Toxicité des chimiothérapies anticancéreuses

Jérôme ALLARDET-SERVENTDESC Réanimation Médicale Saint- ETIENNE - Juin 2005

Agents anticancéreux

• Action sur la biosynthèse de molécules

• Bloque la prolifération : antimitotique

• Mort cellulaire

Cytostatique

Classification des anticancéreux

• Antimétabolites

• Alkylants

• Modificateurs de l’ADN

• Modificateurs du fuseau

Antimétabolites

MethotrexateRaltitrexed (Tomudex)Pemetrexed (Alimta)

5 Fluoro-UracileCytosine Arabinoside

GemcitabineCapécitabine

Tégafur

6 Mercapto-purineCladribine

FludarabinePentostatine

Anti-folique Anti-pyridimique

Anti-purique

Inhibe synthèse ac nucleïques

Alkylants

Cyclophophasmide (Endoxan)Ifosfamide (Holoxan)Melphalan (Alkéran)

Procarbazine (Natulan)Busulfan (Misulban)

Triphosphoramide (Thiotépa)Dacarbazine (Déticene)

Chlormétine (Caryolysine)Hexaméthylmélamine (Hexastat)

Cisplatine (Cisplatyl)Paraplatine

(Carboplatine)Oxaliplatine (Eloxatine)

Carmustine (Bicnu)Lomustine (Bélustine)

Fotémustine (Muphoran)

Liaison forte avec

ac nucleïques Moutardes azotées

Sels de platine

Nitrosourées

Modificateurs de ADN

Irinitécan (Campto)Topotécan (Hycamtin)

Etoposide (Vepeside)Téniposide (Vehem)

Anti-topoisoméras

e 2

Anti-topoisoméras

e 1

Modificateurs de ADN

Bléomycine (Bléomycine)Hydroxycarbamide (Hydréa)L-asparagianse (Kidrolase)

Agents intercalants

Doxorubicine (Adriamycine)Daunorubicine (Cerubidine)Epirubicine (Farmorubicine)Mitoxantrone (Novantrone)Piparubicine (Théprubicine)

Idarubicine (Zavedos)Actinomycine (Dactinomycine)

Amsacrien (Amsidine)

Agents divers

Modificateurs du fuseau

Vincaleucoblastine (Velbé)Vincristine (Oncovin)Vindésine (Eldésine)

Vinorelbine (Navelbine)

Paclitaxel (Taxol)Docétaxel (Taxotère)

Poison du fuseau Taxanes

Limites de la chimiothérapie

• Effet : - non spécifique- non sélectif- phase dépendants

• Efficacité : réplication cellulaire• Vascularisation cellulaire• Sensibilité des cellules variables

Capacité de récupération des cellules est différente

Toxicité de la chimiothérapie

Effet antiprolifératif

– Moelle osseuse– Tube digestif– Peau et phanères– Gonades

Effet retardé- Cancer induit

Effet spécifique

– Cardiaque– Pulmonaire– Rénale– Neurologique– Hépatique

Toxicité de la chimiothérapie

Toxicité aiguë

– Hématologique– Vomissements– Mucites– Choc anaphylactique– Alopécie– Insuffisance rénale– Détresse respiratoire– Asthénie

Toxicité chronique-Cutané

-Hypersensibilité

-Rénales

-Vésicales

-Cardiaques

-Pulmonaire

-Digestive

-Neurologique

-Gonadiques

-Oncogène

Moelle osseuse

• Neutropénie :– Nadir : j7 - j15– Récupération : j21 - j28

• Thrombopénie• Anémie normocytaire

Dose dépendant

Réversible

EPO

G-CSF

Neutropénie fébrile = Hospitalisation

Transfusion plaquettaire : Quel seuil ?

255 adultes : Leucémie aiguë myeloïdeGroupe < 10000 (n =135) Groupe <

20000 (n=120)

RR = 1,1 [0,7 – 2]

Rebulla et al.NEJM.1997

Transfusion plaquettaire : Quel seuil ?

Rebulla et al.NEJM.1997

Transfusion de plaquettes : - 21 %

Vomissements

Heron et al. Cancer T 2004.

Cardiotoxicité

• Aiguë : -Trouble de la repolarisation

- Microvoltage- Allongement QT

• Subaiguë : Péricardite

• Chronique : Insuffisance cardiaque congestive

• Début retardée : TDR, TDC, ICC

heures

jours

semaines

années

Anthracyclines :

Doxorubicine

35 %

Cardiotoxicité

Horenstein. Mol Gen Met. 2000.

Anthracyclines :

Doxorubicine

Cardiotoxicité

Fogli et al. FASEB. 2004.

Anthracyclines :

Doxorubicine

Cardiotoxicité

0

10

20

30

40

50

Prob

abili

té d

'ICC,

%

100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000mg/m²

Grenier. Semin Oncol. 2000.

Anthracyclines :

Doxorubicine

Facteurs de risque

Cardiotoxicité

• Dose totale > 500 mg/m²• Effet bolus (pic)• Irradiation médiastin• HTA, baisse FEVG• Age < 15 ans et > 65 ans• Diabète, dénutrition• Autre chimiothérapie cardiotoxique

Anthracyclines :

Doxorubicine

Facteurs de risque

Schemmel. Cancer T. 2004.

Cardiotoxicité

Swain. J Clin Oncol. 1997.

Anthracyclines :

Doxorubicine

0

10

20

30

40

Evè

nem

ents

car

diaq

ues

%

Derazoxane Placebo

Dexrazoxane HR = 2,63 [1,61-4,27]

P < 0,001

Cardiotoxicité

Horenstein. Mol Gen Met. 2000.

Anthracyclines :

Doxorubicine

0

20

40

60

80

100

Con

gest

ive

hear

t fa

ilure

Derazoxane Placebo

Dexrazoxane

RR = 2,5

2/24

22/24

Cardiotoxicité

Bu’LocK. B Heart J. 1993.

Anthracyclines :

Doxorubicine

0

5

10

15

20

25

30

Bai

sse

FEVG >

20 %

Derazoxane (n = 67) Placebo (n = 63)

Dexrazoxanep = 0,011

Cardiotoxicité 5 Fluoro-Uracile

Cyclophosphamide

Taxanes• Taxanes : -Tachy / bradycardie

- TDC (Bloc de branche)- Ischémie

• 5 - FU : - Arythmies

- Ischémie

• Endoxan : Insuffisance cardiaque aiguë

• Cisplatine : Ischémie

Crémofor

ROS

Plaquettes

Toxicité pulmonaire Bleomycin induced

pneumonitis

j 7

j 14

j 14 + anti-Fas

Kuwano. J Clin Invest. 1997.

Toxicité pulmonaire

h 6

h 4

Huang . AJPLCMP. 2002.

Bleomycin induced

pneumonitis

Toxicité pulmonaire

Huang . JAJPLCMP. 2002.

Bleomycin induced

pneumonitis

Toxicité pulmonaire

Sleijfer. Chest. 2001.

Bleomycin induced

pneumonitis

• Durée injection• Dose cumulée > 400 mg

• Age avancé• Tabagisme• Clairance créatine < 35 ml/min/m²

• Radiothérapie• FiO2 élevé

Corticoïdes

Facteurs de risque

Toxicité rénale

• Rétention tubulaire distale du platine

• Baisse du DFG dose – dépendante

• Atteinte tubule distal (réabsorption eau)

• Hypomagnésémie

Cisplatin

nephrotoxicity

HyperhydratationSSI

Arani et al. Semin Nephrol. 2003.

3 à 5 j

Toxicité rénale Cisplatin

nephrotoxicity

Aass et al. Br J Cancer. 1990.

0

10

20

30

40

50

Bais

se D

FG à

5 a

ns,

%

Cisplatin < 850 mg Cisplatin > 850 mg

Cancer du sein : Tamoxifène

n = 8793

n = 8824

Wood et al.NEJM.2001

Conclusion

• Effets secondaires attendus• Anticipation +++• Information du patient• Surveillance attentive• Suivi évolutif