Traitement de l’hépatite VHCINF-free: résultats préliminaires
N. Afredj
XXVII èmes Journées Nationales d’Hépato-gastroentérologie et d’Endoscopie
digestive
Objectifs
• Résultats préliminaires des combinaisons INF-free dans le traitement de l’hépatite VHC
– SOF-RBV
– SOF-LED
• Efficacité
• Tolérance
Patients et méthodes (1)
• Travail prospectif, patients VHC traités dans le service
• Régimes thérapeutiques – SOFOSBUVIR-RBV: SOFOS® 400mg/J, RBV 800-1200 mg/J
– SOFOSBUVIR ± RBV: SOFOSLED ® 400/90 mg/J, RBV 1000-1200mg/J 12-24 sem
• Critères d’inclusion: tous les patients VHC– G1
– G2, G3 faible charge virale
– Patients naïfs
– Patients non répondeurs PR
– Patients non répondeurs PR-BOC/TVR
– Patients transplantés
Patients et méthodes (2)
• Bilan pré-thérapeutique: – Bilan biologique
– Bilan virologique
– FS ± Fibrotest ± PBH
– Écho-doppler hépatique + FOGD + dépistage CHC (F4)
– ECG (calcul du QTc < 450ms), échographie cardiaque
– Téléthorax
– Listing exhaustif des médicaments (http://www.hep-druginteractions.org/• Amiodarone +++
• Statine++++
• Carbamazepine +++++
Patients et méthodes (3)
• Suivi du traitement
– Rythme: S1, S2, S4, S8, S12, S24,
– Tolérance: clinique, biologique
– Réponse biochimique et virologique: • ALAT et PCR S4, S12, S24, S36
– Dépistage CHC / F4 • Échographie ± AFP / 6 mois
Résultats (1)
N= 132
Age moyen 52 ans [16-82]Sex-ratio: 38/94=0,4
profil N %
Naifs 77 58
Echec PR 30 23
Echec IP-PR 5 4
Echec SOF-PR 2 1,5
Intolérant (INF/RBV) 12 9
TH / TR (5/1) 4,5
Total 132 100
Résultats (2)
• Sources de contamination
5% 2%
27%
17%
5%2%
12%
24%
3%
3%
Dialyse
Portage familial
Nosocomiale
Transfusion
Toxico IV/nasale
Piercing
Soins dentaires
Inconnue
Prof exposée
Scarif
Résultats (4)
• Répartition selon les degrés de fibrose:
39
14 12
49
8 10
0
10
20
30
40
50
60
F0-F1 F2 F3 F4 Cirrhosedécomp
En cours
F0-F1 F2 F3 F4 Cirrhose décomp En cours
29%
11%9%
37%
Résultats (6)
Caractéristiques des patients traités (N=22)
• Sex-ratio (H/F): 1.4 (13/9)
• Age moyen: 45 ans [17-72]
• Comorbidités
– Greffe rénale: N=1
– Greffe hépatique: N=3
– Autres: • Diabète, hémophilie,
• asthme, HTA, dysthyroïdie
• HAI, sclérodermie, cardiopathie
Résultats (6)
• ALAT:
– 2,2 N [1-6]
• Charge virale:
– G1: 5,8 LOG [3,7-7,3]
– G2: 6,34 LOG [5,3-7]
– G3: 4,3 LOG [3,1-6]
• Génotype:
– G1: 45%
G1 a 9%
G1b 36%
G2 41%
G3 14%
Résultat (7)
• Évaluation de la fibrose:
– Méthode d’évaluation:
• FS: 77%
• FS + FT: 14%
• PBH ± FS: N= 9%
– Résultats: • Cirrhose décompensée (-)
9
1
4
8
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
F1 F2 F3 F4
F1 F2 F3 F4
Résultats (8)
• Profil antérieur de réponse au traitement:
– Naïfs: N= 17
– Non répondeurs PR: N=3
– Intolérance PR: N=2
0
2
4
6
8
10
G1 G2 G3
68
3
2
1
0
2
Naifs NR PR intolérance
Résultats (9)
• Répartition des patients selon le type de TRT:– SOFOSLED:
• G1: N=9 (TH N=3, TR N=1)Durée TRT: 12 sem / 24 sem TH
– SOFOS-DCV-RBV (12 sem)• G3: N=1Durée de TRT 12 sem
– SOFOS-RBV: (12-24 sem)• G2: N=9 • G3: N=2 (refus PegINF, CI PegINF)• G1: N=1 (CI PegINF)
SOSOSLED; 9; 41%
SOFOS-RBV; 12; 55%
SOF-DCV-RBV; 1; 4%
Résultats (10)
• Réponse au traitement
– SOFOSLED: N=9 RV 100%
89
3
10
6
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
RVR RV RVS
ARN indetectable ARN detectable non évalués
G1a, F4Echec PR
Résultats (11)
• Réponse au traitement – SOFOS-RBV: N=12 RVR 83% RVS 91%
– SOFOS-DCV-RBV: N=1 RVS
1011
10
0
2
4
6
8
10
12
RVR RV RVS
ARN indetect ARN + en cours
Résultats (12)
• Tolérance– Troubles hématologiques: (SOFOS-RBV)
• Anémie: N=1
• Thrombopénie: N=1
• Neutropénie: N=1
– irritabilité/anorexie:• N= 3
– Céphalées: (SOFOSLED)• N=1
– Pas de modification du DFG durant le TRT chez les transplantés ++
Sofosbuvir/ledipasvir
Afdhal et al. N Engl J Med 2014; 370: 1889–98.
Afdhal et al. N Engl J Med 2014; 370: 1483–93.
Kowdley et al. N Engl J Med 2014; 370: 1879–88.
0
20
40
60
80
100
ION-1GT 1 treatment-naïve
including cirrhotics
ION-3GT 1 treatment-naïve
non-cirrhotic
ION-2 GT 1 treatment-experienced
including cirrhotics and PI failures
99 97 98 99 94 93 96 94 96 99 99
LDV/SOF LDV/SOF+RBV
12 Weeks 24 Weeks 12 Weeks 24 Weeks12 Weeks
SV
R12
(%
)
8 Weeks
107/
111
102/109
108/109
110/111
211/
217
210/213*
212/217
215/217
202/
215
201/216
208/216
G1 naïfs sans cirrhose : 8 ou 12 semaines de sofosbuvir/ledipasvir dans la vraie vie
Backus LI, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 93 ; Terrault N, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 94 ; Curry MP, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. 1046, actualisés
La durée du traitement par sofosbuvir/ledipasvir des malades naïfs non cirrhotiques infectés par un virus de G1 peut être réduite à 8 semaines sans aucune perte d’efficacité, avec des RVS12 proches de 100 % condition CV < 6.000.000 UI/ml
%
939796 95
0
20
40
60
80
100
Vétérans (Abs. 93) TARGET (Abs. 94) TRIO (Abs. 1108)
8 semaines
12 semaines
97 96
9381 014
778808
150154
607627
251263
604632
RVS12
22
Réponse similaire LDV/SOF+RBV 12 sem et LDV/SOF 24 sem
96 97
0
20
40
60
80
100
SVR
12
, %
75/7774/77
LDV/SOF 24 sem
LDV/SOF+RBV12 sem
Retraitement des patients cirrhotiques en échec de traitement par PegIFN-RBV et IP-PegIFN-RBV
Bourliere, AASLD, 2014, Oral #LB-6
SOF + RBV ou SOF + PEG + RBV pour les patients G2/G3 (1)
• Etude multicentrique, ouverte, randomisée
• G2 : patients prétraités avec cirrhose
• G3 : patients naïfs ou prétraités avec ou sans cirrhose
SOF + RBV
S12 S24J0 S16 S28
n = 196
SOF + RBVn = 199
SOF + PEG + RBVn = 197
S36
RVS12
RVS12
RVS12
Foster G, Royaume-Uni, EASL 2015, Abs. L05 actualisé
Schéma de l’étude
SOF + RBV 16 sem. SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG + RBV 12 sem.
87
71
100
84
94 93
0
20
40
60
80
100
13/15
RV
S12
(%)
17/17 128/181
Génotype 2
15/16 153/182 168/181
Génotype 3
Foster G, Royaume-Uni, EASL 2015, Abs. L05 actualisé
RVS12 en fonction du génotype
SOF + RBV ou SOF + PEG + RBV pour les patients G2/G3 (2)
Foster G, Royaume-Uni, EASL 2015, Abs. L05 actualisé
SOF + RBV ou SOF + PEG + RBV pour les patients G2/G3 (3)
RVS12 en fonction de la cirrhose et du statut chez les patients G3
SOF + RBV 16 sem. SOF + RBV 24 sem. SOF + PEG + RBV 12 sem.
94/112 83/100 10/11
83
57
76
47
90 82 82
77
9691 94
86
0
20
40
60
80
100
TN no cirrhosis TN cirrhosis TE no cirrhosis TE cirrhosis
5870
6572
6871
1221
1822
2123
2634
1736
3035
4454
4952
4154
RV
S2 (
%)
Patients naïfs Patients prétraités
Pas de cirrhose Cirrhose Pas de cirrhose Cirrhose
Les génériques : la solution pour éradiquer le VHC dans le monde (1)
• Patients recrutés sur site internet, TRT/ les génériques SOF/LDV et SOF + DCV 12 sem.
• Les patients du monde entier ont été recrutés pour participer aux études “REDEMPTION”, ils sont suivis avant, pendant et après le TTT sur la plateforme de télémédecine https://gp2u.com.au
Freeman J, Australie, EASL 2016, Abs. LBO3 actualisé
Répartition des génotypes et des traitements
n 448
SOF + RBV 0,9 % (4/448)
SOF + LDV 45,8 % (205/448)
SOF + LDV + RBV 4,7 % (21/448)
SOF + DCV 42,6 % (191/448)
SOF + DCV + RBV 6,0 % (27/448)
Naïf 51,6 %
Cirrhose 31,3 %
Homme 54,2 %
Age moyen 54,4 ans
ARN VHC moyen6,46 log UI/ml
2 878 793 UI/ml
64 %
28 %
5 %
2 % 1%
G1
G3
G2
G4
G5/6
Les génériques : la solution pour éradiquer le VHC dans le monde (2)
Freeman J, Australie, EASL 2016, Abs. LBO3 actualisé
Réponse virale REDEMPTION-1 - Données de la littérature
SOF + LDV
SOF + DCV
400 mg SOF + LDV
400 mg SOF + DCV
200 mg SOF + PEG + RBV G1
400 mg SOF + PEG + RBV G1
400 mg SOF + PEG + RBV G2/3
0 10 20 30 40 50 60 70 80
0
1
2
3
4
5
6
7
Ré
po
nse
vir
ale
(Lo
g)
Jours
Réponse virologique
Freeman J, Australie, EASL 2016, Abs. LBO3 actualisé
Les génériques : la solution pour éradiquer le VHC dans le monde (3)
Résultats très intéressants mais prix encore trop élevé pour les plus pauvres
99,6 %(235/236)
100
Fin TTTglobal
AR
N V
HC
< L
LOQ
(2
5 U
/ml) 80
60
40
20
0
99,2 %(127/128)
100,0 %(105/105) 94,4 %
(136/144)93,7 %(59/63)
97,4 %(37/38)
Fin de TTTSOF + LDV
FIN de TTTSOF + DCV
RVS4 G1-6global
RVS4 G1SOF + LDV
RVS G1SOF + DCV
Recommandations EASL 2016 G1
TRT Durée Population cible
Option 1SOF 400mgLDV 90mg
SOF/LDV
SOF/LDV + RBV
12 sem8 sem24 sem12 sem
Naïfs ± cirrhose compensée Naïfs, sans cirrhose, ARN<6,8 logG1a prétraités / NS5 RAS + avec Intolérance / CI RBVG1a prétraités / NS5 RAS +
Option 2SOF 400mgVEL 100mg
SOF/VEL 12 sem Tous les patients
Option 3 PTVr/OBV/DSV
+ RBV
8 sem12 sem12 sem24 sem
G1b naïfs sans cirrhose G1b ± cirrhoseG1a sans cirrhoseG1a cirrhotique
Option 4GZR 100mgEBR 50 mg
GZR/EBR+ RBV
12 sem16 sem
G1a/b ± cirrhose compensée G1a ARN > 6 log / NS5A RAS
Option 5SOF 400 mgDCV 60 mg
SOF/DCV SOF/DCV+RBVSOF/DCV
12 sem12 sem24 sem
Naifs ± cirrhose compensée G1a prétraités ± cirrhose compensée
NS5 RAS + avec Intolérance / CI RBV
INSTRUCTION MINISTERIELLE RELATIVE A LA PRISE EN CHARGE DE L’HEPATITE VIRALE CHRONIQUE «C»
-PROTOCOLE THERAPEUTIQUE-
Sofosbuvir/Ledipasvir
Patients de génotype 2 • Absence de cirrhose: 12 sem
• F4 : Cirrhose compensée : 16 / 24 sem.
• Cirrhose décompensée: le traitement n’est envisagé que dans un service spécialisé.
Patients de génotype 3
• Absence de cirrhose/ cirrhose
compensée: 24 sem
• Cirrhose décompensée: traitement dans un service spécialisé.
Sofosbuvir - Ribavirine
Patients de génotype 1 , 4 , 5 , 6 ; • F0 , F1 , F2 , F3 : 12 sem• F 4 : Cirrhose compensée : 24 sem/12
sem +RBV • IRC: DFG > 30 ml /min, (-)modifications
de posol ;• HVC aigue: 6 sem, 12 sem si co-
infection VIHLe traitement n’est envisagé que dans un service spécialisé pour les indications suivantes : - Cirrhose décompensée ;- Patients transplantés hépatiques ;- Patients transplantés rénaux- Co-infection VIH-VHC sans cirrhose