TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS
C CRÓNICA
HEPATITS CHEPATITS C
Virus RNA.6 grupos filogenéticamente distintos: genotipos. Subtipos designados con letras.
Implicaciones clínicas de los diferentes genotipos? Transmisión por vía percutánea. Gran prevalencia entre ADVP, hemofílicos y otros
grupos de riesgo. Causa más frecuente hepatitis postransfusional.
Progresión de la enfermedad.Progresión de la enfermedad.
Hepatitis aguda. 70- 80 % asintomáticas.– Hepatitis crónica. 75- 80 %
Hepatitis crónica.– Deficiente respuesta inmunológica.– Capacidad de mutar las proteínas de su
envuelta.
PARÁMETROS PARÁMETROS DIAGNÓSTICOSDIAGNÓSTICOS
Parámetros diagnósticos.Parámetros diagnósticos.
– Carga viral. Viremia persiste más de 6 meses.– Presencia de anticuerpos anti- VHC Ig M más
de 3- 4 meses.– Actividad bioquímica: transaminasas.
Parámetros diagnósticos.Parámetros diagnósticos.
Actividad bioquímica: transaminasas normales. Tres determinaciones distintas durante 6meses de observación.
Presencia de VCH RNA en suero. Histología hepática. Índice de Knodell.
– Normal. 24 %.– Generalmente no fibrosis.– Cirrosis. 0´3- 6 %
Parámetros diagnósticos.Parámetros diagnósticos.
Actividad bioquímica: transaminasas elevadas. Grado de enfermedad en función de la lesión
histológica: leve vs moderada. Hepatitis crónica leve.
– Índice de actividad histológia inferior a 6.– Fibrosis mínima o ausente.– Aumento de ALT entre 1 y 2 veces el límite
superior de la normalidad ( LSN )
Parámetros diagnósticos.Parámetros diagnósticos.
Hepatitis crónica moderada y severa.– Presencia de lesiones necroinflamatorias y/ o
fibrosis. Estadio de fibrosis entre 2 y 4. – Aumento de ALT entre 2 y 10 veces el LSN.– Índice de actividad histológica superior a 6.
La progresión a cirrosis puede oscilar entre el 2% y 30% a los 20- 25 años del diagnóstico.
PRONÓSTICOPRONÓSTICO
Pronóstico.Pronóstico.
Sexo masculino, coinfección por VIH y el alcoholismo son factores negativos.
Sexo femenino, edad temprana en el momento de la infección, parecen disminuir riesgo de progresión a cirrosis.
Ni el genotipo ni la concentración viral influyen en la progresión de la enfermedad.
En el hepatocarcinoma, anti-VCH hasta en 75 %.
Pronóstico.Pronóstico.
Vía de contagio de la infección.– El pronóstico de la hepatitis C adquirida en
comunidad ( drogadicción, personal sanitario, …) es mejor que el de la adquirida por vía transfusional.
– Seef y cols. Seguimiento de 42 años, solo había fallecido el 6 %.
– Otros autores. Seguimiento de 25 años: evolución a cirrosis en el 6 % adquiridos en comunidad de los casos frente a 20 % de los adquiridos postransfusional.
PARÁMETROS PARÁMETROS DE EVALUACIÓN DE EVALUACIÓN
DE LA DE LA RESPUESTA.RESPUESTA.
RRespuestaespuesta al tratamientoal tratamiento Definición de respuesta:
– criterios bioquímicos: transaminasas normales.
– criterios histológicos: mejoría en el índice de actividad inflamatoria o fibrosis hepática.
– criterios virológicas: rna-vhc θ.este es el más usadoa los 6m = vsr. (respuesta vírica sostenida)
TTipos de respuesta:ipos de respuesta:
– Respuesta completa al finalizar tto (<3m): Enz N, RNA Θ
– Respuesta completa sostenida (>6 m): Enz N, RNA Θ 95% VSR a los 5 años.
– Ruptura de respuesta: Durante el tratamiento después de N enz nuevo
aumento de enz y RNA +
– Falta de respuesta al tto: NO RNA Θ ni Enz N a los 6m de tto.
Evaluación de la respuesta.Evaluación de la respuesta.
Respuesta histológica. Mejoría histológica. Terapia combinada.
– Actividad inflamatoria mínima.– Disminución en el grado de fibrosis.
Si se decide biopsia postratamiento: 18meses. Diferentes estudios. Media de seguimiento: 7´8 a. Desarrollo de cirrosis en 27´6 % Fallecimiento por enfermedad hepática 5´1 %. Anti- VCH en el 75% casos de hepatocarcinoma.
EvaluaciónEvaluación de la respuesta.de la respuesta.
Evaluación de la respuesta.Evaluación de la respuesta.
Respuesta bioquímica.
• 20 % transaminasas normales: VCH RNA detectable en suero.
• Revisiones cada 6meses.• Si reactivación: nuevo ciclo de terapia
antiviral.• Si respuesta completa sostenida: revisión
analítica anual durante 5años.
FFactores predictivos de respuestaactores predictivos de respuestaBasales:Basales:
Genotipo: 1 respuesta 40%, 2 y 3 90%Genotipo: 1 respuesta 40%, 2 y 3 90%Carga viral: > 2.000.000 copias/ml peor pxCarga viral: > 2.000.000 copias/ml peor pxGrado de lesión histológica: cirrosis peor pxGrado de lesión histológica: cirrosis peor pxSexo: mujeres mejor pxSexo: mujeres mejor pxPeso corporal: alto peor pxPeso corporal: alto peor px
DDurante el tratamiento:urante el tratamiento:Negativización precoz o descenso rápido del RNA:Negativización precoz o descenso rápido del RNA:
EVR EVR respuesta virológica temprana (disminución del respuesta virológica temprana (disminución del RNA + de 2 logaritmos durante las primeras 12 sem RNA + de 2 logaritmos durante las primeras 12 sem predicción de VSR predicción de VSR continuar tto) continuar tto)
Cumplimiento del tto: ef. adv, mala toleranciaCumplimiento del tto: ef. adv, mala tolerancia
TRATAMIENTO CON INTERFERÓN +
RIBAVIRINA
Tratamiento de la VCH con Tratamiento de la VCH con Interferón más Ribavirina.Interferón más Ribavirina.
Incremento en 2 ó 3 veces la probabilidad de respuesta completa sostenida con respecto con la monoterapia de IFNα.
Demostración en tres grandes estudios controlados.
IFNα dosis de 3 MU 3 veces por semana, sc + Ribavirina según el peso del paciente.– 1200 mg si más de 75 kg.– 1000 mg si menos de 75 kg.– 2 dosis diarias vo ( comprimidos de 200 mg)
Interferón más Ribavirina.Interferón más Ribavirina.
Poynard. McHutchison. Reichard. 555 pacientes tratados con IFNα y Ribavirina
durante 6 meses 281 pacientes tratados solo con IFNα en igualdad
de condiciones.
Interferón más Ribavirina.Interferón más Ribavirina. Eficacia global.
Respuesta sostenida
AUTOR 3MU IFN/TVS +1000-12OOmg RIB 24sem
3 MU IFN/TVS
24 sem.
Poynard 96/277 (35%) -------------
McHutchison 70/228 (31%) 13/231 (6%)
Reichard 18/50 (36%) 9/50 (18%)
Interferón más Ribavirina.Interferón más Ribavirina.
Pacientes sin tto previo: terapia de elección es la combinación de IFNα + Ribavirina.
Mismos autores: comprobar la influencia de la carga viral y el genotipo en la respuesta de la terapia combinada.
Interferón más Ribavirina.Interferón más Ribavirina.
IFN/PLAC
48sem
IFN+RIB
24sem
IFN+RIB
48sem
CONCENT VCH RNA
>800.000UI/ml
<800.000UI/ml
35/345 (10%)
47/158 (30%)
92/335 (27%)
74/170 (44%)
118/314 (38%)
87/191(46%)
GENOTIPO VCH
Genotipo 1
Genotipo 2-3
33/341 (10%)
51/162 (31%)
58/341 (17%)
110/164 (67%)
102/346 (29%)
103/158 (65%)
Eficacia según los diferentes serotipos.
Interferón más Ribavirina.Interferón más Ribavirina.
Eficacia según los diferentes serotipos.
- 6 serotipos.producen infecc indistinguibles desde un punto de vista clínico e histológico.
- Genotipo 1b.
Responden peor al tto. Menor tasa de respuesta sostenida.
Es el más patógeno, y el más prevalente en pacientes con cirrosis.
Actitud terapéutica.Actitud terapéutica.
GENOTIPOS 1,4,5 GENOTIPOS 2y 3
IFNα+ ribavirina IFNα+ ribavirina 3MU/TVS+1000-1200mg 3MU/TVS+ 1000-1200mg 24sem 24sem
VCH RNA+ VCH RNA- VCH RNA +ó -
Interrumpir Mantener terapia 48sem Interrumpir * *Considerar prolongación terapia a 48sem si VCH RNA – pero hay otros
factores de mal pronóstico.
Eficacia según los diferentes Eficacia según los diferentes serotipos.serotipos.
Pero hay q tener cautela: hay otros factores q interfieren en la eficacia del tto.– Tiempo transcurrido de infecc.– Edad del paciente.
Diferentes estudios han demostrado: misma actitud terapéutica para pacientes con genotipos 4 y 5 q para pacientes con genotipo 1.
INTERFERON PEGILADOINTERFERON PEGILADO EN EL TRATAMIENTO DE LA EN EL TRATAMIENTO DE LA
HEPATITIS C CRONICAHEPATITIS C CRONICA
¿¿ QUÉ ES EL¿¿ QUÉ ES EL PEGINTERFERONPEGINTERFERON ????
INTERFERONα + POLIMEROpolietilenglicol
- Absorcion mantenida- Menor aclaramiento renal e intracelular- Mayor resistencia a la degradación proteolitica
Mayor vida media
1 DOSIS / SEMANA
¿ Que otros beneficions hay frente a INF no pegilado?
Estudio Randomizado: PegINFEstudio Randomizado: PegINFα-2b+RIB vs α-2b+RIB vs INFα-2b+RIBINFα-2b+RIB
* OBJETIVOS:-PegINF+RIB a diferentes Do vs INF+RIB
-Indentificar Farctores Predictores de SVR para PegINF+RIB
• SELCCIÓN PACIENTES:
• Adultos sin tto
• RNA VHC+ en RCP
• Biopsia hepatica con hepatitis cronica >1año
• ALT>Normal
• Alteraciones hematologicas y bioquimicas
• Exclusion de ciertas patologías
5 11a n a liza d os
5 11P e g IN F (1 ,5 m ic rog ra m o s/kg /se m )
+ R IB (80 0 m g /d)
5 14a n a liza d os
5 14P e g IN F (1 ,5 /4 sem + 0 ,5 /4 4se m )
+ R IB (1 0 0 0-1 2 0 0m g /d)
5 05a n a liza d os
5 05IN F (3 M U 3 D o /s )
+ R IB (1 0 0 0-1 2 0 0m g /d)
1 5 3 0 ra n do m iza d os
2 3 1 6 sc re e n ed p a ra e le g ir
Reparto randomizado y estratificado por genotipo e histologia
* Ambos farmacos se toman el mismo tiempo ( 48 sem )
* Seguimiento de los paciente 24sem postratamiento.
* Alteraciones del tto si efectos 2ios importantes.
* Control durante y post tto– Test hematológicos y Bioquímicos– RNA VHC por PCR – 2ª Biopsia hepática a las 24sem de finalizar el tto
* Valoración eficacia– VSR– AP: test Knodell
* ANALISIS:
1º/ Altas Do PegINF+RIB vs INF+RIB
Diferencias Significativas
2º/ Bajas Do PegINF+RIB vs INF+RIB
- Mejor SVR para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 47%) Beneficio aparentemente mejor para el genotipo1.
- Respuesta BQ ( ALT ) similar en los 3grupos (65%,63%,69%) al finalizar el tto. Las tasas de respuesta sostenida de ALT es mayor para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 48%, 48%)
- Pocas tasas de recaída tras SVR en los 3grupos (18%, 16%, 14%)
- Disminución de Inflamación en todos los grupos.
– Mayor en SVR ( 90% )– No respondedores ( 44% )
Disminución de Fibrosis ( 20% )
* VARIABLES ASICIADAS CON RVS:
- Genotipo - Base de carga viral - Peso Corporal de base - Edad - Sexo - Ausencia de cirrosis
Cirrosis ??? ( solo 5-7% pac insuficiente para relacionar ) Ausencia de puentes de fibrosis/cirrosis
P < 0,0001
P < 0,01
P < 0,07
P < 0,001
Ajuste de Do INF al peso ( DelgadosRVS > PesadosRVS )
Ajuste de Do RIV al peso
DOSIS RIB: * Aumento SVR al aumentar RIB hasta 13mg/kg ( 800mg ) Ligero aumento entre 13 – 15mg/kg ( 1000mg ) No aumento <15mg/kg ( 1200mg )
Rango adecuado de Seguridad y Eficacia 11-15mg/ kg
*Ajuste Do RIB al peso– Aumento SVR en todos grupos con RIB>10,6mg/kg– Genotipo1 el aumento SVR es mayor para el grupo de Altas Do PegINF
* EFECTOS SECUNDARIOS:
- Sintomas Influenzae-like: Altas Do PegINF > INF
- ReaccCutanea Local a la inyección: PegINF > INF ( monoterapias)
- Anemia por RIB: Igual los 3grupos Si Hb<100g/l (13%INF) modificar Do Neutropenia(18%PegINF)modificar
Do
- No aumento significativo de ALT (3%,2%,1% de los casos 2xNormal)
-Si RIB>10,6mg/kg efectos similares (astenia, perdida peso,nauseas, alopecia pueden ser mas frec)
Modificación Do > con PegINF (49%) (neutropenia) vs 34%INF
Fin del tto igual con PegINF q INF (14%) Hb<100g/l ni mas frec ni mas grave con
Altas Do Peg INF+RIB<10,6mg/kg
* INTERPRETACIONES:
- Terapia standard inicial VHCcr INFα2b+RIB x 48sem SVR 47%
- Nuestro estudio PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem)+RIB x 48sem >SVR 54%
- La respuesta aumenta al aumentar RIB hasta unos 13mg/kg Rango de eficacia y seguridad 11-15mg/kg (10,6mg/kg –1200mgkg)
CONCLUSIONES
- El perfil de seguridad fue similar
- Recaidas algo menores
- Mayor beneficio de Altas Do en genotipo1 Respuesta para genotipo (2 y 3 similar y alta )
-Efectos 2ios similares.
modificacion tto > PegINF (neutropenia). Mas efectos Influenza-like con PegINF a
Altas Do.
- Ajuste de Do al peso:Las mejores respuestas de PegINF a Altas Do en RIB>10,6mg/kg (800mg/d)
La mejor terapia para el tto inicial de Hepatitis C cronica para este estudio:
PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem)
+
RIBAVIRINA
(800 mg/d)
La mejora de respuesta + mejora en al administracion (1Do/sem)
SUSTITUIRÁ al TTO ESTÁNDAR
( INFα2b+RIB)
Otros estudios:Otros estudios:
Distribución de genotipos homogeneos en 3grupos 1: PegINFα2a/sem + Placebo 2: Tto estándar ( 3Do INF/sem + RIB ) 3: PegINFα2a/sem + RIB
48semanas de tto + 24sem post tto
44%56%
Gen1 Gen2-3
36% 61%
46% 76%
* Según Genotipo y Carga Viral:
81% los que mejor responden
46% los que peor responden
* Gen 1, 2, 3 con mucho y poca carga viral Todos mejoran significativamente con PegINFα
Mayor dificultad, pero
mejora de forma notable
Semana 12N=511
2 log o RNA no detectable
Sí
No
N=38074,4%
N=13125,6%
RVS
No RVS
RVS
No RVS
N=27371,8%
N=10728,2%
VPP
N=00 %
N=131100% VPN
¿Qué pacientes responderán al tto?¿Qué pacientes responderán al tto?
CONCLUSIONES EN CONCLUSIONES EN LA APLICACIÓN DEL LA APLICACIÓN DEL
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
INDICACIÓN DEL TTOINDICACIÓN DEL TTO
Indicación limitada porque: Progresión habitualmente lenta de la enfermedad. Fármacos:
con importantes Ef. Adv. costosos. con efectividad limitada.
INDIVIDUALIZACIÓN
¿A quién tratamos?¿A quién tratamos?
Pacientes que cumplan los 4 criterios:
1. Serología positiva para VHC.
2. Carga viral positiva (ARN con PCR)
3. Aumento de enzimas hepáticas (> 1.5)
4. BIOPSIA HEPÁTICA: demuestre fibrosis o necrosis e inflamación moderada
• NO necesario lesión hepática grave para inicio de tto• Lesión inflamatoria mínima o muy leve progresión lenta
seguimiento (enzimas y biopsia hepática / 5años) en espera a tto menos tóxico y más efectivo.
RESTRICCIONES DEL TTORESTRICCIONES DEL TTO Serología+, carga viral+, aumento de enzimas hepáticas,
biopsia hepática de cambios mínimos ESPERAR.
Serología+, carga viral+, enzimas hepáticas N, biopsia hepática N o cambios mínimos NO
Cirrosis - descompensada NO - compensada tto ??
ADVP o bebedores importantes NO
<18 años o >65 años tto? No suficientes ensayos.
Analítica: Hb: ♂ <13 y ♀ <12 mg/dl. Leucos < 3000/mm3.Neutrof < 1800/mm3. Plaq < 80000.
Enfermedad hepática avanzada (ascitis, varices esofágicas, encefalopatía hepática)
Cardiopatía isquémica.
Insuficiencia renal.
Enfermedad psiquiátrica previa: ideas o intentos de suicidio, crisis epilépticas…
Enfermedades autoinmunes
Evitar embarazo anticonceptivos ♀ y ♂ durante el tto y hasta 6m después. También contraindicada la lactancia (RIB es embriotóxica y teratogénica)
Contraindicación de RIB monoterapia con PEG o INF (sin RIB):
I. renal (Cr > 1.5 mg/dl) bajar Do de PEG.Anemia.Talasemia u otras hemoglobinopatías.Enfermedades cardiovasculares: arritmias, angina,
by pass coronario IAM < 12m.No cumplimiento o seguimiento del tto.
RÉGIMEN TERAPÉUTICORÉGIMEN TERAPÉUTICO
Terapia combinada (de elección):– INF + RIB.– PEG + RIB
Monoterapia (si contraindicación de RIB):– INF.– PEG.
Terapia combinada:Terapia combinada:
PEGINTERFERÓN RIBAVIRINA
GENOTIPO 1, 4, 5PEG α 2a 180 mcg/sem s.c (48s)
PEG α 2b 1.5 mcg/kg/s s.c (48s)
< 75 kg peso 1000 mg/d
> 75 kg peso 1200 mg/d
GENOTIPO 2 Y 3PEG α 2a 180 mcg/sem s.c (24s)
PEG α 2b 1.5 mcg/kg/s s.c (24s)800 mg/día
INTERFERÓN RIBAVIRINA
GENOTIPO 1, 4, 5 INF α 2a o α 2b 3 MU 3veces/s s.c (48s)< 75 kg peso 1000 mg/d
> 75 kg peso 1200 mg/d
GENOTIPO 2 Y 3 INF α 2a o α 2b 3 MU 3veces/s s.c (24s) 800 mg/día
1. PEGINTERFERÓN + RIB: de elección
2. INTERFERÓN + RIB: pacientes que no toleran PEG.
Monoterapia::De elección si contraindicación a RIB.Opcional si intolerancia a RIB???:
– Anemia bajar Do de RIB Hb N
T.combinada
anemia Monoterapia– Rash y molestias g.i intolerables Monoterapia
Mismas Do de PEG e INF que para la terapia combinada.
Se ha demostrado > eficacia con PEG.
COSTE BENEFICIO
Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-342
Objetivo: coste-efectividad de los diferentes tratamientos de la hepatitis C crónica
INF α 2b + RIB PEG α 2a + RIB PEG α 2b + RIB
Método: – Estimación del coste/pac con RVS de cada opción
terapéutica.– Recursos sanitario: pruebas diagnósticas, visitas méd…
– Duración tto: 48s (gen1) y 24s (gen no 1)
– Limitaciones: 2 ensayos clínicos diferentes:
– PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB
– PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB
Utiliza la variable eficacia en condiciones de práctica médica real sería más fiable utilizar efectividad.
Análisis a corto plazo que no tienen en cuenta costes de las complicaciones derivadas de la evolución de la hepatitis C.
Necesario estudio EC comparativo de los
2 PEG
COSTE DE LAS PRESENTACIONES COSTE DE LAS PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS (EUROS 2001)FARMACÉUTICAS (EUROS 2001)
PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA PRECIO
Intron A® (INF α 2b) 18 mill UI, 6 dosis 108.22 €
Pegintron® (PEG α 2b) 1 dosis 120 mcg
1 dosis 100mcg
203.90 €
169.92 €
Pegasys® (PEG α 2a) 4 dosis 180 mcg 815.60 €
Robetol® (RIB) 168 cápsulas 200 mg 759.19 €
Fuente: Fuente: Revista Española de Economía de la Salud Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-3422003; 2(6):330-342
Fuente: Fuente: Revista Española de Economía de la Salud Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-3422003; 2(6):330-342
Fuente: Fuente: Revista Española de Economía de la Salud Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-3422003; 2(6):330-342
8.977€6.361€
PEG α 2a INF α 2b NNT coste incremental
1 42 % 33 % 11 84.304 €
2/3 82 % 79 % 33 252.912 €
PEG INF α 2b NNT coste incremental
PEG α 2a 56 % 44 % 9 68.976 €
PEG α 2b 54 % 47 % 15 134.655 €
COSTE SEGÚN EL NNT
Entonces… ¿PEG α 2a o PEG α 2b?
Fuente: Fuente: Revista Española de Economía de la Salud Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-3422003; 2(6):330-342
Relación coste/pac mayor en los 2 ttos con PEG + RIB que en el tratamiento INF + RIB
Aumento del coste PEG α 2a + RIB (6.361 €) < PEG α 2b + RIB (8.977 €)
Coste-efectividad para: PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB = 12% PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB = 7%
Teniendo en cuenta el NNT y sobretodo para el genotipo 1 sería de elección el tratamiento con peginterferón y mejor el PEG α 2a
CONCLUSIONES
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