SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE
Espansioni clonali di cellule linfoidi in vario stadio di
differenziazione (dal linfocito nativo a quello maturo)
Espressione leucemica
Midollo osseo Malattia sistemica Acuta/cronica
Espressione linfomatosa
Tessuto linfatico periferico
Malattia localizzata o diffusa
Alto/basso grado
Immuno-secernente
Gammapatie monoclonali
MGUS, MM, MW, amiloidosi, Criogl. I-II
Eterogeneità
1Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Espressione
leucemica
Immuno-
secernente
SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE
Espressione
linfomatosa
2Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
EPIDEMIOLOGIA DEI LINFOMI
Incidenza, età di insorgenza, sex ratio variabili a seconda dei vari istotipi
e dell’area geografica
Linfoma B diffuso a grandi cellule: 15 / 100.000 anno in USA
1.2 / 100.000 anno in Cina
Più frequenti nell’adulto/anziano
Prevalenza maschile
Più frequenti in corso di malattie del sistema immune (immuno-
deficienze primitive o acquisite, malattie autoimmuni, ecc…)
3Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
PRESENTAZIONI CLINICHE
4Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Edema a mantellina
Linfedema dello scrotoe degli arti inferiori 5Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
EZIOLOGIA
Agenti infettivi: EBV Linfoma di Burkitt endemico e sporadico;
Linfoma HIV associati
Linfoma di Hodgkin
HHV8 Linfoma delle sierose; M. di Castleman
HCV Immunocitoma, altri LNH, crioglobul. II
HLTV-1 Linfoma/leucemia T
HIV
HP linfoma MALT gastrico
B. Burgdorferi (?) cutaneous MALT
Agenti chimici: pesticidi, farmaci citotossici, ciclosporina (altri immunosoppr.)
Agenti fisici: radiazioni6Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
FISIOPATOGENESILINFOMI AD ALTO GRADO
• prevalente componente replicativa (alto indice mitotico)
• malattia in genere aggressiva, che richiede trattamento
immediato
• possibilità di eradicazione
LINFOMI A BASSO GRADO
• bassa componente replicative (basso indice mitotico)
• inibizione dell’apoptosi (malattia da accumulo)
• decorso in genere cronico indolente, caratterizzato da fasi di
remissione e successive ricadute; a volte si può aspettare
ad iniziare il trattamento
• possibile evoluzione verso una forma ad alto
• malattie curabili ma difficilmente eradicabili
7Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI NELLE
SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE
Leucemia/linfoma
a precursori:
t(9;22)
t(4;11)
t(8;14)
…
Linfomi non Hodgkin
t(14;18) (follicolare): bcl-2
t(11;14) (mantellare): bcl-1
t(8;14) (Burkitt): myc
t(9;14) (immunocitoma): pax-5
t(1;14) (MALT): bcl-10
…
t(2;5) (ALK linfoma): NPM-ALK
t(11;18) (MALT): API2-MALT1
LLC
del 13q
+12q
del 11q
del17p
…
8Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
RUOLO DEI MARCATORI CITOGENETICI/MOLECOLARI
• Inquadramento diagnostico
• Valore prognostico
• Valutazione della malattia minima residua
9Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Biopsia linfonodale (no agoaspirato!)
Esame istologico
Esame immunoistochimico
Citogenetica
Analisi Molecolare
Valutazione profilo genotipico
Tissue microarrays
LINFOMI NON HODGKIN: DIAGNOSI
10Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
STADIAZIONE DEI LINFOMI
A cosa serve?
Come si esegue una stadiazione?
Che sistema classificativo si applica?
11Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
The Non-Hodgkin’s Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112.
Modified Ann Arbor Staging of NHL
Stage I: Involvement of a single lymph
node region
Stage II: Involvement of 2 lymph node
regions on the same side of the
diaphragm
Stage III: Involvement of lymph node
regions on both sides of the diaphragm
Stage IV: Multifocal involvement of 1
extralymphatic sites ± associated
lymph nodes or isolated extralymphatic
organ involvement with distant nodal
involvement
12Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Massa mediastinica bulky
Interessamento mediastinico
13Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
14Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
15Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
16Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TERAPIA
• Identificazione dell’istotipo
• Definizione dello stadio
• Definizione del rischio
• Caratterizzazione clinica del paziente
17Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
OPZIONI TERAPEUTICHE
• “Watch and wait”
• Chemioterapia
• Radioterapia
• Immunoterapia (anticorpi monoclonali, vaccinoterapia)
• Chemioterapia sovramassimale seguita da trapianto di
cellule staminali autologhe
• Trapianto di cellule staminali allogeniche
• Nuovi farmaci “biologici” 18Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
CYTOTOXIC MECHANISMS OF MONOCLONAL ANTIBODIES
Effector cells/Complement
Apoptosis Radiation/Radionuclide
Toxin/Drug
19Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
IgG1,
RITUXIMAB
CD20
RituximabRituximab
CD20
ComplementKillerleukocyte
MalignantB cell
20Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
RITUXIMAB + CHEMIOTERAPIA
• Meccanismo d’azione diverso
• Non resistenza crociata
• Non sovrapposizione di tossicità
• Rituximab aumenta la citotossicità di Fludarabina,
Ciclofosfamide, Doxorubicina e Cisplatino
• Down – regulazione della proteina Bcl
• Fludarabina down - regola CD55, CD59
21Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Sindromi linfoproliferative cronicheSindromi linfoproliferative croniche
Caratteristiche comuniCaratteristiche comuni
• Espansione della malattia più per accumulo che per attiva
replicazione.
• Cellule arrestate in fase G0 del ciclo cellulare per meccanismo
di inibizione dell’apoptosi.
• Decorso spesso indolente.
• Difficile eradicazione.
• Possibilità di trasformazione verso una forma più aggressiva.
22Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
La LLC è una neoplasia
ematologica caratterizzata
dalla proliferazione ed
accumulo nel sangue, midollo
e tessuti linfatici, di piccoli
linfociti apparentemente maturi
di origine B-linfocitaria.
Definizione
23Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
• La più frequente forma leucemica dell’adulto (25% delle
leucemie) e la più frequente nei paesi Occidentali.
• Incidenza pari a a 3 x 100.000 abitanti anno (paesi occidentali),
ma circa 30 x 100.000 abitanti anno dopo i 70 anni
• Età mediana di insorgenza 65 anni
• M/F: 2/1
• Circa il 20-30% dei pazienti ha un’età < 55 anni; 1/3 < 60 anni
• Rara negli orientali anche dopo immigrazione nei paesi
occidentali (l’influenza genetica ha maggior importanza dei
fattori ambientali nella patogenesi della malattia)
Epidemiologia
24Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Patogenesi
• Progressivo accumulo di linfociti B monoclonali
scarsamente proliferanti (arrestati in G0-G1),
funzionalmente incompetenti, con prolungata
sopravvivenza.
• Iperespressione di bcl-2 (ipometilazione del DNA) con
inibizione dei meccanismi di apoptosi.
• Alterazioni a carico del DNA.
25Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
• Linfocitosi in presenza o meno di linfoadenomegalie, epato-
splenomegalia; sviluppo di anemia, piastrinopenia,
ipogamma-globulinemia
• Diagnosi spesso occasionale
• Decorso molto eterogeneo, spesso indolente ma progressivo
• Morbidità legata allo sviluppo di insufficienza midollare ed
immunodeficienza
• Principale causa di mortalità: infezioni
• Complicanze autoimmuni
Aspetti clinici
26Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Sopravvivenza secondo l’anno di diagnosi
Years
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
4 8 12 16 20
> 1990
1980–1990
< 1980
Su
rviv
al
Montserrat, 2003
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
27Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
Fattori prognostici negativi
• Stadio avanzato (Rai o Binet)
• Numero di linfociti iniziale > 50.000/mmc
• Tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (< 12 mesi)
• Cariotipo sfavorevole (11q- / 17q-)
• [Mutazione p53 (17q-): resistenza alla terapia]
• Elevati livelli di TK (>7 U/L), β2-microglobulina (>3.5 mg/L)
• Elevati livelli di CD23 solubile
• IgVH unmutated / CD38+, ZAP-70+ (origine pre-germinale)
28Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
ANALOGHI PURINICI
“
29Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Morte cellulare
Meccanismo d’azione “multiplo”
2. Incorporazione di Fludara in RNA
3. Inibizione della riparazione del DNA dei danni indotti da altri agenti(UV, RT, alchilanti)
Arresto sintesi DNA
Arresto trascrizione RNA
4. Induce l’apoptosi
30Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
GAMMAPATIE MONOCLONALI
MALATTIE DEI LINFOCITI B CARATTERIZZATE
DALLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE CHE
PRODUCONO GLI ANTICORPI E DALLA SINTESI
E SECREZIONE DI UNA IMMUNOGLOBULINA
OMOGENEA MONOCLONALE
31Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
32Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
PLASMACELLULEPLASMACELLULE
33Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
MIELOMA MULTIPLOMIELOMA MULTIPLOCRITERI DIAGNOSTICICRITERI DIAGNOSTICI
34Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
MIELOMA MULTIPLOCLINICA
• INTERESSAMENTO APPARATO SCHELETRICO
• INSUFFICIENZA RENALE
• MORBILITA’ INFETTIVA
• IPERCALCEMIA
• MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE
• SINDROME DA IPERVISCOSITA’
35Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
QUADRI DEL MM E LORO PATOGENESI
36Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
MIELOMA MUTLIPLOCLASSIFICAZIONE IN STADI
37Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
MIELOMA MULTIPLOOVERALL SURVIVAL
38Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
LA TERAPIA NEL MIELOMA MULTIPLOLA TERAPIA NEL MIELOMA MULTIPLO
TERAPIA A DOSI CONVENZIONALI:MPVAD(IFN-)TalidomideBortezomibTalidomide + bortezomib + desametasoneLenalidomide
TERAPIA AD ALTE DOSI:AutotrapiantoDoppio autotrapiantoTrapianto allogenicoTrapianto allogenico non mieloablativo
Passato
Presente
39Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TALIDOMIDETALIDOMIDE
40Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TALIDOMIDE
STORIA:
– ’54 viene sintetizzata
– ’57 entra in commercio come sedativo
– ’61 ritirata dal commercio per l’effetto teratogeno
– ’65 scoperto l’effetto antiinfiammatorio e
immunomodulatore nell’eritema nodoso leproso
– ’98 approvata dalla FDA come terapia dell’ENL
41Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TALIDOMIDE MECCANISMO D’AZIONE
42Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TALIDOMIDE
LA TALIDOMIDE NEL MIELOMA MULTIPLO:
1. La chemioterapia ad alte dosi ha consentito un prolungamento della durata della risposta e della sopravvivenza, senza però riuscire a superare la farmaco-resistenza della malattia.
2. I principi fondamentali che giustificano l’uso della Talidomide nel MM sono la dimostrazione della capacità antiangiogenetica del farmaco e della associazione significativa tra neoangiogenesi midollare e attività della malattia mielomatosa.
43Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
PROBLEMATICHE CLINICHE DEL MIELOMA SINTOMATICO
• Malattia ossea con dolore e fratture patologiche
• Ipercalcemia
• Insufficienza renale
• Anemia
• Infezioni ricorrenti
44Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
Risonanza Magnetica - Mieloma multiploRisonanza Magnetica - Mieloma multiplo
Localizzazioni scheletriche più frequentiLocalizzazioni scheletriche più frequenti
4545Ematologia - 4 -linfomi e mielomaEmatologia - 4 -linfomi e mieloma
46Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
RADIOLOGIA TRADIZIONALE
47Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
PERCHE’ LA RMN?PERCHE’ LA RMN?
1. IMPORTANTE % DI NEGATIVITA’ ALL’RX
2. VALUTAZIONE ESTENSIONE EXTRAOSSEA
Lecouvet, 1997- Br J Haematology
48Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
MALATTIA OSSEA NEL MIELOMA MULTIPLOQUALITA’ DELLA VITA
• DOLORE
• FRATTURE PATOLOGICHE:insufficienza respiratoriacomplicanze neurologiche
• IPERCALCEMIA
49Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
INSUFFICIENZA RENALEpatogenesi
1. Lesioni tubulari secondarie alla deposizione di catene leggere
2. Iperecalcemia
3. Iperuricemia
4. Disidratazione
5. Farmaci nefrotossici
6. Infezioni urinarie concomitanti
Fattori
precipitanti
50Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
ANEMIApatogenesi
1. Infiltrazione plasmacellulare del midollo
1. Insufficienza renale con ridotta produzione di eritropoietina
3. Anemia da malattia cronica
sopravvivenza dei globuli rossi
citochine che inibiscono l’eritropoiesi
ferro intrappolatonei macrofagi
51Ematologia - 4 -linfomi e mieloma
TERAPIA DI SUPPORTOTERAPIA DI SUPPORTO
•ERITROPOIETINAERITROPOIETINA
•DIFOSFONATIDIFOSFONATI
5252Ematologia - 4 -linfomi e mielomaEmatologia - 4 -linfomi e mieloma
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