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SÍNDROMES MIASTENIFORMES

JEFE CURSO: DR. ENRIQUE JUAN DÍAZ GREENE

PROFESOR ADJUNTO: DR. FEDERICO LEOPOLDO RODRÍGUEZ WEBER

SUPERVISÓ: DR. ARTURO VIOLANTEPRESENTA: DRA. GRETA REYES R2MI

RESEÑA HISTÓRICA

• Thomas Willis (1621-1675)• Médico Inglés, Oxford• Primero en describir lo

hoy conocido como Miastenia gravis, 1672.

• Además describió el Polígono de Willis

Rev Neurocir 2001; IV(4) : 129-130

DEFINICIÓN

Aquellos desordenes que afectan la normal función de la placa neuromuscular.

Lancet 2001; 357: 2122–28

DESORDENES DE LA UNIÓN NEUROMUSCULAR

• Congénitos y adquiridos.

Adquiridos:

BotulismoMiastenia gravis:

Autoinmune*** Inducida por medicamentos ***Neonatal: transitoriaOcularTimoma

Síndrome miasténico “Eaton Lambert”Toxinas por veneno de serpientes

http://neuromuscular.wustl.edu/synmg.html

BOTULISMO

MIASTENIA

EATON LAMBERT

TOXINAS VENENO

EPIDEMIOLOGÍA

Miastenia gravis

• Incidencia: 10-20 casos/ millón• Prevalencia: 1/20,000• Mujeres 3x, 20-40 años• Hombres: 60 años• 600 pacientes en H. Siglo XXI

J Am Geriatr Soc 2000 Nov;48(11):1442Semin Neurol. 2004;24(1):17.

ETIOLOGÍA

• Enfermedad autoinmune que afecta receptores nicotínicos de acetilcolina en la fibra postsináptica.

• Desorden heterogéneo con alta predisposición genética.

Lancet 2001; 357: 2122–28

ETIOLOGÍA• La causa conocida más importante es la presencia de

un timoma.

• El 30-60 % persona con un timoma desarrolla Miastenia gravis.

• 10% personas con Miastenia gravis, tiene un timoma.

• 1-2% desarrolla Miastenia gravis bajo tratamiento con Penicilamina.

Grob D. Natural history of myasthenia gravis. In: Engel AG, ed. Myasthenia gravis and myasthenic disorders. Oxford: Oxford University Press. Contemporary Neurology Series, 1999: 131–45.

FISIOPATOLOGÍATres mecanismos de daño en placa neuromuscular en fibra

postsináptica:

1.- Daño por lisis mediante reacción por complemento. **

2.- Anticuerpos propiamente: unión con receptores bloqueando y destruyendo el receptor.

3.- En algunos pacientes solo como bloqueador del receptor.

**Mecanismo de daño más importante para determinar el grado de daño.

Drachman DB, Adams RN, Josifek LF, Self SG. Functionalactivities of autoantibodies to acetylcholine receptors and the clinicalseverity of myasthenia gravis. N Engl J Med 1982; 307: 769–75.

Respecto al Timoma ( epitelial):

Existen células T y B en centros germinales.

Las células T estimulan a las células B las cuales producen anticuerpos contra ACTr.

No se ha encontrado la relación, se cree que las células epiteliales tiene epítopes que comparte el receptor de acetilcolina.

Las células epiteliales sensibilizan a las células T respecto al epítope y así se desencadene la producción de anticuerpos.

Marx A, Schultz A, Wilisch A, Helmreich M, Nenninger R, Muller-Hermelink HK. Paraneoplastic autoimmunity in thymus tumors.Dev Immunol 1998; 6: 129–40.

CUADRO CLÍNICO• Inicio insidioso o subagudo

• Frecuentemente precedido por un factor desencadenante: fiebre, infección, cirugía, embarazo, parto, situaciones de agotamiento físico o emocional, ejercicio intenso o el uso de fármacos como aminoglucósidos o β-bloqueadores

• Puede ocurrir, aunque es infrecuente, el debut en forma de crisis miasténica.

CUADRO CLÍNICO• No hay dolor• Fatiga y debilidad (fluctuante)• Debilidad marcada ante actividad física• Topografía: variada

– Ptosis y diplopia **– Alteraciones en la fonación, deglución, masticación.– Menor expresión facial– Disminución fuerza cervical, caía de cabeza o difícil sostén.– Disminución en extremidades, músculos proximales

(superiores++, inferiores+)– Músculos respiratorios: monitorización mediante CVF

• No repercusión en reflejos osteotendinosos ni sensitivos

Muscle Nerve. 2008;37(2):141.

CUADRO CLÍNICO• Debilidad fluctuante.• 80% tienen involucro ocular.• 25% con diplopia, – 25% con ptosis.

• 15% bulbar• 5% extremidades ( solamente)• 1 % falla respiratoria.

El 50& de los qu einican con manifestaciones oculares, en 2 años desarrollarán miastenia

generalizada

Acta Neurol Scand. 2003;108(3):209.

EVOLUCIÓN

El 85% de las MG ocular desarrollan debilidad generalizada en 1-2 años, progresa

La MG se mantiene ocular en 15-20%.

La remisión espontánea ocurre en 10 a 15% a los 2 años.

A los 4 años se estabiliza su curso clínico.

Clasificación de Osserman modificada

Estadio I Miastenia ocular 20%

Estadio IIa Miastenia generalizada leve; lenta progresión, sin crisis, con buena respuesta farmacológica 30%

Estadio IIb Miastenia generalizada moderada; afectación muscular periférica y bulbar sin crisis. Poca respuesta farmacológica 20%

Estadio III Crisis miasténica fulminante, progresión rápida, respuesta pobre a fármacos, insuficiencia respiratoria, alta incidencia de timoma mortalidad elevada 11%

Estadio IV Miastenia de aparición tardía, transcurren 2 años en progresar desde I ó II a III, crisis respiratorias y mala respuesta a fármacos. Mortalidad elevada 9%

Chinese Medical Journal 2010;123(18):2555-2558

DIAGNÓSTICO

• Clínica, se confirma.• Dos pruebas

1. Prueba de hielo: consiste en el enfriamiento de la musculatura orbitaria con una bolsa de hielo sobre el ojo cerrado durante 2 min. Se considera positiva cuando la hendidura palpebral aumenta 2 mm o más respecto a la situación basal.

Kubis KC, Danesh-Meyer HV, Savino PJ, Sergott RC. The ice test versusthe rest in myasthenia gravis. Ophthalmology 2000; 107: 1995-8.

2. Tensilon ( edrofonio): 2mg, 60s-2mg Iv, max 10 mg.

Inhibidor de la acetilcolinesterasa, aumenta los niveles de ACT y permite mayor duración del estímulo.

Tras movilización repetitiva de una extremidad y ante fatiga se administra, con mejoría en la fuerza muscular. Duración 5 minutos

Preparado siempre: Atropina para revertir posibles efectos adversos ( nauseas, vómito, sudoración, salivación)

Precaución de hipotensión, falla respiratoria.

(S:86-95%/E: 80-95%)

Semin Neurol. 2004;24(1):31.

DIAGNÓSTICO

• Anticuerpos anti-receptor de acetilcolina.

– S: 90% MG general/65% MG Ocular.– Especificidad: 99%– 60% ocular, 80% generalizada leve, 90% severa y

70% en remisión clínica.– Anticuerpos MuSK 38-50%– 6-12 % son seronegativos

Muscle Nerve. 1992;15(6):720.

DIAGNÓSTICO

Electrofisiología : estimulación repetitiva ( Jolly)

Se estimula eléctricamente un nervio de un musculo de 6-10 veces ( 2-3 Hertz). En el potencial de acción normal no hay cambio en la amplitud. En MG descenso progresivo en los primeros 4-5 estímulos.

Estudio con sensibilidad de 75%

Positivo: decremento en 10%

Semin Neurol. 2004;24(1):31.

DIAGNÓSTICOElectromiografía:

Colocación de dos electrodos en dos músculos inervados por una misma neurona motora.

Se estimula la neurona y se mide el tiempo del potencial de acción.

Se denomina Jitter el parámetro valorado, el cual consiste en el cálculo las variaciones de los tiempos de transmisión neuromuscular en las descargas sucesivas

Velocidad normal: 55 milisegundos para musculo extensor común de los dedos, 45 milisegundos para musculo frontal.

• Sensibilidad de estudio 95%

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986;46: 677 85‑

DIAGNÓSTICO

• TAC o RMN

Torácica, en búsqueda de timoma.

75% pacientes con MG tiene alguna anormalidad tímica.– 85% pacientes tienen hiperplasia tímica– 15% timoma

N Engl J Med. 1994;330(25):1797.

COMORBILIDADES

• 3-8 % personas con alguna alteración autoinmune tiroidea presente MG

• Colagenopatía (LEG, AR), anemia perniciosa 5% de los casos de MG

N Engl J Med. 1994;330(25):1797.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL• Oftalmopatía tiroideaOftalmopatía tiroidea• Síndrome de Kearns-Sayre Síndrome de Kearns-Sayre • Patología de nervio cranealPatología de nervio craneal• Fatiga generalizadaFatiga generalizada• Enfermedad de Enfermedad de

motoneuronamotoneurona• Síndrome de Lambert-EatonSíndrome de Lambert-Eaton• BotulismoBotulismo• Miastenia congénitaMiastenia congénita• Miastenia por medicamentosMiastenia por medicamentos

TRATAMIENTO

Son 4 terapias básicas las que se pueden seguir.

1. Tratamiento sintomático con agentes anticolinesterasa.

2. Tratamiento crónico inmunomodulador(glucocorticoides o inmunosupresores)

3. Tratamiento rápido con imunomoduladores (plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa)

4. Tratamiento quirúrgico: tiroidectomía

Neurology. 2003;61(12):1652.

TRATAMIENTOTerapia sintomática Tiempo de inicio del

efectoTiempo de máximo efecto

Piridostigmina 10-15 minutos 2 horas

Inmunoterapia crónica

Prednisona 2-3 semanas 5-6 meses

Azatioprina 6-12 meses 1-2 años

Micofenolato de mofetilo 4-12 meses 1 año

Ciclosporina 4-6 meses 8-12 meses

Inmunoterapia rápida

Plasmaferesis 1-7 días 1-3 semanas

Inmunoglobulina intravenosa

1-2 semanas 1-3 semanas

Cirugía 1-10 años 1-10 años

Neurology. 2003;61(12):1652.

TRATAMIENTO• Aproximación terapéutica:• Individualización !!• Tratamiento depende: edad, severidad, presencia

de sintomatología de involucro bulbar o respiratorio, progresión.

• Miastenia generalizada leve/moderada: piridostigmina.

• Severa o rápidamente progresiva: inmunoterapia rápida + inmunoterapia crónica.

Semin Neurol. 2004;24(1):49.

TRATAMIENTO

• Timectomía:• No hay edad preferente• Se prefiere tener controlado al paciente para

evitar riesgo perioperatorio.• No siempre se puede extraer todo el tejido,

por ello no se contempla como primera línea de tratamiento.

Semin Neurol. 2004;24(1):49.

TRATAMIENTO

• Primera línea: Piridostigminia : 30 mg 3-4 veces al día.

• Hasta 120 mg c/6 horas• Cuando no hay buena respuesta a dosis tope

y/o efectos adversos se prefiere inmunoterapia.

• Efectos adversos: dolor abdominal y diarrea. Fasciculaciones y calambres.

Neurology. 2003;61(12):1652.

TRATAMIENTO• Segunda línea: inmunomoduladores• Remisión en 30% pacientes, mejoría en hasta

50% pacientes• 1 mg/kg/día de prednisona. Se inician con 20 mg

diarios y se incrementa 5 mgs cada 3-5 días hasta completar

• Azatioprina + glucocorticoides. Mejor respuesta. • Se inicia a razón de 50 mg diarios por 2-3

semanas hasta llegar a 2-3 mg /kg.

Neurology. 2003;61(12):1652.

TRATAMIENTO

• Inmunoterapia rápida, indicada en:1.Crisis miasténica2.Preoperatorio3.Como puente para inicio de otra terapia4.Periódicamente como mantenimiento cuando

otras terapias no responden bien.

Semin Neurol. 2004;24(1):49.

CRISIS MIASTÉNICA

• Condición que pone en riesgo la vida, que se define como debilidad con tal severidad de comprometer músculos respiratorios llevando a falla respiratoria con inmediata intubación.

• Factores precipitantes: infecciones, cirugías, embarazo, parto, medicamentos.

J Clin Neuromuscul Dis. 2002;4(1):40.

CRISIS MIASTÉNICA

• Se debe intubar y empezar inmunoterapia rápida.

Signos de alerta:Disnea, sobre todo en supinoDisfagia severaHipofonía, taquipnea, uso de músculos accesoriosDisminución de Capacidad vital: - 30 ml/kg, aunque

el paciente no tenga dificultad respiratoria.

J Clin Neuromuscul Dis. 2002;4(1):40.

MIASTENIA INDUCIDA POR MEDICAMENTOS

• Los medicamentos pueden exacerbar o inducir la expresión de miastenia grave.

• Es una lista grande, sin embargo hay ciertos medicamentos mejor estudiados.

• La penicilamina induce miastenia grave en hasta el 1% de los consumidores.

Ann Neurol. 1986;20(6):740.

• Manifestaciones clínicas pueden ser con involucro ocular y/ generalizado debido a la producción de autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina.

• Se presentan meses después de iniciado el medicamento

• Descontinuando el medicamento los signos desaparecen en un lapso de 3-12 meses

Arch Intern Med. 1997;157(4):399.

• Dentro de los medicamentos que deben ser evitados:

• Aminoglucósidos• Lidocaína• Estatinas

Arch Intern Med. 1997;157(4):399.

Medicamentos que tienen impacto negativo en pacientes con diagnostico d eMG:

1.Altas dosis de prednisona2.Sobredosis de acetilcolinesterasa3.Anestésicos y relajantes musculares

perioperatorios

Arch Intern Med. 1997;157(4):399.

SÍNDROME MIASTÉNICO: EATON LAMBERT

• Desorden poco frecuente • No hay estudios que nos permitan evaluar su

real incidencia y prevalencia, sin embargo se ha podido determinar que se su incidencia llega a ser 1/ 2 millones.

• Es importante su diagnostico temprano debido a su alta asociación con cáncer pulmonar de células pequeñas ( hasta 50%)

• Existe producción de anticuerpos contra canales de calcio de la fibra presináptica.

• Presentación como paraneoplásico o enfermedad autoinmune.

Clínicamente:Edad de presentación *Dificultad para iniciar la marcha o levantarseFatiga muscular y calambresEl compromiso muscular es simétricoDisfunción autonómica: xerostomía Ptosis

Lancet. 1999;353(9147):117.

• A diferencia de miastenia grave:

• Manifestación inicial con compromiso en extremidades Vs. Ocular

• Infrecuente compromiso orofaringeo• Disminución en reflejos osteotendinosos

Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73(6):766

• El diagnóstico se confirma con la presencia de anticuerpos.

• El tratamiento médico es seguido como en miastenia gravis, el fin es permitir mayor concentración de ACT en espacio sináptico.

• Se debe de buscar intencionalmente neoplasia pulmonar y de ovario.

Lancet. 1999;353(9147):117.

Lancet. 1999;353(9147):117.

BOTULISMO

• Síndrome neuroparalítico• Resulta de la acción de la neurotoxína de la

bacteria Clostridium botulinum.

• Actúa bloqueando la transmisión colinérgica impidiendo la transmisión de acetilcolina, afectando sinapsis muscarínicas y nicotínicas

Am Fam Physician 2002 Apr 1;66(7):1388

• Produce un total de 8 toxinas, la A, B, E causan daño al humano.

• La forma de afección es por consumo de alimentos contaminados.

• La toxina se distribuye vía vascular y se une a un receptor específico en la fibra presiniaptica de las sinapsis de los ganglios y uniones neuromusculares.

• Al penetrar a la célula produce unión disrupción en la estimulación y producción de acetilcolina.

• La dosis letal mínima es de .0003 mcg/kg


• Clínicamente:

• Inicio súbito • Ausencia fiebre• Dolor abdominal, diarrea. • Déficit neurológico simétrico: nervios craneales +

debilidad descendente• Parálisis flácida de progresión descendente con

dificultad respiratoria y disfunción autonómica• Tendencia a bradicardia, normotensión • Sensibilidad conservada• Visión borrosa por midriasis arrefléctica


• Diagnóstico: pensar en botulismo, historia clínica completa y exploración detallada.

• Definitivo: serología de la toxina.

• Tratamiento: UTI, monitorización continua, contemplar intubación.

• Antitoxina: inmunoglobulina, intravenosa, aplicar lo mas pronto posible.

Rev Infect Dis. 1984;6 Suppl 1:S202.

• Es mortal si no se decta antes de la apricion de compromiso respiratorio.

• La recuperación comienza en semanas y meses ( hasta 6), ya que se requiere de crecimiento de nuevos axones.
