XX JORNADA DE LA SOCIEDAD DE MEDICINA NUCLEAR E
IMAGEN MOLECULAR DE VALENCIA Y MURCIA
Dra Virtudes Soriano
Fundación Instituto Valenciano de
Oncologia
Valencia 29 de Abril 2016
2014
Anti-PD1 en Melanoma Pembrolizumab Nivolumab
2015
Nivolumab: Ca. Pulmon/Ca Renal
Robert C. et al NEJM Novenmber 2014 Ribasa.Lancet Oncol 2015:
HISTORIA INMUNOTERAPIA EN CANCER
INMUNOTERAPIA EN CANCER EL HITO DEL AÑO 2013
Eggermont Annal of Oncology 2012
CARCINOMA DE COLON:
SLP / SG en relación densidad infiltrado linfocitario CD45 y CD8
HiHi alta densidad LoLo baja densidad En el tumor y margen invasivo Het densidad heterogenea
• ¿Cómo se activa la inmunidad en el contexto del cáncer?
• ¿Por qué no es eficaz?
• ¿Cómo podríamos revertir esta situación?
Respuesta inmunitaria y desarrollo tumoral
Dunn et al Immunity. 2004
Células del Sistema Inmune
• Inmunidad Innata:
- Proteinas (quimioquinas and citoquinas) y células.
- Primera línea de defensa immune.
- No genera respuesta específica de antígeno.1,2-
DC = dendritic cell; NK = natural killer. 1. Dranoff G. Nat Rev Cancer. 2004;4:11–22; 2. Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004.
• Inmunidad Adaptiva:
- Mediada por células B y T. - Altamente específica
- Capaz de generar una respuesta Ag-Ac1,2
- Su inducción require presentación de Ags por células de la inmunidad innata
Macrophage
DC
Mast cell
NK cell Basophil
Complement protein
Granulocytes
Neutrophil
Adapted from Dranoff G.1
CICLO “INMUNIDAD – CANCER”
Tumor cell
CHECKPOINTS
Fase de Activación en el ganglio
linfático
Presentación antigénica
por las células dendríticas
Kapsenberg ML. 2003 Nat Rev Immunol
Regulación de la activación de las cels T
Balance entre señales de Activación-Inhibición
Mellman et al. Nature 2011; 480 -489
CHECKPOINTS CELULAS T
DIANAS PARA INMUNOTERAPIA ACTIVA
CTLA4
CTLA4 : Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4
Es un homólogo de CD28 que forma parte de la superfamilia de inmunoglobulinas CD28‐B7 1
Expresado en los linfocitos T en su superficie en concentraciones bajas.
La señalización del receptor CD28 durante activación LT , produce una regulación ascendente de CTL42
Expresado transitoriamente en las células T activadas 3
100 veces más afinidad por ambas isoformas de B73
La señalización del CTLA‐4 se ha asociado también a la función inmunodepresora de los linfocitos T reguladores, cuya concentración aparece elevada en pacientes con cáncer4
1[Brunet et al., 1987; Peggs et al., 2009b 2 Chambers et al., 2001 3Morse, 2005]. 4 [Read et al., 2000
SEÑALIZACION CTLA4
Activación del linfocito T
La coestimulación por la ocupación de CD28 transduce las señales activadoras de
los linfocitos T
La ocupación de CTLA4 en los linfocitos T activados inhibe las respuestas de los
linfocitos T
Inactivación del linfocito T
Acivación linfocitos T
Ac Anti-CTLA4 IPIIMUMAB
Fase Efectora
en el microambiente
tumoral
PD-1
PD-1 : Programmed Death-1
El receptor PD-1 glicoproteina de la superfamilia de IG, expresado en los linfocitos T activados , celulas B y cels mieloides1
Se une a sus ligandos PDL-1 ( B7-H1) y PDL-2 (B7-DC), produce inhibición de los linfocitos T
PDL1 y PDL2 se expresa en los tejidos inflamados, en el microambiente del tumor y células presentadoras de antígenos
PD1 es fundamental en la modulación del agotamiento de las cels T y su bloqueo con Ac antiPD-1 o anti PDL-1, causa la activación de las cels T con especificidad para el cáncer
En modelos murinos la expresión de PDL1 (B7-H1) confiere inmuno resistencia y el bloqueo de la interacción PD1-PDL1 tiene efectos antitumorales
2Wong et al Int mmunolog 2007 B. Merelli et al./ Clinical Reiews in Oncology/Hematology 2014
Señalización PD-1
BLOQUEO CHECKPOINTS INMUNOLOGICO
Microambiente tumoral células inmunosupresoras
Nuevos agentes inmunoterapicos:
Ac frente checkpoints inmunológicos
¿ Que beneficio aportan a nuestros pacientes?
MELANOMA:
Ac antiCTLA4 : IPILIMUMAB
Schadendorf. D e al JCO 2015
SG 10 años 21%
Analisis SG de 4846 pacientes tratados con Ipilimumab (anti-CTLA4)
Hodi et al N. Engl J. Med 2010 Roberts C. er al N.Engl J Med 2011
SG media 9.5 meses (95% CI)
MELANOMA: Ac antiPD1
Robert C. et al NEJM Novenmber 2014 Lancet Oncol 2015;16 908-18
NIVOLUMAB ( anti-PD1)
PEMBROLIZUMAB( anti-PD1)
Nivolumab y Pembrolizumab han mostrado en global un 20-40% de actividad en los ensayos clinicos, con respuestas duraderas, incluso tras suspender tratamiento
0.1 mg/kg IV Q2W (n = 17)
0.3 mg/kg IV Q2W (n = 18)
1 mg/kg IV Q2W (n = 35)
3 mg/kg IV Q2W (n = 17)
10 mg/kg IV Q2W (n = 20)
Treatment for ≤96 weeks
Eligible patients with
advanced melanoma
(N = 107)
• 1 to 5 lines of prior
systemic therapies
Hodi AACR 2016
ESTUDIO CA209-003: Diseño
• Key eligibility criteria:
– Melanoma from any primary site (including ocular and mucosal)
– Treated and stable (≥8 weeks) brain metastases
– Measurable disease by RECIST v1.0 with modification
– ECOG performance status of 0, 1, or 2
– At least 1 prior systemic treatment (excluding anti-CTLA-4, anti-PD-1, or anti-PD-L1 antibodies)
Pro
bab
ility
of
Surv
ival
Months
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 84 6 18 30 42 54 66 78
Database lock Oct 2015
107 64 86 51 49 41 29 0 3 15 43 36 17 12 1
Number of Patients at Risk
All Patients
All Patients (events: 69/107), median and 95% CI: 17.3 (12.5–37.8)
NIVO 3 mg/kg (events: 11/17), median and 95% CI: 20.3 (7.2–NR)
17 11 15 9 8 7 6 1 6 7 6 6 6 0 NIVO 3 mg/kg
ESTUDIO CA209-003:
Supervivencia Global ( 5 años de seguimiento)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
100
90
80
70
60
0
50
40
30
20
10
Ove
rall
Su
rviv
al (%
)
Years
IPI (Pooled analysis)1
NIVO Monotherapy (Phase 3 Checkmate 066)3
N=210
NIVO Monotherapy (Phase 1 CA209-003)2
N=107
N=1,861
Immune Checkpoint Inhibitors Provide Durable Long-term
Survival for Patients with Advanced Melanoma
1. Schadendorf et al. J Clin Oncol 2015;33:1889-1894; 2. Current analysis; 3. Poster presentation by Dr. Victoria Atkinson at SMR 2015 International Congress.
MELANOMA: Anti-CTLA4 + Anti-PD1
SMR 215
FASE 1
FASE 3
J. Larkin NEJM 2015
CARCINOMA DE PULMON
Nivolumab (Fase 3)
ESCAMOSO
NO ESCAMOSO
ESMO 2015
Atezolizumab ( antiPDL1) Study POPLAR- Fase 2
ESMO 2015
TC3 or IC3= TC ≥50% or IC ≥ 10% PDL1+ cells TC2/3 or IC2/3= TC or IC ≥ 5% PDL1 + cells TC1/2/3 or IC1/2/3= TC or IC ≥ 1% PDL1+ cells TC0 and IC0= TC and IC <1% PDL1 cells
CARCINOMA DE PULMON
TUMORES GENITOURINARIOS
CARCINOMA VEJIGA
ATEZOLIZUMAB Fase 2
VINFLUNINA
Lancet Marzo 2016
CARCINOMA RENAL
NIVOLUMAB Fase 3
N ENGL J MED Sept 2015
Bloqueo del eje PD1/PDL1-2 puede ser activo en multiples tumores
Khalil DN et al. Nat Rev Clin Oncol 2016
Inmunoterapia y carga mutacional
Chen DS and Mellman I Immunity 2013
TRATAMIENTOS
INMUNOTERAPICOS
NUEVOS CRITERIOS PARA
VALORACION EFICACIA DEL
TRATAMIENTO
TOXICIDADES
INMUNORELACIONADAS
Nuevo perfil de toxicidad
Criterios de respuesta para Tumores sólidos con agentes citotóxicos:
- WHO ( World Health Organization)
- RECIST (2000) (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
- RECIST 1.1 ( 2009)
Respuesta Progresión
↓ lesiones /remisión ↑ lesiones diana
y y/o
no nuevas lesiones nuevas lesiones
? Criterios de respuesta son adecuados para evaluar la actividad de los agentes inmunoterápicos
BENEFICIO FALLO DEL TRATAMIENTO
IPILIMUMAB NUEVO PATRON DE RESPUESA:
Respuesta de la enfermedad TRAS aparición de nuevas
lesiones y posterior DESAPARICIÓN de las nuevas
lesiones
PATRONES DE RESPUESTA
PATRONES DE RESPUESTA
Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting
FDG-PET Y TRATAMIENTOS INMUNOTERAPICOS
Buen marcador de respuesta en los tratamientos diana1,2
Diferenciar la captación de la glucosa por las células malignas, los macrófagos activados y la inflamación. – Ipilimumab-induced immunomediated adverse events: possible pitfalls in (18)F-FDG
PET/CT interpretation 3
– Multiple enlarged metabolically active lymph nodes in 18F-FDG PET/CT after anti-CTLA-4 antibody therapy in metastatic melanoma - disease progression or
immunologically induced side effect?4
– Ipilimumab-Induced Adrenalitis: A Possible Pitfall in 18F-FDG-PET/CT.5
Patrones de respuesta a la inmunoterapia con FDG-PET no han sido estudiados
Enfermedad metabolicamente inactiva en largos respondedores ?
1 Mc Arthur et la JCO 2012 2 Carlino et al Br. J. Cancer 2013. 3 Gilardi L et al Clin Nucl Med 2014 4 Schüle SC Epub 2015 Jun 10. 5 Bacanovic S et al Clin Nucl Med. 2015
CONCLUSIONES
La Inmuno-oncología tiene actividad potencial sobre diferentes tumores al actuar sobre el sistema inmune y no directamente sobre las células tumorales
La falta de una respuesta inmunitaria eficaz y los mecanismos de evasión de las células tumorales contribuye al desarrollo y progresión tumoral
El bloqueo y/o estimulación de los checkpoints inmunológicos mediante Ac monoclonales se asocia a una respuesta antitumoral de larga duración
Capacidad de adaptación inmune, y la memoria ofrece la posibilidad de supervivencia a largo plazo
Posibilidad de combinación entre los diferentes Ac mononoclonales (doble bloqueo checkpoint CTLA4 y PD1 ha mostrado mayor beneficio en el control de la enfermedad vs monoterapia pero también presenta una mayor toxicidad)
Los nuevos agentes inmunoterápicos presentan un diferente perfil de toxicidad y de valoración respuesta asociado a su mecanismo de acción inmune
GRACIAS POR SU ATENCION
FDG-PET metabolic activity in
metastatic melanoma after prolonged
treatment with anti-PD1 antibodys
Benjamin Y Kong, Catherine AB Saunders, Elizabeth Liniker, Sangeetha Ramanujam, Richard F Kefford, Richard A Scolyer, Alex Guminski, Alexander M Menzies, Georgina V Long, Matteo S Carlino
ESMO 2015
FDG-PET metabolic activity in metastatic melanoma ater
prolonged treatment with anti-PD1 antibodys
OBJETIVOS
1.- Describir la actividad metabólica PET-FDG en pacientes con respuesta clínica prolongada (>1 año) al tratamiento con antiPD1 2.- Correlacionar resultados TAC y PET ( en > 1 año) 3.- Histopatología de biopsias seleccionadas de lesiones activas metabólicamente ( en > 1 año)
METODO
- Incluidos 27 pacientes ( 20 con Pembrolizumab , 7 con Nivolumab) tratados dentro ensayo clínico >1 año
> 1 año de tratamienato- Mediana 15.2 meses
INICIO TTº PET-TAC BIOPSIA BIOPSIA
ESMO 2015
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