SESIÓN IV. ABORDAJE INDIVIDUALIZADO DEL CÁNCER DE MAMA
ENFERMEDAD TRIPLE
NEGATIVA
Fernando Arranz
Complejo Asistencial
Universitario de Palencia (CAUPA)
Blows FM et al. PLOS Med 2010
Cinco marcadores IHQ: RE, RP, Her-2, CK 5-6, EGFR
10.159 pacientes (12 estudios)
DIAGNOSTICO FACIL ?
• Distinta epidemiología y factores de riesgo • BRCA
• Alto IMC o ratio cadera/cintura
• Multiparidad y escaso T lactancia
• Distinta agresividad clínica e histológica • Menor edad de aparición
• Mayor % de G3
• > Tamaño en dgno
• > Tasa de recurrencia precoz
• Distinta tasa de respuestas y supervivencia
• d • No relación T/N
• < Sens. mamografías
• < Sens. Ecografía
• < Tasa recurrencia tardía
¿Distinto abordaje terapéutico?
• Son “pocos” 10-20% • No tenemos diana • Enfermedad heterogénea: inter e intratumoral
• Con ≠ presentaciones histológicas, ductal…
• Con ≠ alts moleculares: TP53, BRCA, PI3CA…
Leydy J, et al. APLM, 2014
≠ pronóstico
• Y desde el punto de vista molecular
• Estudio molecular de casi 100 genes • Análisis de agrupamiento sobre 587 casos “triple negativo” • Identifican 6 grupos (+ uno inestable)
Lehman BD, et al. J. Clin Invest, 2012
Correlación Fenotipo Molecular con Intrínseco
Quizás dividir en basales y no basales es SIMPLIFICAR demasiado
SI BIEN ESTA PROPIA HETEROGENEIDAD NOS PODRÍA SEVIR COMO PUNTO DE PARTIDA
PARA BUSQUEDA DE UN TRATAMIENTO MAS “PRECISO”
British Journal of Cancer (2014) 111, 1532–1541 A Prat, A. Lluch, J Albanell et al
SUBTIPOS MOLECULARES-
BASAL-1
20-25% Histología: Ca ductal Fenotipo intrínseco: basal Alt. de la respuesta al daño de DNA y división celular Der. de platino, Inh PARP.
Implicaciones para el tratamiento
BASAL-2
10% Histología: Ca ductal Fenotipo intrínseco: basal, her2
Alt. de la señal de factores de crecimiento (EGF-R, MET, Wnt…)
Inh. mTOR, Inh fact. de crecimiento…
SUBTIPOS MOLECULARES-
INMUNOMODULADOR
20% Histología: Ca rasgos medulares, ductal. Fenotipo intrínseco: basal, her 2, luminal
Alt. de las vías de señalización de la respuesta inmune Inh PD-1/PDL-1.
Implicaciones para el tratamiento
MESENQUIMAL
20% Histología: Ca metaplásicos Claudin low Alt. motilidad, transición epitelio-mesénquima, matriz EC Inh. mTOR, Inh scr.
SUBTIPOS MOLECULARES-
MESENQUIMAL STEM CELL
10% Histología: Ca metaplásico Fenotipo intrínseco: 50% basal, resto otros Similar a M pero con bajos niveles de proliferación Inh PI3K, Inh mTOR, Inh MEK, Inh GF.
Implicaciones para el tratamiento
LUMINAL RECEPTOR ANDROGENICO
10-15% Ca apocrinos Fenotipo intrínseco: Her 2 enriquecido Alt. Metabolismo hormonal y receptor androgénico Antiandrógenos, Inh PI3K
BRCA- INESTABILIDAD GENÓMICA
En la mayor parte de los
ensayos, no existe “grupo
control” por lo que sus
resultados deben ser tomados
con cierta “precaución”
TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
• Antiangiogénicos • Der. de Platino • Inh. PARP • Linfocitos infiltrando el tumor • Células Circulantes
Conclusiones: en conjunto con los datos de otros ensayos clínicos en neo y adyuvancia:
Bevacizumab:
Alta tasa de RCp sin haber demostrado
beneficio a largo plazo, no justifica su
uso rutinario en estadios II y III, dado
además sus riesgos y costes
Carboplatino:
Eleva la tasa de RCp, pero a la espera de
que se traslade a beneficio a largo plazo,
está por definir su papel, dosis, esquema
y subgrupo biológico de aplicación.
Conclusiones Generales:
• Alta tasa de fenotipos basales (87%)
• Misma tasa de RCp en basales y no basales (54 vs 52%)
• Mayor tasa de RCp en firmas inmunes (TIL) pero que
• No específico de basales
• No asociado a tipo tto
Bevacizumab:
• > RCp en basales (64 vs 45%)
• Mayor tasa de RCp en:
• firmas de alta tasa proliferativa
• mut TP53
• menor tasa de RE
Carboplatino:
• > RCp en basales y no basales
• No relacionada con ninguna firma
•Inconvenientes: • No cambia la pauta habitual de tratamiento, estudio fase II, 93 pacientes • No especifica la utilidad de Iniparib • Similares tasas de RCp a otros esquemas con Taxanos y Antraciclinas
•Fortalezas • Alcanza tasas de RCP elevadas en subgrupos moleculares definidos (> 65%), lo que
apoya la naturaleza ”dirigida” del tratamiento, tumores con “cicatriz génica” •s • Con un tratamiento no alopeciante,
menos neuropático y con menos alts. reproductivas.
• Valida el “Score” de la pérdida de heterocigosidad de la recombinación homóloga
J Clin Oncol 33:1895-1901. © 2015
Se confirma la “riqueza” de TILs como factor predictor de respuesta a QTx Con una especial correlación con el uso de Carboplatino La validación de la evaluación de TILs sobre H-E, frente al uso de
marcadores más complejos como marcadores mRNA. Abre nuevos caminos hacía nuevas dianas como PD1, PDL1,…
Ensayo complejo:
Ensayo con escaso nº de pacientes (57), pero:
1º en demostrar relación entre CTC con SLR y SG en enf. precoz
No encuentra relación entre presencia de CTC y:
Tamaño tumoral Grado tumoral Afectación axilar
Posible dato para investigar nuevas opciones terapéuticas tras la neoadyuvancia
TRATAMIENTO NEOADYUVANTE
CONCLUSIONES • Bevacizumab:
• al menos dos ensayos fase III demuestran un beneficio en tasa de RCp, sin efecto en práctica diaria
• Sales de Platino:
• Son activas en TNBC en especial en pacientes con alts. de la recombinación homóloga y el tumores ricos en TIL
• Está por definir el esquema, si añadidos o en vez de esquemas tradicionales y si influyen sobre la SLR y SG
• TILs:
• Se fortalece su papel como factor pronóstico • Posible factor predictor de respuesta (CBDCA, antraciclinas..)
• Presencia de CTCs:
• Posible factor pronóstico independiente
TRATAMIENTO ADYUVANTE
• Mejor dosis y esquema • Papel de los taxanos • Bevacizumab • Inh. PARP • Linfocitos infiltrando el tumor • Estilo de vida
TNBC
2716 pac.
• gg +
• alto riesgo
2003-2010
JCO January 1, 2015 vol. 33 no. 1 58-64
6 años mediana de
seguimiento
Casi 5000 pac- 1025 TN
Published Ahead of Print on June 15, 2015 J Clin Oncol 33. © 2015
2600 pacientes
CONCLUSION:
Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients With Germline BRCA
Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA)
LINFOCITOS INFILTRANDO EL TUMOR: ADYUVANTE
•Aproximadamente por
cada 10% de incremento en
sTILS, disminuye 15-17%
riesgo recurrencia/muerte.
•Independiente de otros
factores pronósticos (pN)
• Todas fueron tratadas con antraciclinas, por tanto sólo validado en
pacientes que vayan a recibir tratamiento adyuvante.
LINFOCITOS INFILTRANDO EL TUMOR: ADYUVANTE
RIESGO DE MUERTE y RECURRENCIA
DISMINUYE ENTRE 15 y 18% POR CADA 10% DE
INCREMENTO DE LINFOCITOS.
¿Es tiempo por tanto de introducirlo en la estratificación de las pacientes Triple Negativas?
SIN EMBARGO NO SE CONFIRMA LA MAYOR
ACTIVIDAD DE ANTRACICLINAS POR LA
SUPUESTA INDUCCIÓN DE RESPUESTA
INMUNOLÓGICA, ¿PROBLEMA DE DOSIS?
GRADO INMUNOLÓGICO
TRATAMIENTO ADYUVANTE
UN RESPIRO…
15 años seguimiento
TRATAMIENTO ADYUVANTE
CONCLUSIONES • Mejor dosis y esquema
• Taxanos y antraciclinas siguen siendo estándar • ¿Papel del taxol semanal vs docetaxel cada 3 sem?
• Bevacizumab • Parece fuera de juego en adyuvancia
• Inh. PARP • Futuro prometedor sobre todo en BRCA mutados
• Linfocitos infiltrando el tumor • Confirmados como factor pronóstico • No claro factor predictor • ¿Incorporados a estratificación habitual?
• Estilo de vida • Intervención activa sobre dieta y ejercicio
ENFERMEDAD AVANZADA
• Platino vs Taxano • Inmunoterapia • Papel de antiandrógenos • Papel de las céls circulantes
86 pac. (69 en 1ª linea) CDDP 75 ó CBDCA 6 Inestabilidad genómica:
BRCA Fenotipo BRCA-like
HRD large-scale state transition (HRD-LST) assay
HRD loss of heterozygosity
(HRD-LOH) assay
No modifica: SLP SG J Clin Oncol 2015;33:1902-1909
Mayor tasa de RG en mBRCA (Mayor para CDDP)
También BRCA-like Menor tasa en resto
• Población asiática,
• Esquema/3sem
• Sin mantenimiento
• IHQ sin revisión central.
INMUNOTERAPIA
32 pacientes PD-L1 positivas (58% de las testadas)
Bien tolerado (artralgias, fatiga, prurito, hipoTT), 1 muerte tóxica (CID) En pacientes pretratados (hasta 5 líneas) RG 18,5% Respuestas de larga duración (mediana no alcanzada) En marcha fase II
Combinación… • MPDL3280A: AcMb anti PD-L1. Dra. Emens: Rs similares
Evaluable
n=75
Dx+
n=56
Dx-
n=62
CBR16, % (95% CI) 35 (24-46) 39 (27-53) 11 (5-21)
CBR24, % (95% CI) 29 (20-41) 36 (24-49) 7 (2-16)
mPFS, wks (95% CI) 14 (8-19) 16 (10-32) 8 (7-13)
ITT (IHQ> 0%): 118 pac. Evaluables (IHQ> 10%): 75 pac.
El ctDNA se detecta con mayor frecuencia Se correlaciona bien con la detección CTC
Pero mientras que CTC parece confirmarse como valor pronóstico, no así ctDNA, que quizás si pueda servir para identificar dianas terapéuticas.
ENFERMEDAD AVANZADA
CONCLUSIONES
• Platino vs Taxano • Superiores en inestabilidad genómica?
• Inmunoterapia • Por desarrollar
•Papel de antiandrógenos • Tratamiento con diana terapéutica
• Papel de las céls circulantes • Como factor pronóstico
• Estos datos, no específicos de TN, sugieren que la
presencia de CTC a las 3-4 semanas del primer ciclo
de quimioterapia, no modifican su historia natural
por un cambio de tratamiento; pueden dar origen a
un subgrupo de pacientes ideal para entrar en
ensayos con terapias dirigidas, quizás basadas en
DNA circulante.
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