LABORATORIO SEIFEM: UN PASSO AVANTI
Roma 10 Novembre 2015
Roberta Di Blasi
Istituto di Ematologia
SEIFEM 2012-B LLA
Risultati finali
20 Centri Italiani
VERONA (pediatria)(10.1)
VERONA(3.1)
UDINE(5.7)
UCSC(12.8)
TORINO(5.3)
S.GIOVANNI ROTONDO(0.4)
REGGIO CALABRIA(8.4) PERUGIA
(3.5)PARMA(2.6)
PADOVA (6.2)
NIGUARDA (4.4)
NAPOLI (4.0)
MONZA (17.2)
ROMA FORLANINI (2.6)
FIRENZE (3.1)CATANIA (1.8)
CAGLIARI (2.6)
BRESCIA(4.4)
BARI(1.8)
316 pazienti affetti da LLA provenienti da 20 unità di Ematologia italiane
208induzioni
115 consolidamenti
73 mantenimenti
63 alloBMT
4 autoBMT
73 I recidiva
20II recidiva
9III
recidiva/ terminali
565 fasi di
terapia osservate
67 pazienti in fase
trapiantologica
498 fasi di
terapia considerate
01/04/2012 31/12/2013 TUTTE LE LLA OSSERVATE
L’incidenza degli eventi febbrili (EF)L’incidenza complessiva Æ 227/498 46% (147 pazienti)
4%
44%
30%
18%
4% Eventi Febbrili
Prima di iniziare il trattamento (10)
Induzione (100)
Consolidamento/mantenimento (68)
Relapse (41)
Malattia refrattaria* (8)
* III/IV reinduzione, terapia contenitiva e terapia di salvataggio.
Dati demografici
Pazienti 147 (100%)
M/F 80/67 (1.2:1)
Età mediana 44,1 (3-78)
Pazienti pediatrici 8 (5.4%)
Lineage• B• T
121 (82%)26 (18%)
Cromosoma Philadelphia 35 (24%)
EF e tipo di trattamento ricevuto
TERAPIA Tot (%)
Chemioterapia aggressiva 181 (80%)
Inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) 7 (3%)
Chemioterapia aggressiva +inibitori delle tirosin-chinasi (TKI)
22 (10%)
Solo steroidi 1 (<1%)
Altre strategie* 6 (3%)
Nessun trattamento 10 (4%)
* Boli di Vincristina, terapia intratecale
Caratteristiche dei pazienti al momento dell’EFn/tot 227 EF (%)
Ipercitemia (GB>30.000) 79(34.8%)
Coinvolgimento SNC e/o santuari farmacologici 20 (8.8%)
Ricovero in stanze provviste di filtri HEPA 102 (44.9%)
Precedente allo BMT 12 (5.29%)
Neutropenia (PMN <500) 192 (84.5%)
PMN<100 per più di 10 gg 20 (22.3%)
CVC in sede 172 (75.7)
Terapia steroidea 142 (62.5%)
Diabete 21 (21%)
IRC 8 (3.5%)
Epatopatia•HBV/HCV•Altro (NASH, epatite non virale)
15 (6.61%)14/ (6.17%)
PMN <500 Æ EF a 4 GG (range 0-28)
Profilassi
n/tot 227 EF (%)
Profilassi antibatterica•Penicilline•Chinolonici•Carbapenemici•Nessuna
11 (4.8%)82 (36.1%)
1 (0.5%)133 (58.6%)
Profilassi antifungina•FLUCO•POSA•VORI•ITRA•L-Amb•Protocollo Ambiguard•Nessuna
47 (20.8%)15 (6.6%)1 (0.5%)
12 (5.2%)3 (1.32%)10 (4.4%)
139 (61.2%)
Profilassi anti PCP 79/227 (34.8%)
Profilassi antivirale•Aciclovir/valaciclovir•Riattivazione HBV•Nessuna
80 (35.2%)5 (2.2%)
206 (62.6%)
Caratteristiche cliniche di presentazione dell’EF
n/tot 227 EF (%)
TC•>38°C• >38°C + shock settico•Ipotermia•Assenza di febbre
191 (84.1%)15 (6.6%)18 (7.9%)3 (1.4%)
Dispnea 32 (14.1%)
Necessità di O2 terapia 28 (12.3%)
Tosse 34 (14.9%)
Sintomi neurologici 11 (4.8%)
Tamponi di sorveglianza
n/tot 227 EF (%)
Positivi per Gram + 3 (1.3%)
Positivi per Gram+ resistenti 2 (0.9%)
Positivi per Gram- 3 (1.3%)
Positivi per KPC 10 (4.4%)
Positivi per lieviti 10 (4.4%)
Positività per più patogeni (mista) 2 (0.9%)
Negativi 107 (47.1%)
Non eseguiti 90 (39.7%)
Eziologia degli eventi febbrili
Batteriche40%
Fungine9%
Virali2%
Miste6%
Infezioni solo clinicamente documentate
9%
FUO34%
Infezioni batteriche
109 eventi febbrili ad eziologia battericaincidenza 22% (109/498), 70% degli eventi febbrili
• 90 infezioni microbiologicamente provate• 18 polmoniti batteriche possibili, 1 infezione tessuti molli
(tot 19)
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Provate Possibili
70 infezioni batteriche provate MONOMICROBICHE
20 infezioni batteriche provate POLIMICROBICHE
I batteri isolati nelle 90 infezioni microbiologicamente documentate
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Gram+ Gram-
1
127
Gram+ Gram+/Gram- Gram-
Gram+/Gram-
37%
63%
Gram+ Gram-
Gram – più frequenti
E.coli (30)*
K. pneumoniae(16)**
P. aeruginosa (10)
GRAM+ più frequenti
S. epidermidis (8)
S. aureus (7)
S. mitis, E. fecalis (6)*6/30 ESBL**5/16 KPC
L’incidenza degli EF batterici stratificata per fase di malattia
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%Fasi totali
FE s eziologia batterica39/208
19%31/188
16%16/9317%
3/933%
NB: solo per eventi microbiologicamente documentati, infezioni solo clinicamente documentate escluse.
Fasi di trattamento Infezioni batteriche provate
Prima di iniziare terapia
1 (1%)
Induzione 39 (43%)
Consolidamento/mantenimento
31 (34%)
Relapse 16 (18%)
Malattia refrattaria 3 (4%)
Tot= 20 IFI
Infezioni fungine
14 muffe
6 lieviti
•Incidenza 4% (20/498)•15% EF
Specie isolate
Muffe Lieviti
Aspergillus spp. (12) Candida spp. (6)
1 A.flavus1 A. niger
1 A. versicolor
2 C.albicans2 C.glabrata
1 C.lusitaniae1 C.kruseii
20
10
2
2
4
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Muffe Lieviti
Possible Probable Proven
+7 Aspergillus spp + 3 C.albicans+1 C.parapsilosis
+1 P. jirovecii
1 isolamento da BAL in un pz con polmonite; 1
isolamento da escreato in un pz con polmonite e
quadro TC con lesioni ad albero in fiore
MISTE
Incidenza 2.8% muffe, 1.2% lieviti
Incidenza delle IFI per fase di trattamento
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Pts IFI
10/2085%
2/1881%
5/935%
2/922%
Fasi IFI
Prima del trattamento 1 (5%)
Induzione 10 (50%)
Consolidamento/mantenimento
2 (10%)
Recidiva 5 (25%)
Malattia refrattaria 2 (10%)
Siti di infezione
10%
75%
15%
Sangue Apparato respiratorio Tratto GI
1 candidemia (C. glabrata)1 candidemia (C. lusitaniae)
Infezioni virali
6 casi di infezioni virali • incidenza 1.2% (6/498)
• 5% EF
Isolamenti:¾Citomegalovirus (CMV) 4 casi¾Virus influenza B 1 caso¾Rotavirus 1 caso
Gli eventi febbrili si sono verificati in 2 pazienti durante la fase di induzione e in 4 pazienti in terapia di consolidamento.
+1 possibile polmonite virale (TC torace suggestiva)
Infezioni miste
• 13 casi
• Incidenza 2.6% (13/498)
• 10% EF
Eziologia
Batterica+fungina 11
Batterica+virale 1
Batterica+fungina+virale 1
• 5 pz in induzione• 1 pz in mantenimento• 6 pz in recidiva• 1 pz con malattia refrattaria al trattamento
Incidenza di FUO per fase di trattamento
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Pts
FUO
33/20816%
26/18814%
11/9312%
2/922%
Æ 6/78 pz hanno presentato FUO prima di iniziare il trattamento!
TOT Batteri Funghi Virus Miste FUO
Prima del trattamento(10) 3 1 0 0 6
Induzione (100/208=48%) 49(24%) 10 (5%) 3(1%) 5 (2%) 33 (16%)
Consolidmento/mantenimento (68/188=36%)
35 (19%) 2 (1%) 4 (2%) 1 (<1%) 26 (14%)
Recidiva (41/93=44%) 19(21%) 5 (5%) 0 6 (6%) 11 (12%)
TOT (Ph+)Induzione (14/208=7%) 11(5%) / / 1 (1%) 2(1%)
Consolidamento/mantenimento (11/188=6%)
6(3%) / 2 (1%) 1 (1%) 2 (1%)
Recidiva (4/93=4%) 2(2%) / / / 2 (2%)
EF microbiologicamente + clinicamente documentati
Mortalità
N° decessi in acuto (a 30 gg dall’EF): 24
Overall mortality(24/316): 7.5%
Mortalità/popolazione in studio(18/147): 12.2%
Attributable mortality (18/227): 10.5%
In 6 pz
Decesso per malattiaematologica
In 8 pz
Decesso CON evidenzadi infezione
In 10 pz
Decesso PER infezione
Nei 18 pz deceduti con evidenza di infezione:
Ag. eziologico N° EF N° decessi %
Batteri 109 10 9.1%
Funghi 20 2 (candidemie) 10%
Virus 7 1 14.2%
Infezioni miste 13 3 23%
FUO 78 2 2.5%
Fase di trattamento N° EF N° decessi %
Nessuna terapia 10 1 10%
Induzione 100 5 5%
Consolidamento/mantenimento 68 2 2.9%
Recidiva 41 7 17%
Malattia refrattaria 8 3 37.5%
Mortalità
Durata della neutropenia e mortalità
Histogram of severe neutropenia Predicted probability of death
Days PMN < 1005137302725232120191817161514131211109876543210
Coun
t70
60
50
40
30
20
10
0
0
.2
.4
.6
.8
1
0 10 20 30 40 50
Pro
babi
lity
of d
eath
+/-
95%
CI
Days PMN < 100
R.E. Lewis/R. Di Blasi
0
20
40
60
80
100
0
.2
.4
.6
.8
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Num
bers of patientsPre
dict
ed c
rude
mor
talit
y
Propensity risk score
+ + ++ +
+ +
+
+
Crude mortality=-5.736 + 2.55 (uncontrolled malignancy) + 1.260 (steroids) + 0.05 (days PMN < 100) + 0.045 (age)
P<0.0001PredictedPredicted 95%
+ Observed
Correctly classified 91.32% False - rate for classified - Pr( D| -) 8.10%False + rate for classified + Pr(~D| +) 22.22%False - rate for true D Pr( -| D) 70.83%False + rate for true ~D Pr( +|~D) 1.03% Negative predictive value Pr(~D| -) 91.90%Positive predictive value Pr( D| +) 77.78%Specificity Pr( -|~D) 98.97%Sensitivity Pr( +| D) 29.17% True D defined as V_death_allcause != 0Classified + if predicted Pr(D) >= .5
Total 24 195 219 - 17 193 210 + 7 2 9 Classified D ~D Total True
Logistic model for V_death_allcause
Possible baseline malignancy propensity risk model(excluding infection covariates)
complete data available for 217 patients
R.E. Lewis/R. Di Blasi
Conclusioni
• Rischio infettivo in LLA per alcuni subset di pazienti (pz in induzione/malattia refrattaria)
• Patogeni principalmente coinvolti: batteri
• Fattori di rischio principali: neutropenia, uso di steroidi (principalmente per le infezioni fungine)
• Ruolo della sepsi: (Candidemia/Sepsi da Pseudomonas)
• Ruolo della terapia antiinfettiva empirica: Resistenze
• Proposte per ulteriori studi: analisi condotta su un propensity risk model
Ringraziamenti:
• E.R. Lewis (Bologna), F. Aversa (Parma), A. Busca (Torino), A. Candoni (Udine), C. Caramatti(Parma), C. Cattaneo (Brescia), S. Cesaro (Verona), M. Delia (Bari), R. Fanci (Firenze), F. Farina(Monza), M.G. Garzia (Roma S.Camillo), B. Martino (Reggio Calabria), L. Melillo13,(SnGiovanni Rotondo), G. Nadali (Verona), V. Perriello (Perugia), M. Picardi (Napoli), AM.Quinto (Padova), P. Salutari (Pescara), A. Vacca (Cagliari), C. Vetro (Catania), M. Zancanella(Milano Niguarda).
• L. Pagano, L.Fianchi, M.Criscuolo, G. Dragonetti, A. Giordano.
Top Related