definitiva b. ELA probable c. ELA posible

2. Estudios Neurofisiológicos: a. Confirmación de lesión NMI b. Confirmación del lesión NMS

3. Estudios Neuro-radiológicos a. Para descartar otras causas

4. Estudios de Laboratorio a. Descartar Síndromes relacionados: paraproteinemias, plomo, etc.

5. Estudios Neuro-patológicos 6. Repetición a los 6 meses

a. Examen clínico b. Estudios Neuro fisiológicos: para demostrar progresión de la enfermedad.

Datos que soportan el diagnóstico

• Pruebas de función pulmonar* • Trastornos de fonación * • Trastornos de deglución* • Trastornos de la función laringes* • Pruebas anormales de fuerza isométrica o iso- cinética en músculos no afectados • Denervación demostrada por biopsia muscular

*¡No explicado por otras causas!

Datos inconsistentes con el Dx de ELA

• Disfunción sensitiva • Disfunción autonómica • Anormalidades esfintereanas • Anormalidades de las vías visuales • Movimientos anormales asociados con una enfermedad de Parkinson • Trastornos cognoscitivos asociados con el dx de Enfermedad de Alzheimer

Patología de ELA

• Hay degeneración y pérdida neuronal de las células de la corteza cerebral y núcleos motores del tallo cerebral y astas anteriores de la médula espinal. Hay afectación de las moto neuronas superiores, también hay degeneración de los tractos córtico-espinales. Los tractos sensitivos están sin afectación.

• Hay degeneración tanto de las astas anteriores como del tracto cortico-espinal. o Pérdida neuronal o Neuronas restantes

! Cromatolísis ! Lipofucsina ! Cuerpos de Bunina y de Hirano ! Inclusiones parecidas de Lewy ! Esferoides axonáles

o Hay gliosis o En la PLS predomina la afectación de Moto neuronas o En la PMA son las astas anteriores PBP las moto neuronas craneales.

• No están afectadas las neuronas sensoriales, autonómicas y oculomotoras (inicialmente). • El paciente fallece en alrededor de 3 años y medio y hay: falla ventilatoria, disfunción bulbar o

ambas.

Etiología y Patogénesis de ELA

• Excitoxicidad de Glutamáto • Radicales libres • Mutaciones de la SOD • Factores genéticos • Epidemiología • Estudios Clínicos • Estudios Electrofisiológicos • Estudios Neuro-imágenes

• Neuropatología • Mecanismos auto-inmunes • Infecciones virales: como polio, de tipo RNA, retrovirus. • Efectos hormonales • Factores ambientales • Metales pesados: plomo • Factores neuro-tróficos • Proceso de apoptosis

Patogénesis según la forma de ELA

1. Esporádica: Asociada a mutaciones en los neuro filamentos de cadenas pesadas 2. Familiar (5-10%): en 20% de los casos familiares se asocian mutaciones en gen de la SOD1

(ubicado en el cromosoma 21). Esto lleva a una acumulación de radicales libres y una alteración en el balance oxidante/antioxidante. En este defecto hay tanto transmisión autosómica dominante como autosómico recesiva.

Otros agentes

1. Agentes Virales: Algunos estudios han encontrado enterovirus RNA (similares al polio). Virus de tipo retrovirus como VIH también se han asociado. En un estudio, 50% de los pacientes con ELA autopsiados, tenían enterovirus (similar a polio)

2. Priones 3. Toxinas ambientales: como la Metilamino-L-alanina (harina de la cicáda que consumen en las

islas Guam) 4. Metales Pesados: plomo, magnesio, aluminio 5. Choque eléctrico 6. Agroquímicos 7. Enfermedades tiroideas 8. Enfermedades de membrana en eritrocitos 9. Mecanismos Autoinmunes

De estas observaciones se ha sugerido que el estrés oxidativo lleva a excitotoxicidad mediada por Amino Ácidos excitatorios. Toxicidad Neuronal se debe a la excesiva estimulación de los receptores de glutamato que llevan a la muerte neuronal. Hay evidencia de metabolismo anormal del Glutamato en ELA ( disminución en médula espinal ELA )

Al presente solo evidencia circunstancial apoya estas hipótesis. El mecanismo patogénico de la ELA es aún desconocido

Pronóstico

• Promedio 3.5 a 4 años 6 meses hasta 25 años • Pronóstico pobre clínico: Edad avanzada, síntomas bulbares, falla ventilatoria • Pronóstico pobre EMG: Jitter densidad de fibra, caída importante de amplitud motoras, caída

repetida positiva

Manejo

• Lo ideal es un manejo interdisciplinario • El glutamato y los agentes antiglutamato tienen un papel muy importante en el manejo de la

enfermedad. • Actualmente son paliativos, medidas de sostén • Aumenta la expectativa de vida de pocas semanas a meses. • RILUZOL: Inhibe la liberación de ácido glutámico y bloquea receptores de aa excitatorios. • Es importante dar manejo ventilatorio pero no intubar a los pacientes, porque quedaría

dependientes, pegados al ventilador.

Aforismos en el Dx de ELA

1. El Dx debe ser exacto. 2. El Dx debe ser expedito. (Acortar el tx dx +-14m) 3. Hay que tener sensibilidad al dar la información. 4. Permitir la discusión posterior y tiempo para contestar dudas y preguntas. 5. Reconocer, discutir y aliviar los miedos. 6. Cuidado continuo es indispensable. 7. Anticipar los problemas. 8. Mantener una estructura de apoyo social. 9. Educar en cuanto la ciencia y los riesgos genéticos. 10. Ayudar a planificar el proceso de muerte.

Manejo paliativo

1. Debe estar dirigido a mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familiares. No solo incluye el manejo sintomático, nii a la fase terminal de la enfermedad

2. Multidisciplinario 3. Se inicia desde como se le comunica al paciente

Medidas de Sostén

• Debilidad: Inhibidores de la Acetil colinesterasa, Piridostigmina • Fasciculaciones y Calambres: Sulfato de Quinina 200 mg bid, Anticonvulsivantes (Carbamazepina

200 mg bid, Fenitoina 100 mg qd-tid), Magnesio 5mmol qd-tid, Vitamina E 400 IE bid • Espasticidad: Baclofen, Tizanidina, Clonazepan, Gabapentina • Disartria: Terapista del lenguaje, Herramientas para comunicarse • Disfagia: Cambio en la consistencia de la dieta, Tragado supraglótico, Gastrostomía • Ortésis • Efectos Pseudobulbares: Levodopa, Amitriptilina, Litio, Sertralina, Fluvoxamina • Salivación: Anticolinérgicos, Amitriptilina, Botox • Trastornos afectivos • Constipación y manejo vesical • Manejo Respiratorio

Sitios Potenciales de las drogas antiexcitotóxicas en ELA

A) Inhibición de la liberación de Glutamato B) Bloqueo de receptores AA excitatorios C) Inhibición de los canales de Na en las terminaciones nerviosas D) Inhibición de los canales de Ca en las terminaciones nerviosas E) Activación intracelular de los mecanismos buffer para Ca

Tratamientos intentados

• Antioxidantes: Selegidin, Vit E • Inmusupresores • Gangliosidos • Plasmaféresis • Antivirales: Pleconaril (Virus RNA) • Factor de Crecimiento neuronal (TRH HGG) • Regimenes Antiglutamato: Lamotrigina, Riluzole, Dextrometorfano, Gabapentina • Otros: Topiramato

Riluzole

• Ha demostrado en retrasar la progresión de la enfermedad • Promedio de sobre vivencia se extiende de 2 a 4 meses • 21% la mortalidad o traqueotomía • Inhibe la liberación de AA excitatorios: Glutamato y Aspartato • Efectos Neuro protectores • Inhibe la toxicidad neuronal asociada a la anoxia

Sitios de acción del Riluzole en ELA:

A) Inhibición de la liberación de Glutamato B) Bloqueo de los receptores de AA excitatorios C) Inhibición de los canales de Na voltaje dependiente