TRIAGEM NEONATAL
Professor Isaías Soares de Paiva
TRIAGEM NEONATAL
TRIAGEM METABÓLICATRIAGEM AUDITIVATRIAGEM VISUAL
TRIAGEM METABÓLICA
Triagem Neonatal
Guthrie e Susi, 1963 – papel de filtro PKU, Hipotireoidismo, Xarope de bordo, Galactosemia, Homocistinúria.Brasil – Lei 854 (03/06/83).PNTN – Portaria 822 (06/06/2001/MS)
Identificação de doenças graves no período neona-tal, ainda em fase pré-sintomática prevenção de lesões neurológicas graves e RM.
Todos os estados brasileiros estão habilitados no PNTN com pelo menos 1 serviço de referência credenciado pelo Ministério da Saúde.
Fase I PKU e HC Fase II PKU, HC, Hbpatias Fase III PKU, HC, Hbpatias e FC
Cobertura
Populacional > 83%PKU HC Hbpatia FC
108 1.231 1.140 58
Triagem neonatal – (EUA – 2002)
Patologia Estados
Fenilcetonúria53
Hipotireoidismo53
Galactosemia 46
Hemoglobinopatias45
“Mapple syrup”25
Homocistinúria22
Defic. Biotinidase 21HCSR 11Tirosinemia 07Fibrose Cística
06
País PKU CH Gal
CAH CF BDD MSUD SCD Homocist
ArgentinaAustriaBlgium P +BRAZILBulgariaCzech Rp + +CyprusDenmark PFranceGermanyGreece PIcelandIrelandItaly + + + +JapanNetherlands PNew Zeland P P P P PPolandPortugalScotlandSpain PSwedenSwitzelandUnited KUSA + + P + + + +
Triagem
neonatal
Loeber et al, 1999
TRIAGEM METABÓLICA
Tratamento disponível: implementação precoce do tratamento = melhor prognóstico.
Doenças de difícil diagnóstico clínico: estado latente ou pré-sintomático.
Acompanhamento clínico de rotina não permite o diag-nóstico, no período neonatal - é necessária a realização de um teste laboratorial.
Testes sensíveis, específicos, rápidos e de baixo custo.
Doenças que sejam problema de saúde pública: alta prevalência e/ou relação custo/benefício eficiente.
Infra-estrutura capaz de garantir: diagnóstico, tratamento e aconselhamento genético da família
Critérios (Wilson-Jungner criteria)
TRIAGEM METABÓLICACritérios
Condições que preenchem todos os critérios para serem incluídas em programas de triagem neonatal:
Fenilcetonúria (PKU)Hipotireoidismo Congênito
TRIAGEM METABÓLICA
3º e 7º dia após o nascimento
Após ingestão de dieta láctea
Tempo para a Coleta
TRIAGEM METABÓLICA
Local: borda externa e interna do calcanhar
Técnica da Coleta
TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta
Preparo do Local: Uso de luvas; anti-sepsia com álcool a 70%GL.Retirar resíduos de outras substâncias.Deixar secar.Retirar o PF do envelope
Utilize somente o PF especial,
adequado
Puncionar com lanceta estérilFormação da gota de sangueColeta no papel-filtro
Técnica da Coleta
Coleta: deixar que uma quantidade suficiente de sangue seja absorvida por capilaridade até preencher completamente o círculo. Verificar no verso do PF se houve saturação.
PF padronização internacional (Whatman 903)
Técnica da Coleta
Não aplicar camadas sucessivas de gotas de sangue ou aplicar sangue mais de uma vez no mesmo círculo.
TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta
Nunca “espremer” ou “ordenhar” o local da punção para extrair o sangue.
TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta
Nunca tocar ou esfregar o PF na pele para coletar o sangue.
TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta
Quantidade insuficiente de amostra para teste.
A amostra parece raspada ou arranhada.
A amostra não estava seca quando foi enviada.
A amostra tem aparência supersa-turada.
A amostra parece diluída, descolo-rida ou contaminada.
A amostra apresenta anéis de soro.
TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta
Coleta com seringa ou escalpe
TRIAGEM METABÓLICATécnica da Coleta
Armazenamento e transporte
Deixar o papel-filtro secar em temperatura ambiente na posição vertical.
Utilizar o suporte de secagem
BÁSICO - 17 doenças rastreadas AMPLIADO - 20 doenças rastreadas PLUS - 23 doenças rastreadas MASTER - 28 doenças rastreadas EXPANDIDO - 46 doenças rastreadas COMPLETO - mais de 50 doenças rastreadas
TRIAGEM NEONATAL
Quais as doenças que devem ser incluídas no PTN?Todo RN deve fazer o teste padrão ou ampliado?
A triagem realizada no Brasil está adequada?Há vantagem em “triar” muitas doenças?
O PTN usado nos USA está adequado?Todos os EIM deveriam ser incluídos no PTN?
American College of Medical Genetics.
Divergência entre PTN entre Estados americanos.
1999 – AAP Newborn Screening Task Force → sugere uniformidade de PTN.
Novas tecnologias → desafios no diagnóstico e tratamento.
Disponibilidades de novas tecnologias dos testes (plataformas multiplex).
Complexidade das doenças genéticas.
Avaliação do “estado da arte”.
1. As características clínicas (incidência, gravidade se não for tratada, fenótipo no RN);
2. As características analíticas do teste (disponibilidade, recursos da plataforma);
3. O diagnóstico, tratamento e o manejo nas formas aguda e crónica (inclui disponibilidade de profissionais de saúde experientes no diagnóstico, manejo e tratamento).
Metodologia
Newborn screening panel and system
Newborn screening panel and systemCaracterísticas clínicas da doença – escores no instru-
mento de coleta de dados (maior pontuação possível: 2100).
Critério Categorias em criterio Score
Incidência da doença1:5,0001:25,0001:50,0001:75,0001:100,000
1007550250
Sinais e sintomas clinicamente identificados nas primeiras 48 horas
Nunca 25% dos casos50% dos casos75% dos casosSempre
1007550250
Gravidade da doença (história natural se sem tratamento)
1007550250
ProfundoSeveroModeradoLeveMínimo
Newborn screening panel and system
Critério Categorias em criterio ScoreBenefícios individuais com o tratamento precoce
200100
0
Evidência científica clara Alguma evidência científicaSem evidência científica
Benefícios para familia e sociedade com o tratamento precoce intervention
Benefícios claros e evidentes Alguma evidência benefícioSem evidência de benefícios
100500
Diagnóstico e tratamento precoces previnem mortalidade
SimNão
1000
Características clínicas da doença – escores no instru-mento de coleta de dados (maior pontuação possível: 2100).
Newborn screening panel and systemCaracterísticas do Teste – escores no instrumento de
coleta de dados (maior pontuação possível: 2100).
Critério Categorias em criterio Score
100
50
50
50
50
200
Existe um algoritmo atual de um teste sensível e especifico?
SimNão
2000
Características do Teste. (Sim atribua score; Não = 0).
Factível em PF neonatal OU por um método físico simples
Alto rendimento (200/day/FTE)Custo total 1$ por teste/por
doença Múltiplo analito relevante para
uma doença detectável na mesma corrida
Outras condições identificadas pelo mesmo analito
Múltiplas condições detectadas pelo mesmo teste (multiplex platform)
Newborn screening panel and systemTratamento e Manejo – escores no instru-mento de
coleta de dados (maior pontuação possível: 2100).
Critério Categorias em criterio ScoreDisponibilidade de tratamento
50250
Existe e é disponível em muitas locaisExiste mas com disponibilidade limitadaNão existe ou não é necessário
Custo do tratamento
BaratoCaro ($50,000/patient/year)
500
Eficácia potencial do tratamento existente
Evita todas as consequencias negativasEvita a maioria das consequencias negativasEvita algumas consequencias negativasEficácia não comprovada
200100500
Confirmação do diagnóstico
Disponível amplamenteDisponibilidade limitadaDisponível somente em poucos centros
100500
Manejo Fase AgudaDisponível amplamenteDisponibilidade limitadaDisponível somente em poucos centros
100500
Newborn screening panel and system
1. Alta pontuação.2. Pontuação moderada →
diagnóstico diferencial de uma condição de alta pontuação.
3. Baixa pontuação → não é adequado para PTN no momento.
Condition evaluation and
decision-making algorithm.
Newborn screening panel and system
Newborn screening panel and system
20
Newborn screening panel and system
37
42
Newborn screening panel and system
64
Newborn screening panel and system
84
Scoring by test availability (separates out those conditions that have an acceptable, validated,
population-based screening test from those that do not).
Newborn screening panel and system
Newborn screening panel and systemAO = disorders of organic acid
metabolismFAO = disorders of fatty acid metabolismAA = disorders of amino acid metabolismHb Pathies = hemoglobinopathies.
(*) Identifies conditions for which specific discussions of unique issues are found in the
main report.
29
25
IVA = Isovaleric acidemiaGA I = Glutaric acidemia type IHMG = 3-OH 3-CH3 glutaric aciduriaMCD = Multiple carboxylase deficiencyMUT = Methylmalonic acidemia (mutase deficiency)3MCC = 3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiencyCblA,B = Methylmalonic acidemia (Cbl A,B)PROP = Propionic acidemiaBkt = -Ketothiolase deficiencyMCAD = Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase def.VLCAD = Very long-chain acyl-CoA dehydrogenase def.LCHAD = Long-chain L-3-OH acyl-CoA dehydrogenase TFP = Trifunctional protein deficiencyCUD = Carnitine uptake defectPKU = PhenylketonuriaMSUD = Maple syrup (urine) diseaseHCY = Homocystinuria (CBS deficiency)CIT = CitrullinemiaASA = Argininosuccinic acidemiaTYR I = Tyrosinemia type ISCAD = Short-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency
TRIAGEM METABÓLICA
Qual a conduta quando o teste vem alterado?Como é o protocolo?
Encaminha imediatamente para um especialista?O tratamento deve ser iniciado imediatamente?
TRIAGEM METABÓLICA
FENILCETONÚRIA
TRIAGEM METABÓLICAFenilcetonúria
Fenilalanina Tirosina Fenilalanina-Hidroxilase (FH)
Autossômica recessiva (12q). Freqüência: ~ 1/18.000 (RJ). 1/12.500 (RS). Taxa de heterozigozidade de 1:50 Cérebro: dano progressivo atraso global
DNPM, RM, convulsões, sinto-mas autistas.
FenilcetonúriaTRIAGEM METABÓLICA
Atraso global DNPMRetardo MentalConvulsõesComportamento autista
FenilcetonúriaTRIAGEM METABÓLICA
O tratamento pre-coce – idealmente antes dos primeiros 21 dias de vida – previne as sequelas.
FenilcetonúriaTRIAGEM METABÓLICA
O tratamento implica na retirada de Fenilalanina da dieta.
FenilcetonúriaTRIAGEM METABÓLICA
TRIAGEM METABÓLICA
Triagem dosagem Phe (PF) (método enzimático ou fluorimétrico quantitativo) (Normal < 3,5mg%).Confirmação Phe (plasma). EMT – analisa também os valores de Tirosina e relação molar Phe/Tyr). Normal: Phe < 2,4mg%; Phe/Tyr < 2,05.
> 20mg% 10-20mg% < 10mg%
PKU clássica (tratamento imediato) Fenilcetonúria leve (tratamento imediato)Hiperfenilalaninemia Transit. ou Permanente não requer tratamento/monitorizar meninas
FenilcetonúriaProtocolo:
TRIAGEM METABÓLICA
HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO
TRIAGEM METABÓLICA
Assintomático nas primeiras semanas
Fontanelas amplas Icterícia
prolongada Letargia, hipotonia Hérnia umbilical Macroglossia
TSH - Hipotireoidismo Congênito Freqüência de 1:3.500 a
5.000. Atraso no DNPM e
crescimento.
TRIAGEM METABÓLICATSH - Hipotireoidismo Congênito
Protocolo: TSH (método imunofluorimético ultra-sensível). TSH e
T4.
TSH normal: 1ª semana < 15mU/mLApós 1ª semana < 10mU/mL
T4 normal: < 6 ng/mL
TSH (10 e 25 mU/mL)
T4 mesma amostra > 6 ng/mL
Nova amostra PF – TSH e T4
TSH > 25 mU/mL
Avaliação EndocrinologiaDosagem sérica TSH, T4, T4L
TSH ↑, T4 e T4L (HC primário)
Iniciar Tratamento
TSH - Hipotireoidismo CongênitoTRIAGEM METABÓLICA
TRIAGEM METABÓLICA
MCADMSUD
Pesquisa da mutação A985G da MCAD
Incidência: 1/17.000 (USA). 1/6.000 a 10.000 - Irlanda.
TRIAGEM METABÓLICA
AR 90% A985G. (Alemanha e Inglaterra).
Freqüência no RJ ? RS: heterozigotos 1/750.
Gene ACADM Deficiência Acyl-CoA desidrogenase de cadeia média - desordem de oxidação de AG.
Pesquisa da mutação G985 da MCADTRIAGEM METABÓLICA
Ácidos graxos → ATP (-oxidação).
Durante jejum; infecções virais na infância. Confundida com Síndrome de Reye e SIDs.VômitosLetargiaHipoglicemiaConvulsõesInsuficiência respiratóriaHepatopatiaDano SNC coma e morte
súbita
Pesquisa da mutação G985 da MCADTRIAGEM METABÓLICA
TRIAGEM METABÓLICA
DOENÇA DO XAROPE DO BORDO
Maple syrup (urine) disease
(MSUD)
TRIAGEM METABÓLICAMSUD
Deficiência da enzima Desidrogenase de cetoácidos de cadeia ramificada
Acúmulo dos aminoácidos leucina, isoleucina e valina
Encefalopatia metabólica
TRIAGEM METABÓLICAMSUDIncidência: 1:185.000 nascimentos. Menonitas (USA): 1:200.Início: 4º e 7º dias de vida.Hipoatividade, sucção débil, perda de
peso, hipotonia axial alternada com hipertonia de membros, opistótono, crises convulsivas e sinais de edema cerebral. Confundido com sepse e meningite.Tratamento: inibição do catabolismo, ma-nutenção síntese de proteínas e prevenção deficiência de Aa essenciais. Hidrolisado Aa sem leucina, isoleucina e valina.
Dr. Kevin StraussClinic for Special Children in Pensilvania.População Meninota e Amish.
TRIAGEM METABÓLICA
Quais as PERSPECTIVAS?
Conseqüência:
Substrato A Produto BBloqueio
Enzima deficienteacumula falta
Rota Metabólica alternativa
Produto CEm excesso
ERROS INATOS DO METABOLISMO
EXOMA
TRIAGEM NEONATAL
“Mesmo que uma criança tenha apresentado resultados
considerados normais na Triagem Neonatal, nunca deixe de considerar a possibilidade
dela ser portadora de algumas das doenças triadas”.