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Dr. Max Müller-Mustermann
Src-pathway: eine neue therapeutische Option? 7. COMBATing Breast Cancer
22.11.2014
Dr. Beyhan Ataseven Oberärztin Kliniken Essen-Mitte
Klinik für Gynäkologie & gynäkologische Onkologie Klinikdirektor: Prof. A. du Bois
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src-family Kinase (SFK)
• c-Src (cellular sarcoma) Tyrosinkinase (Protoonkogen SRC)
• Familie der Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen
• c-Src (Prototyp) der SFK (Src-Familie) - Fyn, c-YES, Lyn, Lck, c-Fgr, Blk, Hck, Yrk
• SFKs: regulatorische Proteine mit Schlüsselfunktion in Zellfunktionen (z.B. Differenzierung, Motilität, Invasion, Proliferation, Angiogenese, Apoptose)
SFK Expression SRC, FYN, YES Ubiquitous
HCK, LCK, BLK, FGR Hematopoietic LYN Hematopoietic, prostate, pancreatic YRK Hematopoietic, neural
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src-family Kinase (SFK)
§ Historisch:
§ 1911 Peyton Rous: Entdeckung Rous-Sarkom-Virus („filtrierbares Agens“, welches Tumore verursacht)
§ 1970 Entdeckung/Charakterisierung v-Src-Gen im Genom
§ 1976 Entdeckung zellulären c-Src-Gen
§ 1977 Identifizierung v-Src-Protein
§ 1980 Identifizierung Tyrosinkinase-Aktivität
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Dr. Max Müller-Mustermann
Struktureller Aufbau von SFKs
Elsberger 2014
Inaktiv Aktiv
4 Src- Homologiedomänen (SH1-4)
Aktivität von Src v.a. reguliert durch: • Phosphorylierung/Dephosphorylierung
des C-terminalen Regulationsbereichs (Tyr 530)
• Vorhandensein von SH2/3 Domäne und Interaktion mit heretologen SH2/3 Domäne-bindenden Proteinen (z.B. Fak, Cas)
• Signaltransduktion im Bereich der SH2/3 Domäne durch Anbindung an Rezeptoren von EGFR, HER2, PDGFR, VEGFR, FGFR binden
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src-Familie Kinasen (SFK)
Le & Bast 2011
Transmembrane Signalwege: • RTKs (VEGFR, PDGFR,
EGFR, IGF-1R, c-Met or HER2)
• G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (z.B. Adrenozeptoren, Serotoninrezeptoren)
• Integrine • T-Zell-Rezeptoren • Cadherine • Caveoline Signalwege über zytosol. Rezeptoren (z.B. ER, NOS)
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src/SFK-Inhibition Zell-/molekularbiologische Bedeutung
• SFK-Inhibition in in vitro/vivo-Studien zeigt signifikante Hemmung von Zellmigration, - invasion, -wachstum
• SFK-Inhibition führt zur Downregulation von PI3K-AKT, STAT3/5, Bcl-2, Bcl-x und Apoptoseinduktion
Shor 2007, Summy & Gallick 2003Le & Bast 2011 * Horne 1992
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src-Inhibition – in vitro/vivo MDA-MB-231: Bosutinib (SKI-606)
Migration-Wound-healing assay
Jallal et al. Cancer Res 2007
*significant
Anti-invasiver Effekt durch Inhibierung der Phosphorylierung
Tumorwachstum Maus
Fernmetastasierung Maus
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Src-Inhibition – in vitro/vivo
BT474-Zellen (HER2+/ER+):Behandlung mit Trastuzumab, Dasatinib od Kombination
*P < .001, trastuzumab vs drug comb. #P < .001, dasatinib vs drug comb.
Seoane et al. JNCI 2010
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src – Interaktion Knochen
• Hohe Scr-Expression in reifen Osteoklasten1,2
§ Src Aktivität essentiell für normale RANKL-vermittelten Osteoklasten-Funktion3
§ Mäuse mit SRC-Gen-Defekt: Entwicklung Osteopetrosis (Hemmung des Knochenabbau)4
§ Src-Hemmung Steigerung der Osteoblast-Differenzierung, è Knochenformierung**
1. Horne WC, et al. J Cell Biol. 1992;119(4):1003-‐1013; 2. Tanaka S, et al. FEBS LeR. 1992;313(1):85-‐89; 3. Boyce BF, et al. J Clin Invest. 1992;90(4):1622-‐1627; 4. Lowe C, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(10):4485-‐4489; Shor 2007, Summy & Gallick 2003Le & Bast 2011 * Horne 1992 **Marzia 2000
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Hemmung der Osteoklasten-Aktivität (in vitro/vivo) durch Dasatinib in Ratten
Behandlung von Osteoklasten mit Dasatinib -->
a. Sig. Reduktion der Osteoklasten-Formation (therapeut. Konz. 20 nM)
b. Sig. Reduktion der Kalziumresorption durch Osteoklasten1
• Behandlung von Ratten mit Dasatinib --> Steigerung des trabekulären Knochenvolumens2
1. Vandyke K, et al. Leukemia 2009;283:143–51 2. Vandyke K, et al. J Bone Miner Res 2010;25:1759–70
DasaFnib (nM) 1.25 2.5 5 10 20
*P=0.0003
Lacunae area
(relaF
ve to
veh
icle, %
)
DasaFnib (nM)
*P<0.0001
150
100
50
0 1.25 2.5 5 10 20
Osteo
clasts/w
ell
(relaF
ve to
veh
icle, %
)
150
100
50
0 *
*
* * *
B
A
Vehicle DasaFnib
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src - Bedeutung
• Src-Überexpression nachweislich in CRC, Prostata-Ca, Kopf-Hals-Tumoren, Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Lungenkarzinom u.a.
Kanomata et al. J Clin Pathol 2011
215 BC-Patient High expression of either Y416Src or Y527Src was significantly correlated with poor overall survival (p.0.0049 and p<0.0001, respectively).
Hohe Expression von c-SRC: DSS nach Ende der 5-jährigen Tamoxifen-Therapie sig. schlechter
2. Elsberger JCRCO 2012
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src-Inhibition
§ Die meisten Src-Inhibitoren sind nicht-selektive Multityrosinkinasen
§ Im klinischen Einsatz:
§ Dasatinib (Sprycel®): Multikinase-Inhibitor SFKs, c-kit, PDGFR, BCR-Abl; zugelassen CML u ALL (Philadelphia-Chr-pos)
§ Bosutinib (SKI-606): Inhibitor von Src, SFKs, BCR-Abl und AXL
§ Saracatinib (AZD0530): Inhibitor von Src, SFKs u. c-terminal SRC kinase (CSK)
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src-Inhibition in mBC-Monotherapie Dasatinib in m-TNBC -Phase-2 (Finn et al. CCR 2011)
• 42 Pat. TNBC; >2 palliative Therapien,
• Monotherapie: Dasatinib 100mg/2xtgl; Dosisreduktion 70mg/2xtgl
• ORR 4.7%; DCR* 9.3%; median PFS 8.3 Wo (95% CI: 7.3-15.3)
• Toxizität: Therapieunterbrechung (83% mit 100mg; 52% mit 70mg); Pleuraerguss, Diarrhoe, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Husten
Fazit: „Single-agent dasatinib has limited activity in unselected patients with TNBC“
Dasatinib in HER2-pos +/- ER-pos mBC-Phase 2 (Mayer et al. CCR 2011)
• 70 Pat. (24 HER2+; 46 ER+); ≤2 palliative Therapien,
• Monotherapie: Dasatinib 100mg/2xtgl; Dosisreduktion 70mg/2xtgl
• ORR 4.3%; DCR* 13.0%; median PFS 8.1 Wo (95% CI: 7.7-8.3)
• DCR-HER2+: 8.3% (N=2, beide ER+); DCR-ER+: 15.6%
• Toxizität: Therapieunterbrechung 43%; Pleuraerguss, Diarrhoe, Fatigue/Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Husten, Kopfschmerzen
Fazit: „...dasatinib as monotherapy resulted in very modest activity....“
*DCR disease control rate; Ansprechen >16 Wochen
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Src-Inhibition in mBC- Kombination
Adapaert nach Johnston ASCO 2011
Therapie Setting Phase N Pat
Fulvestrant +/- Dasatinib MBC refräktar AI Phase II 100
Exemestan +/- Dasatinib MBC refräktar NSAI Phase II 157
Letrozol +/- Dasatinib MBC refräktar AI Phase II 120
AI +/- Saracatinib (ARISTACAT) MBC Phase II 140
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Src-Inhibition / Mammakarzinom
Johnston ASCO 2011
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src-Inhibition in mBC
Paul, et al. SABCS 2013. Abstract S3-07
• Postmenopausale Patientinnen, ECOG 0-1 • ER + >10%, Her2-negativ • 0-1 palliative Chemotherapie • Keine vorherige AI-Therapie im metastasierten Setting • De Novo Stage IV: 42% L+D vs 32% L • Primärer Endpunkt: Clinical benefit rate
N= 57
N= 63
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Dr. Max Müller-Mustermann
Src-Inhibition + endokrine Therapie
% Patienten mit T-Score < -1.5 PFS
Bisphosphonat-Therapie: 32% L + D, 36% L
Letrozol + dasatinib (n=56) Letrozol (n=61) Clinical benefit rate* 71% (58-83) 66% (52-77)
*CBR= CR + PR + SD>6Mo In 26% Dosisreduktion Dasatinib
De novo metastasiert L+D 42% vs L 32%
Paul, et al. SABCS 2013. Abstract S3-07
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Dr. Max Müller-Mustermann
Zusammenfassung
• Src-Signalweg: Schlüsselfunktion in onkologisch bedeutenden Zellfunktionen (z.B. Differenzierung, Motilität, Invasion, Proliferation, Angiogenese, Apoptose)
• Überexpression von Src: Prognosebeeinträchtigung
• Inhibition von Src (in vitro/vivo): Unterdrückung von Zellwachstum, Migration, Invasivität
• Im klinischen Einsatz bisher signifikanter Benefit (noch) nicht nachweisbar
• Identifizierung von Biomarkern zur besseren Patientenselektion erforderlich
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Dr. Max Müller-Mustermann
Vielen Dank
Dr. Beyhan Ataseven Oberärztin Kliniken Essen-Mitte
Klinik für Gynäkologie & gynäkologische Onkologie Klinikdirektor: Prof. A. du Bois
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