Ruolo degli effetti sistemici dei tumorinella storia naturale della malattia neoplastica
1. possono rappresentare il primo segno della insorgenza di un
tumore in una fase di sviluppo preclinico
2. possono essere utilizzati come marcatori tumorali
o come indici di una recidiva
3. possono rappresentare l’effetto più invalidante del tumore
4. possono essere confusi con una condizione di
metastatizzazione diffusa
Effetti sistemici dei tumori:attivazione dell’emostasi nel portatore di tumore
Secrezione del fattore tissutale da parte delle cellule tumorali e/o dagli endoteli vascolari stimolati da citochine infiammatorie
Secrezione di un “fattore procoagulante tumorale” ad azione diretta sul fattore X
Aumento della reattività piastrinica secondaria alla interazione con le cellule tumorali
Espressione di recettori per il fattore V sulla superficie delle cellule tumorali
Attività procoagulante delle catene pesanti degli antigeni di istocompatibilità di II classe espressi da cellule tumorali e macrofagi
la fibrina
“tumorale”,macrofagico,endoteliale
Fattore pro-coagulantetumorale
Regulation of coagulation and metastasis by genes induced by hypoxia
Clinical studies correlating elevatedhypoxia-induced factors toincreased metastasis
a SuPAR, soluble uPAR.
Cancer site Factor Outcome identified
Prostate uPAR Advanced disease, survival
TF
Breast uPAR Advanced disease, survival
PAI-1
Lung PAI-1 Metastasis
TF
Colon SuPARa Survival, disease progression
VEGF
Angiogenin
Stomach uPAR Invasion, metastasis
PAI-1
Ovary PAI-1 Advanced disease
VEGF
Bladder Angiogenin Invasion
• Leucemie (50% dei pazienti)
• Linfoma di Hodgkin (26% dei pazienti)
• Linfomi non-Hodgkin
• Ipernefroma
• Sarcoma osteogenico
• Carcinomi metastatici (specialemente nel fegato) del polmone, del
rene, del pancreas e del tratto gastro-intestinale
La febbre nel portatore di tumore
FEBBRE
Centro Vasomotore
Incremento del punto di riferimento
C-AMP monoamine, calcio
Prostaglandina E2Ipot
alam
o
Citochine pirogeniche: IL-1, TNF, IFN, IL-6
endotelio
Organi circumventricolari
circolazione circolazione
Tumori che rilasciano citochine pirogeniche: IL-1,
TNF, IFN, IL-6
Infezioni, tossine, lesioni, infiammazioni e reazioni immunologiche
Monociti, neutrofili, linfociti, endotelio,
cellule gliali, mesangio, cellule del mesenchima
Tumori che causano infiammazione locale o distruzione dei tessuti
Effetti sistemici dei tumori:l’anemia nel portatore di tumore
CAUSE DI ANEMIA NEL PORTATORE DI TUMORE
Anemie per effetti locali dei tumori
Anemia sideropenica per deplezione di ferro conseguente a perdite ematiche occulte
Anemia aplastica per sostituzione del tessuto mieloide con cellule tumorali (cellule metastatiche, cellule leucemiche, mieloma)
Anemie emolitiche per ipersplenismo in corso di neoplasie linfoproliferative che interessano la milza
Anemie per effetti sistemici dei tumori
Anemia delle “malattie croniche” per effetti di citochine secrete dal tumore sulla eritropoiesi
Anemie emolitiche da autoanticorpi prodotti in corso di neoplasie linfoproliferative
Emolisi da microangiopatia conseguente a Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID)
Chronicdiseases
Frequenza relativa dei vari tipi di anemia
Table 1. Laboratory Tests of Iron Status in the Three Anemic Patient Groups
IDA (n = 48) ACD (n = 64) COMBI (n = 17)
Hemoglobin, g/L 93 ± 16 (96) 102 ± 12 (103) 88 ± 20 (90)
MCV, fl 75 ± 9 (75) 90 ± 7 (91) 78 ± 9 (79)
Iron, µmol/L 8 ± 11 (4) 10 ± 6 (9) 6 ± 3 (6)
Transferrin, g/L 3.3 ± 0.4 (3.3) 1.9 ± 0.5 (1.8) 2.6 ± 0.6 (2.4)
Ferritin, µg/L 21 ± 55 (11) 342 ± 385 (195) 87 ± 167 (23)
TfR, mg/L 6.2 ± 3.5 (5.0) 1.8 ± 0.6 (1.8) 5.1 ± 2.0 (4.7)
TI 2.7 ± 3.9 (1.3) 5.2 ± 2.9 (4.9) 2.7 ± 1.6 (1.8)
Transferrin saturation, % 12 ± 17 (5.7) 23 ± 13 (21) 12 ± 7 (8)
TfR/log ferritin 6.8 ± 6.5 (5.4) 0.8 ± 0.3 (0.8) 3.8 ± 1.9 (3.2)
Results are mean ± SD (median).
Sequence of marrow cell generation and maturation
In sity hybridization of murine kidney using a probe specific for murine EPO-mRNA. EPO-producing cells are found in the interstitium, covered heavily with grains.
The feedback relationship between
hypoxaemia and erythropoietin production.
Cellulestaminali
Fisiologia dell’eritrone
*Proliferazione: richiede la disponibilità di fattori nutrizionali (Vit B12, Acido Folico, Ferro, ecc.) e l’attività di enzimi essenziali per la sintesi del DNA.
Eritropoietina
Tensione di O2 tissutale ridotta
EB
EB
EP EO reticolociti
Sensorerenaledi O2
Sangue
Proliferazione* Maturazione**
**Maturazione: consegue alla: a) sintesi dell’emoglobina (globina ed eme); b) espressione di un adeguato corredo enzimatico (glicolisi, shunt HMP, ecc.); c) organizzazione dei componenti lipidi e proteici della membrana (proteine del citoscheletro e transmembranarie).
emocateresi
Midollo osseo
fl: 120
fl: 900 fl: 450
fl: 225 fl: 200
fl: 110
Progenitorieritroidi
BFU-E → CFU-E →Pro-E
Massa dei globuli rossi
Eritrocitimaturi
fl: 85-91
Estrusionedei nuclei
Precursori eritroidi
EritropoiesiInefficace (~10%)
Tempo ditransito: 4.6 gg
Transito nel sangue: 120 gg
LPS
CD3 + T cell IL-6
Monocyte
Microorganisms, emergence of malignant cells, or autoimmune dysregulation
Immune effector mechanisms
IL-1
Interferon-
TNF-
IL-10
Ferritina aumentataMACROFAGO
Meccanismi patogenetici dell’anemia delle malattie croniche:1. attivazione del sistema immunitario
Fegato
Epcidina
Epcidina
Stomaco
Duodeno
Riduzione dell’assorbimentodel Fe2+
Ferro legatoalla transferrina
Fe2+
IL-10
Ferro legatoalla transferrina
IL-6
IL-1
TNF-
Interferon-Recettore della
transferrina
MacrophageDegradazione e fagocitosidi eritrociti senescenti
Trasportatore dimetalli divalenti
Ferroportina 1
Aumentodella ferritina
AumentodelFe2+
IL-10
Fegato
Epcidina
Epcidina
Stomaco
Duodeno
Riduzione dell’assorbimentodel Fe2+
Ferro legatoalla transferrina
Fe2+
LPS
IL-6
IL-1
Monocyte
Recettore dellatransferrina
MacrophageTrasportatore dimetalli divalenti
Ferroportina 1
Epcidina
Riduzione del rilascio del Fe
Aumentodella ferritina
AumentodelFe2+
Meccanismi patogeneticidell’anemia delle malattie croniche:2. sequestro del ferro nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale
Proposed steps in hepcidin regulation of iron homeostasis. (1) Increased hepatocellular uptake of transferrin-bound iron by TfR2 (or exposure to lipopolysaccharide) leads to (2) increased production and secretion of hepcidin, which (3) interacts with the β2M-HFE-TfR1 complex and increases iron uptake or retention by RE macrophage duodenal crypt cells. (4) Crypt cells differentiate into daughter enterocytes programmed to have decreased expression of iron transport proteins, leading to (5) decreased dietary iron absorption.
Sensorerenaledi O2
Meccanismi patogenetici
dell’anemia delle malattie croniche:
3. riduzione della sintesi della eritropoietina (EPO)
nelle cellule peritubulari del rene
Fattore inducibile dalla ipossia (HIF, Hypoxia-inducible factor) EPO
Soppressione della espressione dell’HIF operata
da fattori di trascrizione negativi (NFkb) stimolati
da citochine infiammatorie
Aumentata degradazione ubiquitino-dipendente
dell’HIF idrossilato in seguito all’accumulo
intracellulare del ferro (↑ epcidina)
Meccanismi patogenetici
dell’anemia delle malattie croniche:
4. riduzione dei progenitori eritroidi responsivi alla eritropoietina
CACHESSIA (cacos = cattivo; exis = costituzione)
Sindrome biologico-clinica caratterizzata da:
anemia anoressia astenia dimagrimento (riduzione della bio-massa lipidica e muscolare) modificazione della composizione dei liquidi corporei
che si osserva nel corso di alcune condizioni morbose croniche quali:
malattia neoplastica suppurazioni croniche scompenso cardiaco nefrite cronica malnutrizione malattie endocrine età senile AIDS tubercolosi lebbra leishmaniosi morbo di Crohn malattia polmonare cronica ostruttiva fibrosi cistica ustioni estese
Pathophysiological Mechanisms Underlying Anemia of Chronic Disease.
Alcuni effetti sistemici dei tumori:l’ipercalcemia nel portatore di tumore
Alcuni effetti sistemici dei tumori:alterazioni del sistema nervoso centrale periferico
nel portatore di tumore
Alcuni effetti sistemici dei tumori:la produzione ectopica di ormoni
nel portatore di tumore
Alcuni effetti sistemici dei tumori:alterazioni dermatologiche nel portatore di tumore
Alcuni effetti sistemici dei tumori:alterazioni dell’omeostasi metabolica
nel portatore di tumore
Alcuni effetti sistemici dei tumori:alterazioni della competenza immunitaria
nel portatore di tumore
MARCATORI TUMORALI
Si tratta di prodotti tumorali derivati da un’alterazione
dell’espressione genica, sia quantitativa che qualitativa,
la determinazione dei quali può essere utile per la diagnosi di
tumore e per il monitoraggio della progressione tumorale.
Attualmente si identificano le seguenti categorie molecolari:
1. Proteina di Bence-Jones;
2. Ormoni (ACTH, ADH, ecc);
3. Enzimi (fosfatasi acida);
4. Glicoproteine (antigene prostatico specifico);
5. Antigeni tumorali (-fetoproteina, CEA, ecc.).
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