TERAPIAS BIOLÓGICAS EN ENFERMEDADESAUTOINMUNES II: Vasculitis asociadas a ANCA
Dr. Enrique de Ramón Garrido.Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas.Servicio de Medicina Interna. Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga.Servicio Andaluz de Salud.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes. I Curso de Actualización GEAS-SEMI.Bilbao, 26 de junio de 2009.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional. - Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Clasificación
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional. - Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Pronóstico y tratamiento convencional
§ La GW sin tratamiento tiene una supervivencia media de 5 meses (BMJ 1958;34:265-70).
§ Tratamiento combinado con CyC, 2 mg/kg/día y PD, 1 mg/kg/día, mantenido 12 meses después de la inducción de remisión (N Engl J Med 1979;305:235-8), significó (Ann Intern Med 1992;116;488-98):
§ Beneficios: - 91% mejoran,- 75% con respuesta completa, - 44% remisiones se mantuvieron 5 años.- 80% de supervivencia a los 8 años,
§ Nuevos problemas:- 50% recidivan, - 86% morbilidad grave por la enfermedad,- 42% EA del tratamiento, infección y cea vejiga.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Alternativas de tratamiento en la GW y WAA. Inducción de remisión.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Alternativas de tratamiento en la GW y VAA. Mantenimiento de remisión.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Alternativas de tratamiento en la GW y VAA. Enfermedad refractaria.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
TMP/SMLocalizada
Los anteriores15-DeoxypergualinaIGIVAZA pulsos ivCiclosporinaTacrolimusClorambucilAcido MicofenólicoIFαATG (inespecífico)TASPEEtanercept/InfliximabAbatacept (CTLA4-Ig)Rituximab (CD-20)Alemtuzumab (CD-52)
CyC oralCyC iv
AZAMTXAcido Micofenólico Leflunomida
CyC oralCyC ivMTXAcido Micofenólico
Plasmaféresis
Generalizada
Generalizadagrave
MTXAZA
MTXSistémica precoz
Refractariedad y otros tratamientos
Recidiva (50%)
Mantenimiento de remisión
Induccción de remisión
Forma clínicaResumen de opciones de tratamiento con IS y biológicos en VAA (+GC en todos los casos).
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Tratamiento convencional.
Recidiva tras la remisión inicial
Refractariedad: 25%
Toxicidad (EA): Infecciones, mielosupresión, menopausia, neoplasias
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Afectación pulmonar en la Granulomatosis de Wegener.Evolución de la paciente.
0
50
100
150
200
250
300
350
2004-1 2004-2 2005-1 2005-2 2006-1 2006-2 2007-1 2007-2 2008-1
c-ANCA
CyC 1gr/iv/mes/6 mesesCS, 60 mg/oral/día
Etanercept, 25 mg/sc/2 veces semana
CyC 150 mg/oral /día
Metotrexato, 20 mg/semana
Suspensión de CyC y Etanercept
CyC 150 mg/oral /día
Suspensión de Metotrexato
Rituximab, 375 mg/m2/sem/4 semanas
Suspensión de CyC
Actividad pulmonar. Brote pulmonar y analítico.
Brote cutáneo y analítico.
Rituximab, 375 mg/m2/sem/4 semanas
Inicio de la enfermedad:Afectación pulmonar, cutánea, vascular periférica, esplénica y analítica.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
RC: 78%vs47%. BVAS: 0.2±0.9 vs 2.6±1.7EA habituales
Inducción remisión18MMF/17CyC35 Vasculitis ANCA+ ECCEficacia/Seguridad
Hu2008
Mejoría clara, parcial y estabilización en 18%, 26% y 29%.EA
Inducción y mantenimiento de remisión.Recidiva
MMF,1-1/2 gr/12hGC
34 Vasculitis ANCA+, resistentes a CF algunos
Serie de casos.Retrospectivo.Eficacia/Seguridad
Kazderova2008Arch Med Res
25 RC y 6 RPLibre remisión 63%, 38%, 27%, a 1, 3 y 5 años.EA habituales
Inducción y mantenimiento de remisión
MMF, 1gr/12h19 mesesGC
32 Vasculitis ANCA+ no tratables con CyC en 34 episodios.
Piloto, sin grupo control.Eficacia/Seguridad
Stasssen2007Ann Rheum Dis
19/29 y 9/22 recidivaron
Inducción y mantenimiento de remisión
MMF, 1.6 gr/24h20 meses.
51 Vasculitis ANCA+. Inducción (22) o Mantenimiento (29) de remisión.
Serie de casos. Retrospectivo.Eficacia/Seguridad
Koukoulaki 2006Nephron Clin Pract
(11%) recurrencia↓BVAS2 y PRUEA habituales
45% recurrencia a 10 mesesEA habituales
↓BVAS, más en recurrentesEA habituales
Resultado
MR (definida clínicamente y por BVAS)EA
MR (definida clínica y patológica)EA
BVASANCA, Cr, EA 52 sem
Eficacia y seguridad
9 GW y 2 PAMGN necrotizante paucinmuneCyC y GC orales en IR
14 GW CyC y GC orales en IR
12 Vasculitis (7GW, 2 PAM, 2 GNP, 1 ChS) ANCA +Recurrente o CyC-resistente, no riesgo vital
Pacientes
Piloto, sin grupo control.Eficacia/Seguridad
Piloto, sin grupo control.Eficacia/Seguridad
Piloto, sin grupo control.Eficacia/Seguridad
Tipo estudio
MMF 1gr/12h15 mesesGC bajas dosisEn MR
Nowack 1999J Am Soc Nephrol
MMF 1gr/12h24 mesesGCEn MR
Langford 2004Arthritis Rheum
MMF 1gr/12h24 sem.GC
Joy 2005Nephrol Dial Transplant
IntervenciónEstudios de tratamiento con MPA en Vasculitis asociadas a ANCA.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. MPA.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional.- Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Remisión mantenida: 70%-75% (p=0.39)EA similares. 6 tumores sólidos en grupo Etanercept.
Mantenimiento27 meses
Etanercept/Placedo + PD-CyC o MTX
180 GWECCAWEGT05
Remisión: 88% en ambos grupos.
88Infliximab +PD-CyC o tto. previo
32SCBooth 04
ResultadoEficacia y seguridad
Pacien-tes
Tipo estudio
The WGET Groop. N Engl J Med 2005;352:351-61. Booth A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:717-21.
IntervenciónEstudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Anti-TNF α
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA +. Anti-TNFα
No es una opción actualmente, ni es de esperar que se realicen ECCA en el futuro, en especial por problemas de
seguridad.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: Vasculitis ANCA +. Anti-TNFα
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional.- Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
14/17 vs 6/17, solo 3 meses
InducciónIGIV vs Placebo34VAAactivosECCJayne00
4/4 remisiónInducciónMantenimiento
IFα4SCS refractariosSerie de casosTatsis98
7/7 remisión, 5 completa1 LMP en RMI
InducciónIFα7SCS refractariosEC pilotoMetzler08
2/2 remisión, con reactivación herpes
InducciónAcondicionamiento con ATG
1GW, 1SCS refractarios
Serie de casosKötter05
3/4 remisiónInducciónAcondicionamiento con ATG
3GW. 1SCS refractarios
Serie de casosDaikeler07EBMT/EULAR
6/6 remisión (4/4 recidivaron y respondieron)
InducciónAlemtuzumab+anti-CD4
6GW refractariosSerie de casosLokwood96
85% remisión (72% recidivaron). 44% mortalidad39% infección
InducciónAlemtuzumab + PD 10 mg
71 VAA+Refractarios o recurrentes
CH prospectivaWalsh08
13/15 remisión 7 recidivaron y 2 fallecieron
Resultado
Inducción
Eficacia y seguridad
15GW refractarios o intolerantes a CyC
Pacientes
EC piloto
Tipo estudio
ATGSchmitt04 SOLUTION trial
IntervenciónEstudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Alemtuzumab. ATG. IFα. IGIV
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Alemtuzumab. ATG. IFα. IGIV.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
§ Indice:- Clasificación.- Tratamiento convencional.- Terapia con biológicos en VAA:
• Anti-TNFα: Etanercept, Infliximab.• Anti-CD20: Rituximab.• Anti-CD52: Alemtuzumab.• Anti-CTLA4: Abatacept.• ATG.• TASPE.• IGIV.• IF α.
Terapias biológicas en EAs II: VAA. Indice
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
4/4 respuesta y 2/2 en nueva recidiva
InducciónRituximab4GW granulomat osas refractarias o toxicidad
Serie de casosSánchez-Cano08
8/8 respuesta y 5/5 en nueva recidiva
InducciónRituximab8GW limitadas granulomatosas, refractarias o toxicidad
Serie de casosSeo08
7/7 mejoríaRescateRituximab7VAA refractarios o toxicidadSerie de casosRoccatello08
10/10 respuest a 3/3 recidiva-respuesta
InducciónRituximab10VAA refractarios o en recidiva
EC pilotoStassi06
10/11 respuest a6/6 recidiva- respuesta
Inducción y mantenimiento
Rituximab1 dosis CyC
11LES y 11VAAEC pilotoSmith06
14/15 respuest aInducciónRituximab15VAA refractarios o en recidiva
Serie de casosLovric09
5/6 respuestaInducción y mantenimiento
Rituximab-inducLeflunomida-mante
6VAASerie de casosHenes07
3/8 respuestaInducción y mantenimiento
Rituximab-inducc1 dosis/4semanas
8GW resistentesSerie de casosAries06
Remision 10 y en 5 retratados
InducciónRituximab+PD y en3 PF
10VAA resistentes o toxicidad CyC
EC pilotoKeog06
Remisión 8/9RecidivaRituximab+MMF,AZA, CyC
9VAA resistentes CyC o múltiples recidivas
Serie de casosEriksson05
Remisión en todosInducciónRituximab+PF (3)11VAA resistentes o toxicidad CyC
Serie de casosKeogh05
Remisión en dos ocasiones
Recidiva con toxicidad CyC
Rituximab1GW toxicidad CyC, no respuesta MMF y AZA
Caso clínicoSpecks01
ResultadoEficacia y seguridad
PacientesTipo estudio IntervenciónEstudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. Anti-CD20
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Anti-CD20 (Rituximab).
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Anti-CD20 (Rituximab).
§ Las publicaciones incluyen casos refractarios, o que han presentado toxicidad a IS y/o recidivantes.
§ Se trata de casos aislados, series cortas retrospectivas, o EC no controlados.
§ Eficacia muy apreciable en las publicaciones.
§ Rapidez (semanas) en la inducción de remisión; pero pueden necesitarse varios meses.
§ Cierta correlación positiva entre cifras de linfocitos B en SP y los títulos de ANCA. Algunos casos sin correlación.
§ Diferencias en las características genéticas (FcγRIIIa), sociodemográficas y clínicas de los pacientes pueden explicar las variaciones en los resultados obtenidos en los distintos estudios.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Rituximab.
§ ¿Menor respuesta en VAA más granulomatosas y menos vasculíticas????.
§ Las recidivas pueden retratarse, con tasa similar de respuesta.
§ ¿Debemos tratar un aumento de ANCA sin manifestaciones clínicas????.
§ Dosis de linfoma (cantidad e intervalos). ¿Pueden ser eficaces dosis menores con intervalos más prolongados?.
§ ¿Asociación con otros IS?.
§ Escasa importancia de los HACAs.
§ Atención a los EA: • Reacciones infusionales. Síndrome de liberación de linfoquinas??.• Infecciones: Portadores HBV, Herpes zóster, LMP?.• Neoplasias?.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. ECCA en desarrollo.
CompletadoEnero2003Julio2006
Inducción y Mantenimiento (tiempo de remisión clínica)
Infliximab vs no InfliximabTto. IS estándar
37VAA activos naive o recidivantes
ECCnoAleatorizadoNoEnmascarado
ACTIVEUK
ReclutamientoOct2008Jun2013
MantenimientoRituximab vs AZAPD
112VAA en remisión con PD e IS
ECCAleatorizadoNoEnmascarado
MAINRITSANFrance
CompletadoMar2002May2005
RemisiónRituximab20 LES o VAAECNCT00293072UK
CompletadoMar2006Nov2007
RemisiónRituximab vs Infliximab
20VAA recidivantes o resistentes
ECCAleatorizadoNoEnmascarado
RATTRAPFrance
ReclutamientoNov2007Dic2010
Inducción y Mantimiento (Recidiva 24 meses y seguridad)
Abatacept (CTLA4Ig) vs PlaceboMTX y PD
112VAA activos naive o recidivantes
ECCAleatorizadoEnmascarado
ABAVASUK
DesarrolloEne2005Mar2010
Remisión yMantenimiento
Rituximab + Placebo vs CyC + AZA
200VAA actividad
ECCAleatorizadoEnmascarado
RAVEEEUU
SituaciónInicio/finalización
Objetivo primarioPacientesTipo estudio IntervenciónComparación
NombreLugar
Estudios de tratamiento con biológicos en Vasculitis asociadas a ANCA. ECCA en desarrollo.
Terapias Biológicas en Enfermedades Autoinmunes II. Vasculitis ANCA+, Bilbao, 26 de junio de 2006
Terapias biológicas en enfermedades autoinmunes II: VAA. Conclusiones
§ Conclusiones:• Si nos plasteamos util izar terapia biológica en pacientes con VAA, deberán
cumplir ciertas condiciones?- Formas graves, refractarias, recidivantes, EA inasumibles con el tto. convencinal.- Siguiendo las mismas pautas establecidas para el tto. convencional.- Quedan aspectos operativos del tratamiento por resolver.- Podemos empezar directamente con anti-CD20?
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