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    Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013.http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

    ARTICLE IN PRESSRCA-79; No.of Pages10

    r ev c ol om b ane st es iol . 2013 ;xxx(xx):xxxxxx

    Revista Colombiana de AnestesiologaColombian Journal of Anesthesiology

    www.revcolanest .com.co

    Revisin

    La farmacologa de la anestesia total intravenosa

    en pediatra

    Brian J. Anderson

    PhD, FANZCA, FJFICM, Departamento de Anestesiologa, Universidad de Auckland, Nueva Zelanda

    informacin del artculo

    Historia del artculo:

    Recibido el 10 de febrero de 2013

    Aceptado el 28 demayo de 2013

    On-line el xxx

    Palabras clave:

    Anestesia

    Farmacocintica

    Pediatra

    Farmacologa

    Propofol

    r e s u m e n

    Los parmetros farmacocinticos estimados en los modelos de adultos sobreestiman

    las concentraciones plasmticas en ninos. Se han publicado diversos conjuntos de par-

    metros que describen modelos de trescompartimentos para propofol y algunos estn

    disponibles para bombas de infusin de uso peditrico. La farmacocintica en ninos est

    influenciadaporel tamano y la edad. Otras variables siguensiendo pobremente entendidas.

    No existen anlisis integrados farmacocinticos-farmacodinmicos. Sin embargo, existe la

    metodologa que permite establecer un nexo entre los parmetros farmacocinticos con

    datos farmacodinmicos y poder as calcular la constantede velocidad quevincula las con-

    centraciones plasmticas con las del sitio de efecto. En este estudio se hizo una revisin

    de la literatura en relacin con el tema de anestesia intravenosa en pediatra para evaluar

    estosparmetros (modelos)y para destacar la farmacologadetrs de ellos, sus limitacionesy problemas.

    2013 Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin. Publicado por Elsevier

    Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

    Pharmacology ofpaediatric total intravenous anaesthesia

    Keywords:

    Anesthesia

    Pharmacokinetics

    Pediatrics

    PharmacologyPropofol

    a b s t r a c t

    Adult parameter estimates for pharmacokinetic models over-predict plasma concentra-

    tions in children. Parameter sets that describe 3-compartment pharmacokinetic models

    for propofol have been published and some are now incorporated into commercially avai-

    lable paediatric infusion pumps. Pharmacokinetics in children is influenced by size and

    age. Other covariates remainpoorly understood. There areno integrated pharmacokinetic-pharmacodynamic analyses available. However,methodology exists that enables us to link

    pharmacokinetic parameter sets with pharmacodynamic data in order to calculate a rate

    constant linking serumandeffectsite concentrations. Literatureconcerningpaediatric total

    intravenous anaesthesia was reviewed to appraise these parameter sets (models) and to

    outline the pharmacology behind them, their limitations and pitfalls.

    2013 Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin. Published by Elsevier

    Espaa, S.L. All rights reserved.

    Autor para correspondencia: PICU Auckland Childrens Hospital Park Road, Auckland, New Zealand.Correo electrnico: [email protected]

    0120-3347/$ see frontmatter 2013 Sociedad Colombianade Anestesiologa y Reanimacin. Publicadopor Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

    http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

    http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://www.revcolanest.com.co/mailto:[email protected]://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008mailto:[email protected]://www.revcolanest.com.co/http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_5/dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008
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    Introduccin

    La meta del tratamiento farmacolgico es una respuesta

    deseada, conocida como el efecto objetivo. Comprender la

    relacin concentracin-respuesta (es decir, la farmacodina-

    mia [FD])ayuda a predecir la concentracinobjetivonecesaria

    para el logro de tal efecto objetivo enunnino tpico1

    . El cono-cimiento farmacocintico (FC) (p. ej., depuracin, volumen)

    determina entonces la dosis que lograr la concentracin

    objetiva. Sin embargo, cada nino es un poco diferente y hay

    variabilidad asociada a todos los parmetros que se usan

    en las ecuaciones de FC y FD (conocidas como modelos).

    La informacin sobre covariables (p. ej., peso, edad, patolo-

    ga, interacciones farmacolgicas, farmacogenmica) puede

    usarse para ayudar a predecir la dosis tpica en un determi-

    nado paciente. El Santo Grial de la farmacologa clnica es

    predecir la FC y la FDdecadapaciente2, y esto requiere cono-

    cimiento de las covariables que contribuyen a la variabilidad.

    Los anestesilogos son farmaclogos practicantes, y la

    administracin de la anestesia total intravenosa (TIVA) uti-lizando propofol es un buen ejemplo de farmacologa en

    accin. Existe un efecto objetivo definido (p.ej., ndice

    biesprectral [BIS]50), existeunaconcentracinobjetivodepro-

    pofol a la cual se sabe que esto se logra (p.ej., 3mg/l) y se ha

    descrito la FC de propofol en ninos. Los conceptos avanzados

    enmodelaje FC y en tecnologa de computacin han desarro-

    llado a sistemas de administracin sofisticados que facilitan

    la anestesia administrada por va intravenosa. Quedan cier-

    tas limitaciones respecto al uso actual de la infusin objetivo

    controlada en ninos. Las limitaciones de equipos, carencia

    de datos FC en ninos y problemas de monitorizacin obje-

    tiva restringen su uso. La dosis del frmaco es menor que

    en adultos y debe tenerse cuidado con el volumen muerto,las velocidades de flujo y el fluido administrado y las infu-

    siones concomitantes3,4. Aunque las bombas computarizadas

    han tenido un avance notable en comparacin con las tc-

    nicas manuales utilizadas inicialmente para ninos5,6 que

    solamente se concentraban en el plasma, estas requieren

    el insumo de parmetros tanto FC como FD igualmente, una

    falta de estimados FC y FD robustos limita el uso de infusin

    controlada a objetivo (TCI) en ninos.

    Se realiz una revisin de la literatura en PubMed, uti-

    lizando palabras y frases de bsqueda de children, total

    intravenous anaesthesia, PKPD modelling, maturation and

    size models. La presente revisin evala conjuntos de par-

    metrosFC(modelos) disponiblesen laactualidad para ninos

    y revisa la farmacologa que los sustenta, sus limitaciones y

    sus inconvenientes.

    Qu es un modelofarmacocintico-farmacodinmico?

    Los modelos FC-FD son ecuaciones que usan para descri-

    bir tanto los cambios en la concentracin plasmtica con el

    tiempo (FC)comolasrelacionesconcentracin-efecto (FD).Las

    dospropiedades farmacocinticas principales de un frmaco

    son la depuracin (CL) y la distribucin de volumen (V).

    Las dospropiedades FD principales de un frmaco son el

    efectomximo (Emax) y la concentracin que produce el 50%

    del mximo efecto (EC50). Invariablemente hay una demora

    en el tiempo entre la concentracin plasmtica y la que sepresume es directamente responsable de la respuesta en el

    sitio del efecto; esta demora suele describirse con una cons-

    tante de tasa de primer orden. La figura 1 muestra un dibujo

    esquemtico de un frmaco descrito utilizando unmodelo de

    doscompartimentos conun compartimento adicional para el

    sitio del efecto.

    El modelo FC de 2compartimentos suele describirse utili-

    zando dosvolmenes (V1, V2) y dosdepuraciones (CL, Q), en

    donde Q es la depuracin inter-compartimento y la distribu-

    cin de volumen en estado estable (Vss) es la sumadeV1 and

    V2. Otro sistema de parametrizacin es el uso de un volumen

    central y tresconstantes de tasa (k10, k12, k21) que describen

    la distribucindel frmaco entre compartimentos.La relacin entre la concentracin del frmaco y su efecto

    posra describirsemediante la ecuacin de Hill7:

    Efecto = E0+ EmaxCey/(ECy50 + Ce

    y)

    donde E0 es la respuesta basal, Emax es el cambio de efecto

    mximo, Ce es la concentracin en el compartimento del

    efecto, EC50 es la concentracin que produce 50% Emax y

    es el coeficiente Hill que define lo escarpado de la curva

    Drug in

    K1e (min1 )K21 (min1 ) Effect

    compartmentPeripheralV2 (L)

    CentralV1 (L)

    K12 (min1)

    K10 (min1 )

    keo(min1)Q (L.min1 )

    CL (L.min1) EFFECT

    Figura 1 Modelo de 2 compartimentos con un compartimento adicional para el sitio del efecto.Fuente: autor.

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    Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013.http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

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    concentracin-respuesta. Jeleazcov et al.8 han descrito la far-

    macodinamia del propofol en ninos de 1-16anos utilizando

    BIS en donde E0 se estim como 93,2, Emax 83,4, EC505,2mgl1 e y 1,4. La constante de tasas (keo) que describe el

    efecto compartimento fue de 0,6min1 (T1/2keo 1,15min).

    Cuando se recopilan simultneamente tanto los datos de

    FC comode FD y se estiman en conjunto los parmetros para

    ambos modelos, el modelo se describe como integrado. Losestimados de FC no se pueden aplicar con estimados de FD

    tomados de un conjunto de datos diferente sin unos cuantos

    factoresmanipulados. Actualmente no existen anlisis FC-

    FD integrados para ninosdentro del rango de edad peditrica.

    Por qu los parmetros farmacocinticos deadultos no funcionan en ninos

    El uso de conjuntos paramtricos de adultos en bombas TCI

    para ninos resulta en concentraciones menores a las observa-

    das en adultos. Un esquema manual simple para infusin de

    propofol en adultos9

    consiste enun bolo de1mgkg1

    seguidode una infusin de 10mgkg1 h1 (0-10min), 8mgkg1 h1

    (10-20min) y 6mgkg1 h1 en adelante. Sin embargo, los

    requerimientos para los ninos son mayores. Una dosis

    de carga de 2,5mgkg1 seguida de una tasa de infusin de

    15mgkg1 h1 para los primeros 15min; 13mgkg1 h1 de 15

    a 30min; 11mgkg1h1 de 30 a 60min; 10mgkg1 h1 d e 1 a

    2h, y 9mg kg1 h1 de 2 a 4h, result en una concentracin

    objetivo de estado estable de 3mgl1 en ninos de 3-11anos5.

    Losmayores requerimientos en los ninos pueden atribuirse a

    factores de tamano. Los menores requerimientos en neona-

    tosse debena sistemas dedepuracin inmaduros. Tambin la

    disfuncin orgnica producemenores requerimientos.

    Tamano

    La depuracin en ninos de 1-2 anos de edad, expresada como

    lh1 kg1, es mayor a la observada en ninos de mayor edad

    o en adolescentes. Esto es un efecto de tamano y no se debe

    a hgados ms grandes ni a un aumento del flujo sanguneo

    hepticoenesasubpoblacin.Esteartefacto de tamanodes-

    aparece cuando se usa la escala alomtrica. La alometra es

    un trmino que se usa para describir la relacin no lineal

    entre tamano y funcin.Muchas variables fisiolgicas, estruc-

    turales y temporales escalan predeciblemente dentro y entre

    especies con exponentes (PWR) de peso (W) de 3/4, 1 y 1/4,respectivamente10. Estos exponentes tienen aplicabilidad en

    los parmetros farmacocinticos tales como depuracin (CL

    exponentede3/4),volumen(Vexponentede1)y tiempomedio

    (T1/2 exponente de1/4)11. El factortamano (Fsize) para ladepu-

    racin total del frmaco podra expresarse as:

    Fsize = (W/70)3/4

    La depuracin de remifentanilo en ninos de 1mes-9anos

    es similar a las tasas de los adultos cuando se transforman

    a escala utilizando un exponente alomtrico de 3/412. Una

    depuracin estandarizada de 2.790mlmin170kg1 es simi-

    lar a la reportada por otros en ninos

    13,14

    y en adultos

    15,16

    . Lasestearasas no especficas que metabolizan el remifentanilo

    estnmaduras al nacimiento17.

    Maduracin

    La alometra por s sola es insuficiente para predecir la depu-

    racin en neonatos y lactantes a partir de los estimados para

    la mayora de los frmacos para adultos (excluyendo el remi-

    fentanilo). Se necesita contar con un modelo que describa la

    maduracin.ElmodeloHill7 ha resultadodeutilidadpara des-

    cribir este proceso demaduracin (MF):

    MF = PMAy

    TMy50 + PMA

    y

    El TM50 describe el tiempo medio de maduracin, mien-

    tras que el coeficiente Hill (y) se relaciona con la pendiente

    de este perfil demaduracin. Lamaduracin de la depuracin

    100

    80

    60

    40

    20

    0

    0 30

    Levobupivacaine

    TM50 39.3 weeksHill 4.77

    Paracetamol

    TM50 52.2 weeks

    Hill 3.4

    Morphine

    TM50 54.2 weeks

    Hill 3.92

    Propofol

    TM50 38.5 weeks

    Hill 4.6

    60 90

    Postmenstrual age (weeks)

    %A

    dult

    120 150

    Figura 2 Perfil de maduracin para propofol utilizando alometra y un modelo demaduracin.Fuente: autor.

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    comienza antes del nacimiento, sugiriendo que la edad pos-

    menstruacin (PMA) sera un mejor predictor de eliminacin

    del frmaco que la edadposnatal (PNA). La figura 2muestra el

    perfil de maduracin para propofol utilizando alometra y un

    modelo demaduracin.La depuracines inmaduradurante la

    ninez y madura rpidamente dentro de los 6primeros meses

    de vida.

    La tasa de infusin de un frmaco en estado estable estdirectamenterelacionadaconladepuracin.Nohaber recono-

    cido quela depuracin debupivacana(CYP3A4) erainmadura

    al nacimiento result en convulsiones en neonatos que reci-

    bieron infusiones epidurales administradas a tasas utilizadas

    en adultos18.

    Funcin orgnica

    La funcin hepticao renal comprometida reducir la depura-

    cin.Los parmetrosFC (P)puedendescribirseenunindividuo

    como el producto de las influencias del tamano (Fsize), de la

    maduracin (MF) y de la funcin orgnica (OF), mientras quePstd es el valor paramtrico enunadulto de tamano estndar

    sin cambios patolgicos en la funcin orgnica19:

    P = Pstd Fsize MF OF

    En consecuencia, la programacin de los parmetros FC

    para ninos en todas las edades (0-16anos) en bombas TCI

    podra ser ligeramente ms compleja que la programacin

    para adultos.

    Conjuntos paramtricos farmacocinticospeditricos

    Lamayora de las tcnicas de TCI utilizan propofol y remifen-

    tanilo como los frmacos principales para la induccin y el

    mantenimiento de la anestesia20. Los programas peditricos

    popularesutilizadosparaalcanzar unaconcentracinplasm-

    tica con la infusin de propofol se basan en datos de Marsh

    et al.21 y Gepts et al.22 (Diprifusor), Kataria et al.6 o Absalom

    et al.23 (Paedfusor). Los estimados paramtricos son diferen-

    tes para cada autor (tabla 1). Las influencias de covariables

    tales como la severidad de la enfermedad no se toman en

    Kataria

    Marsh

    Paedfusor

    Short

    Schuttler

    Rigby-Jones

    Murat

    Saint-Maurice

    Coppens

    504030201000

    2

    4

    6

    8

    10

    12

    Concentration(mg/L)

    Time (min)

    Figura 3 Los perfiles tiempo-concentracin y las vidas

    medias sensibles al contexto diferirn dependiendo de qu

    modelo se use.

    Fuente: autor.

    consideracin; por ejemplo, el volumen en compartimentocentral est aumentado en ninos luego de ciruga cardiaca24.

    Tanto el mtodo de administracin (bolo intravenoso o

    infusin)25 comola recoleccindesangrevenosaparaensayos

    en lugar de la sangre arterial tendrn influencia sobre losesti-

    mados paramtricos de la FC en la fase temprana cuando se

    est produciendo elmovimientodel frmaco hacia el compar-

    timento. Los perfiles tiempo-concentracin (fig. 3) y las vidas

    medias sensibles al contexto diferirn dependiendo de qu

    modelo se use26.

    Los estudios de validacin son escasos. Se ha examinado

    el Paedfusor23 y se ha reportado que tiene una media de error

    de desempeno, sesgo (MDPE) del 4,1% y un error medio abso-

    luto de desempeno, precisin (MDAPE) del9,7% sobre el rangode edad investigado (1-15anos). Un estudio posterior sugiri

    que todos salvo Marsh et al. se desempenaron aceptable-

    mente en ninos de 3-26meses26. Otroshandescrito unamala

    concordancia con Kataria et al., el modeloms popular27. Sin

    embargo, la depuracin (Lh1 kg1) disminuye con la edad y

    MDPE seminimiza a bajas depuraciones y se exagera a mayo-

    res valores. Evaluar modelos fuera del rango de edad para

    el cual se determinaron aumentar el sesgo y empeorar la

    precisin.

    Tabla 1 Estimacin de los parmetros de propofol para un nino de 20kg

    Parmetro Kataria

    etal.6Marsh et al.21

    y Gepts

    et al.22

    Paedfusor23 Short

    et al.85Schuttler e

    Ihmsen70Rigby-Jones

    et al.24Murat

    et al.86Saint-Maurice

    et al.87Coppens

    et al.49

    V1 (l) 10,4 4,56 9,16 8,64 7,68 11,68 20,6 14,44 3,48

    V2 (l) 20,2 9,28 18,98 10,8 20,74 26,68 19,4 35,6 4,68

    V3 (l) 164 58,04 116,58 69,4 264,82 223,86 121,74 168 19,02

    CL1 (l/min) 0,68 0,542 0,568 0,836 0,56 0,444 0,98 0,62 0,78

    CL2 (l/min) 1,16 0,51 1,044 1,22 1,036 0,32 1,34 1,24 2,04

    CL3 (l/min) 0,52 0,192 0,384 0,34 0,46 0,268 0,4 0,22 0,66

    El desempeno de estos modelos tuvo marcadas diferencias durante las distintas etapas de la administracin de propofol. La mayora de los

    modelos subestimaron la concentracin de propofol 1mindespus de la dosis del bolo, sugiriendo una sobreestimacin del volumen inicial de

    distribucin. No todos losmodelos probados estuvieron dentrode loslmites de desempeno aceptables (MDPE

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    Se seguirnutilizando los parmetros FC de remifentanilo

    en adultos15 para los dispositivos TCI en todas las edades, a

    pesar del mayor conocimiento sobre este medicamento en

    ninos28. Existe un elemento de seguridad en este enfoque,

    porque tanto el volumen de distribucin13 como la depura-

    cin (expresados como mlmin1 kg1)12 disminuyen con la

    edad a lo largo de toda la ninez y porque la vida media de

    eliminacin es pequena, con una vida media constante sen-sible al contexto. El mayor volumen de distribucin produce

    concentraciones pico ms bajas despus del bolo; la depura-

    cin mselevada en ninos produce unamenor concentracin

    plasmtica cuando se infunde a tasas de adulto expresada

    en mgmin1kg1. Debido a estas mejores tasas de depura-

    cin (a menor edad) los ninos requerirn mayores tasas de

    infusin de remifentanilo que los ninos ms grandes (mayo-

    res)y quelos adultospara lograrconcentracionesequivalentes

    en sangre.

    Los muyjvenes

    Desafortunadamente, los conjuntos de datos de propofol

    utilizados comnmente6,2123 solo han investigado la FC en

    ninos que acabandesalir de la lactancia. Allegaert et al.29 han

    tratado de vincular los datos neonatales con los de los ninos,

    sugiriendo que la depuracin es apenas el 10% de la del valor

    maduro a las 28semanas de gestacin y a las 38semanas de

    embarazo (fig. 2). Un neonato a trmino lograr el 90%

    de depuracin del adulto (1,83 lmin170kg1) a las

    30semanas despus del nacimiento30. La edad posnatal

    (PNA) tambin podra tener un efecto adicional sobre la

    maduracin de la depuracin de propofol por encima de los

    predichos por PMA31.

    Se han sugerido tasas de infusin de propofol para

    lactantes32. Estos esquemas se determinaron adaptando un

    esquema de dosis de adulto a los requerimientos de la

    poblacinmsjoven.Losnmerostotalesyel tiempodeadmi-

    nistracin de los bolos, as como el tiempohasta el despertar,

    se registraron y se utilizaron como criterios para ajustar el

    esquema de dosificacin. Las tasas de infusin esperadas son

    altas (p.ej., 24mgkg1 h1 durante los primeros 10min en

    neonatos)y debenusarseconcautela. Enneonatos y lactantes

    se reporta despertar tardo, hipotensin y una mayor inciden-

    cia de bradicardia32. El propofol puede producir hipotensin

    profunda en neonatos, y las relaciones FC-FD en este grupo

    etario an no se han esclarecido33.

    Puntos finales farmacodinmicos

    La medida del efecto comn utilizada para evaluar la pro-

    fundidad de la anestesia es el electroencefalograma (EEG) o

    una modificacin de las senales detectadas por el EEG (fre-

    cuencia de borde espectral, biespectral, entropa, ndice de

    estado cerebral)34. El BIS mostr una estrecha relacin con la

    concentracin modelada del propofol en el sitio del efecto

    y sirve como medida del efecto del frmaco anestsico en

    ninos de ms de un ano de edad8. En lactantes su uso an

    no puede respaldarse en teora ni en la prctica35,36. Durante

    la anestesia, el EEG en lactantes es fundamentalmente

    diferente del EEG en ninosmayores; se hace necesario contar

    con algoritmos especficos derivados de neonatos si se van a

    usar monitores para la profundidadde la anestesia derivados

    del EEG para neonatos y lactantes.

    La concentracin objetivo deseada en el sitio del efecto

    variar con el efecto buscado. Comnmente se usa una con-

    centracin de propofol de 2-3mgl1 para sedacin,mientras

    que se busca una concentracin de 4-6mgl1 para aneste-sia. Tanto la prdida como la recuperacin de la conciencia

    se producen a concentraciones objetivo similares en el sitio

    del efecto (2,0 DE 0,9mgl1 vs. 1,8DE 0,7mgl1) en adultos37,

    y en ninos se describe una concentracin de despertar de

    1,8mgl1 38.

    Las concentraciones objetivo de remifentanilo en el sitio

    del efecto utilizadas comnmente para TIVA tambin varan.

    Un objetivo de 2-3g l1 es adecuado para laringoscopia, 6-

    8g l1 paralaparotoma,y puedebuscarseuna concentracin

    de10-12gl1 parareducir la respuesta al estrsasociadacon

    la ciruga cardiaca39. Se ha sugerido una ED50 de 3-3,5g/kg

    para intubacin, cuando se usa en combinacin con propofol

    5mgkg1, aun cuando la dosis puede cambiar con la edad40.Los ninos demayor edad tuvieron una mayor duracin de la

    apnea que los lactantes, lo cual es un reflejo de un aumento

    de la depuracin (por kilo) en los lactantes. La concentracin

    objetivo tambin puede variar con la patologa. Por ejemplo,

    la dosis del opiceo suele reducirse en ninos con deterioro

    cognoscitivo41, una prctica respaldada porpuntuaciones BIS

    ms bajas en esta cohorte42. La determinacin de la dosis

    del bolo para lograr una concentracin objetivo depende del

    volumen de distribucin y aumenta con la disminucin de la

    edad13.

    El parmetro enlace

    La TCI de circuito abierto en lugar de circuito cerrado es la

    rutina en anestesia peditrica43,44. Un nico parmetro de

    primer orden (T1/2keo) describe el tiempo medio de equi-

    librio entre los compartimentos central y de efecto. Por lo

    tanto, un estimado exacto de esta demora es clave para con-

    trolar la profundidad de la anestesia durante la induccin,

    la recuperacin o la titulacin del frmaco durante la fase

    de mantenimiento45. Permite que los sistemas TCI apunten

    directamentea la concentracinenel sitiodelefecto y optimi-

    cenlaadministracindel frmacoalcanzandounnivel elegido

    de efecto loms rpidamente posible sin excederse45.

    NielT1/2keoparapropofolni para remifentaniloen ninossehandescrito apartirde unmodelo deFC-FDintegrado.Un esti-

    mado de T1/2keo utilizado comnmente en el modelo Marsh

    paraadultosesde2,6min,a pesar deque laderivacindeeste

    valor es vaga; el estimado de 3,4min de Billard et al.46 es ms

    largo, pero esmuchomenor que los 0,58minde Struys et al.47

    o los 0,43min de Schnider25. Este ltimo estimado se deter-

    min deunaformanovedosaparaobviar ladificultadusual en

    simulacin de farmacologa clnica, en donde hay una amplia

    gama demodelos farmacocinticos pero solamenteunoo dos

    modelos de FC-FD vinculadas publicados45. Se utiliz el curso

    de tiempo de las concentraciones de propofol en el sitio del

    efecto,comolopronosticunmodelo deFC-FDvinculadas25,48

    para simular un grfico que ilustra el tiempo de la

  • 7/27/2019 Tiva Pedi Atria

    6/10

    Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013.http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

    ARTICLE IN PRESSRCA-79; No.of Pages10

    6 r ev co lomb anes t es i ol . 2013 ;xxx(xx):xxxxxx

    concentracin pico (Tpeak) en este sitio del efecto. Luego se

    usaron parmetros peditricos delmodeloMarsh21 para esti-

    mar un T1/2keo (1,93min) que lograra el mismo Tpeak. El

    T1/2keo estimado es especfico para los parmetros FC uti-

    lizados y no puede aplicarse de manera indiscriminada a

    un conjunto de parmetros PC diferente49. Los estimados

    paramtricos varan entre investigadores y predicen diferen-

    tes perfiles de tiempo-concentracin. El T1/2keo tambin serdiferente para otras medidas de efecto. Se estim un T1/2keo

    de 0,3min para el Paedfusor utilizando entropa de estado en

    ninos de 6-15anos50. Adems, Tpeak depender de la tasa a

    la cual se infunde el frmaco junto con otras interacciones de

    medicamentos hipnticos y el efecto deseado51,52. La ansie-

    dad y la liberacin de catecolaminas podran complicar an

    ms estamedicin52.

    El uso de senales procesadas del EEG podra asociarse con

    demora en el procesamiento de la senal. Los puntos finales

    clnicos tales comoel reflejo de parpadeoo elmovimiento del

    brazo son toscos. El uso de modelos incorrectos o mal com-

    prendidos puededar lugar a efectos adversos, tales como des-

    pertar intraoperatorio o hipotensin. Por ejemplo, basado enla teora alomtrica, podemos esperar un menor T1/2keo con

    unamenor edad, y esto es exactamente descrito por Jeleazcov

    etal.53. LadependenciadelmodelodeT1/2keo fuedemostrada

    por un estimado de 1,7min con el conjunto de datos de Kata-

    ria etal.6 y 0,8conelmodeloPaedfusor23. Lamedidade efecto

    utilizada para calcular la demora entre plasma y efecto tam-

    bin tendrimpacto. Losregistros del BISenninosprodujeron

    tiemposmscortoshasta elTpeak (65DE 14s) que losproduci-

    dosporunmonitor de potenciales evocadosauditivos (201 DE

    74s)54. Una alternativa al modelo FC-FD integrado es corre-

    lacionar la dosis directamente con el efecto clnico (modelo

    FC-FD)55. Esta es una herramienta clnica efectiva, pero la

    variabilidadFCnodesaparece; simplementesedesplazahaciaparmetros farmacodinmicos.

    UnT1/2keoproducirunadosisexcesivaen unninodecorta

    edadsi elobjetivoes elsitio del efectoy seprevqueTpeaksea

    ms tarde de lo que realmente es porque se determin en un

    adolescente o en un adulto. Las prcticas tales como apuntar

    a la concentracinplasmtica en lugar de la concentracin en

    el sitio del efecto podran evitar la hipotensin, pero lo sofis-

    ticado de las actuales bombas TCI podra permitir un mejor

    control si se programan conmejor informacin.

    Variabilidad del parmetrofarmacocintico-farmacodinmico

    Existe una considerable variabilidad en cualquier concen-

    tracin plasmtica medida cuando se administran dosis

    idnticas a individuos. Los valores tpicos de variabilidad del

    parmetroFCde la poblacinson50%para cumplimiento con

    esquemasdemedicamento, 30%para absorcin, 10%para dis-

    tribucin tisular, 50%para eliminacinmetablica y 20%para

    eliminacin renal56. Existe una variabilidad similar para los

    parmetros FD.

    Son varios los factores, aparte de la tamano y la edad, que

    contribuyen a esta variabilidad: temperatura, patologa, tipo

    de ciruga, ritmos circadianos, farmagenmica, todos tendrn

    un impacto57. Un factor que adquiere cada vez mayor impor-

    tancia es la obesidad.

    Un escalador de dosificacin en ninos obesos

    Se sabeque laspropiedades farmacocinticasde ciertosmedi-

    camentos cambian con la obesidad58. A pesar de que la grasacorporal tiene una actividad metablica mnima, la masa

    adiposa contribuye al tamano corporal global y puede tener

    una influencia indirecta sobre la depuracin tanto metab-

    lica como renal. Por otra parte, el volumen de distribucin

    de un frmaco depende de sus propiedades fisicoqumicas59.

    Hay frmacos cuyo volumen de distribucin aparente podra

    ser independiente de la masa adiposa (p. ej. dioxina) o est

    determinado en gran medida por esta (p. ej., diazepam). Se

    han sugerido una serie de descriptores de tamano para usar-

    los en el paciente obeso; por ejemplo, el peso corporal total, el

    peso corporalmagro, el peso corporal ideal, el ndice demasa

    corporal (IMC), lamasa libre de grasa y lamasa grasa normal.

    Untema controvertido para elajustede ladosisdepropofolen el obeso ha sido la seleccin de un descriptor de tamano

    adecuado para escalar los parmetros farmacocinticos60,61.

    En sujetos de peso normal, el peso corporal total es un

    buen descriptor de tamano y una buena aproximacin de la

    masa corporal magra60. Sin embargo, en pacientes obesos el

    pesocorporal totalsobreestimarlamasacorporalmagra por-

    que el aumento de esta variable apenas representa del 20 al

    40% del exceso total de peso58,61-63 . An existe controversia

    respecto a cul es el descriptor de tamanoque brinda la infor-

    macinmsexactasobre la relacinentre la dosis depropofol

    y sus concentraciones plasmticas61.

    Ladosis efectivadepropofolpara laprdida delreflejode la

    pestana fue significativamente menor en pacientes peditri-cos obesos (ED95 2,0mgkg1) en comparacin con pacientes

    noobesos(3,2mgkg1).Losninosobesos (IMC>95percentilde

    edad y gnero) requieren una dosis de propofol basada en el

    peso ms baja para la induccin de la anestesia que los ninos

    de peso normal64. Esto se debe a que existe una relacin no

    lineal entre peso, V1 y CL. A pesar de que se ha dicho que

    un peso corporal magro es la medicin ideal para la induc-

    cin con propofol65,66, la escalacin alomtrica utilizando el

    peso corporal total con un exponente de 0,75 podra ser ms

    apropiada para mantenimiento67,68. Se reporta un exponente

    de 0,75 de depuracin para propofol en adultos obesos69 y

    adultos y ninos no obesos70. Un anlisis reciente sugiere un

    exponente de 0,8 en ninos obesos71, un estimado prctica-mente indiferenciable del 0,75 a travs de la gama de pesos

    en humanos69.

    Un modelo alomtrico utilizando el peso corporal total

    podra ser adecuado para la depuracin de propofol, pero no

    lo es para remifentanilo, en cuyo caso el peso corporal magro

    podra ser un mejor descriptor de tamano72. El descriptor de

    tamano podra ser diferente para cada frmaco. El uso de la

    masaadiposanormal conescalamientoalomtrico comodes-

    criptorde tamanopodra resultarverstil73. Entamanobasado

    en la masa grasa normal supone que la masa libre de grasa

    es el principal determinante de tamano con un factor adicio-

    nal (que podra serpositivo o negativo) que determina cunto

    contribuye lamasa adiposa al tamano.

  • 7/27/2019 Tiva Pedi Atria

    7/10

    Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013.http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

    ARTICLE IN PRESSRCA-79; No.of Pages10

    re v c ol om b ane st es iol . 2013 ;xxx(xx):xxxxxx 7

    Interacciones farmacolgicas

    En adultos se reportan interacciones farmacolgicas entre

    propofol y alfentanilo74 y midazolam75. Ambos frmacos

    reducen las depuracionesmetablicas y la distribucin rpida

    y lenta de propofol. La competencia por la va de depuracin

    del CYP3A4 entre propofol, midazolam y alfentanilo tambinpodra impactar en la depuracin de alfentanilo. Adicional-

    mente, una reduccin en la presin arterial media se asocia

    con alteraciones farmacocinticas de propofol que aumentan

    la concentracin de propofol en sangre75. Podramos esperar

    interacciones similares en ninos.

    El uso de fanobarbitona para el control de las convul-

    siones en ni nos induce las enzimas responsables de la

    depuracin de la ketamina (CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6)76. Las

    curvas concentracin-respuesta, tanto para la sedacin con

    ketamina como para los efectos de la actividad EEG, son

    escarpadas77,78. Esto significa que pequenos cambios en la

    concentracin srica tendrn un efecto espectacular sobre el

    grado de sedacin observado. En consecuencia, los ni nos quereciben fenobarbitona en el largo plazo requieren ms keta-

    mina para la sedacin y se despiertanms temprano que los

    que no reciben el barbiturato79.

    Losmodelos de interaccin farmacodinmicautilizan una

    modificacin del modelo Emax:

    Effect = E0 + Emax (CONCN/U50()

    y

    (1 + (CONCN/U50())y)

    Las concentraciones farmacolgicas de los dosdiferentes

    frmacos se normalizan a una potencia relativa y se

    combinan, creando lo que podra considerarse un nuevo

    frmaco80. Esto se expresa de la siguiente forma:

    UA =CONCAEC50,A

    , UB =CONCBEC50,B

    , CONCN = UA+UB

    donde CONCA es la concentracin del frmaco A, EC50,A es

    la concentracin del frmaco A asociado con un 50% del

    mximo efecto del medicamento, CONCB es la concentra-

    cin del frmaco B, EC50,B es la concentracin del frm-

    acoB asociadoconel 50%delmximoefecto delmedicamento

    (o EMAX) y CONCN representa la concentracin normalizada

    controlada de ambos frmacos. Esta metodologa se ha usado

    enninos. La EC50Remifentanilo, la keoRemifentanilo, laEC50Fentaniloy la keoFentanilo fueron 24,1g l

    1, 0,71min1, 8,6g l1 y

    0,28min1, respectivamente8. Estosdatos respaldan lasobser-

    vaciones de que remifentanilo reduce a la mitad la EC50de propofol para una exitosa insercin de la mscara larn-

    gea y del catter larngeo en pacientes peditricos81. Esta

    interaccin farmacolgica aditiva implica que fentanilo y

    remifentanilo podran ser intercambiables para obtener un

    valor BIS predeterminado.

    Efectos adversos

    La dosis de carga inicial de remifentanilo podra producir

    hipotensin.Esta respuesta hipotensorase ha cuantificadoen

    ninos sometidos a cirugade cranioplastia.Unaconcentracin

    de remifentanilo de estado estable de 14g l1 tpicamente

    lograra una reduccin del 30% en MAP. Esta concentracin

    es el doble de la necesaria para laparotoma, pero se logra

    fcilmente con inyeccin de bolo. El T1/2keo de 0,86min para

    esteefecto hemodinmico82 esmenor a los cambios del borde

    espectral inducidos por remifentanilo descritos en adultos

    (T1/2keo=1,34min)15.

    Fentanilo combinado con propofol puede producir un

    efecto similar al de propranolol sobre el nodo sinusal, con

    la posibilidad de mejorar el tono vagal cardiaco83. Los efec-tos hipotensores33, la reversin a la circulacin neonatal y la

    menor depuracin que produce una sedacin prolongada en

    neonatos siguensiendo obstculos para el uso deTIVA eneste

    grupo etario84.

    Conclusiones

    Las bombas programadas de farmacocintica controlada a

    objetivopuedentanto ayudara laanestesia clnicacomoservir

    de herramientas educativas para demostrar la farmacologa

    dinmica. Nuestro creciente conocimiento de las covariables

    (p. ej., talla, edad, patologa, interacciones farmacolgicas)ayudar a programar la bomba en ninos. Sin embargo, el uso

    en ninos muy pequenos est limitado hasta que no se escla-

    rezcanlos perfiles FCy deefectos adversos. El uso en lactantes

    mejorar con una mejor monitorizacin. La enorme canti-

    dad de conjuntos paramtricos FC disponibles actualmente

    que no estn debidamente validados y la falta demodelos FD

    integrados confunden a los operadores novicios. A pesar de

    estas limitaciones, el uso de TIVA peditrico sigue creciendo

    en popularidad con soluciones provisionales (p. ej., deter-

    minacin de keosegn lametodologa deTpeak) o soluciones

    empricas basadas en la prctica comn.

    Financiacin

    Ninguna declarada.

    Conflicto de intereses

    El autor declara no tener conflicto de intereses.

    Agradecimiento

    Mi agradecimiento al Dr. Ignacio Cortinez (Santiago, Chile) por

    la traduccin al espanol.

    r e f e renc i a s

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