“RESPIRI E BATTITI:LA MUSICA DEL NOSTRO CORPO”
5-7 Luglio 2013Hotel Giò Perugia
Dott. Sergio AgostiCardiologo, Ospedale Novi Ligure (AL)
www.docvadis.it/[email protected]
Gestione TAO con i Nuovi Anticoagulanti OraliGestione TAO con i Nuovi Anticoagulanti Orali
Come comportarsi di fronte ad indicazione a PRADAXA…..
A quali pazienti somministrare Dabigatran
RE-LY® – Criteri di inclusione
1. FA non valvolare documentata e
2. Almeno un fattore di rischio aggiuntivo per l’ictus:
a. Storia di ictus pregresso, TIA, o embolia sistemica
b. LVEF <40%
c. Insufficienza cardiaca sintomatica, NYHA di Classe II o superiore
d. Età ≥75 anni
e. Età ≥65 anni e uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: diabete mellito, coronaropatia o ipertensioneEzekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-810.
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso in clinica per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Piano Terapeutico
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO PRIMARY OUTCOME
TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.
Cu
mu
lati
ve h
aza
rd r
ati
o
0.01
0.03
0.04
0.05
0.06
0
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
1497 1450 1411 1144 649 274Dabigatran 110 mg1509 1469 1427 1164 699 283Dabigatran 150 mg1504 1445 1395 1094 640 242Warfarin
Number at risk
cTTR <57.1%
0.01
0.03
0.04
0.05
0.06
0
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
1524 1477 1440 1169 783 3791526 1493 1453 1192 801 3941514 1476 1438 1175 752 351
cTTR 57.1–65.5%
Cu
mu
lati
ve h
aza
rd r
ati
o
0.01
0.03
0.04
0.05
0.06
0
0.02
0Follow-up (yrs)
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
1474 1456 1420 1142 760 370Dabigatran 110 mg1484 1419 1419 1153 761 369Dabigatran 150 mg1487 1458 1436 1150 755 359Warfarin
Number at risk
cTTR 65.5–72.6%
0.01
0.03
0.04
0.05
0.06
0
0.02
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
1482 1444 1405 1108 730 3471514 1487 1437 1135 750 3671509 1476 1440 1166 737 366
Follow-up (yrs)
cTTR >72.6%
WarfarinDabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg
TTR: ANALISI DI SOTTOGRUPPO TIME TO MAJOR BLEEDING
WarfarinDabigatran 150 mg Dabigatran 110 mgC
um
ula
tive h
aza
rd r
ati
o
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarin
Number at risk
cTTR <57.1%
0
0.02
0.06
0.08
0.10
0.12
0.04
149715091504
144314481430
139813991371
113511351065
647680614
274276231
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
cTTR 57.1–65.5%
0
0.02
0.06
0.08
0.10
0.12
0.04
152415261514
146514671460
141614161403
113911601140
753774729
362377333
Cu
mu
lati
ve h
aza
rd r
ati
o
0Follow-up (yrs)
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
Dabigatran 110 mgDabigatran 150 mgWarfarin
Number at risk
cTTR 65.5–72.6%
0
0.02
0.06
0.08
0.10
0.12
0.04
1474 1445 1392 1108 736 3641484 1415 1372 1105 715 3431487 1445 1398 1121 725 344
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5Follow-up (yrs)
cTTR >72.6%
0
0.02
0.06
0.08
0.10
0.12
0.04
1482 1438 1385 1087 706 3361514 1455 1399 1109 716 3501509 1452 1411 1129 714 354
TTR = time in therapeutic range; cTTR = centre mean TTR; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Wallentin L, et al. Lancet 2010;376:975-983.
Come gestire lo switch
INR = international normalized ratio Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
Warfarin Dabigatran
LMWH dabigatran
Start dabigatran 0-2 ore prima della prevista
somministrazione di LMWH
Start dabigatran al momento della
sospensione
Infusione continua dabigatran
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Tasso di ictus o embolia sistemica
182 / 6,015134 / 6,076 199 / 6,022
Tasso a
nn
uale
(%
)
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
D110 mg BIDD150 mg BID Warfarin
1,53
1,11
1,69
RRR34%
RR 0,66 (IC al 95%: 0,53–0,82)p<0,001 (superiorità) RR 0,91 (IC al 95%: 0,74–
1,11)p<0,001 (non-inferiorità)
.Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
CHADS2: ANALISI DI SOTTOGRUPPO STROKE AND SYSTEMIC EMBOLISM
BID = twice daily; D = dabigatran; P values for interaction.Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada.Oldgren J, et al. ACC 2010; abstr 0903-04.
Annual rate (%)
CHADS2 score
D 110 mg BID
D 150 mg BID
Warfarin
0–1 1.06 0.65 1.05
2 1.43 0.84 1.38
3–6 2.12 1.88 2.68
P=0.82
0.5 1.0 1.5Dabigatran better
Warfarinbetter
0 2.0
D 150 mg BID vs. warfarin
P=0.44
0.5 1.0 1.5Dabigatran better
Warfarinbetter
0 2.0
D 110 mg BID vs. warfarin
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Interazioni Warfarin-farmaci
CYP 450
Cellule intestinali
P-gp
Lume GastrointestinaleCircolzione
sanguigna
Metab
Dabigatran etexilato
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran
Dabigatran
Metab
Livelli plasmatici di Dabigatran
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilato
Lume GastrointestinaleCircolzione
sanguigna
P-gp
Cellule intestinali
Dabigatran etexilate e glicoproteine-P
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoproteinDisclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.
Dec 2011
Amiodarone (moderato P-gp inibitore)
Verapamil (forte P-gp inibitore)Dronedarone (forte P-gp inibitore)Chinidina (forte P-gp inibitore)Claritromicina (forte P-gp inibitore)
• KETONAZOLO ev
• CICLOSPORINA
• TACROLIMUS
CONTROINDICAZIONE
Dabigatran etexilato
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO): a quali pazienti?
1. Pz con difficoltà di accesso o adesione controlli
2. Pz con PT INR non adeguatamente controllato
3. Pazienti con elevato rischio ischemico
4. Politrattati per rischio interferenze5. Nuovi pazienti che non vogliono
intraprendere TAO6. Pz in FA con pregressa emorragia
cerebrale
Ictus emorragico
6.015 6.076 6.022
Nu
mero
di even
ti
0
10
20
30
40
50
140,12%
120,10%
450,38%
RRR69%
RR 0,26 (IC al 95%: 0,14–0,49)p<0,001 (superiorità)
Warfarin
RRR74%
D110 mg BIDD150 mg BID
RR 0,31 (IC al 95%: 0,17–0,56)p<0,001 (superiorità)
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.
Proteine vitamina K dipendenti
proteina Matrix GLA (o MGP)
Emorragie Emorragie cerebralicerebrali
Ictus emorragico
Cosa dobbiamo fare di fronte ad un candidato a
Dabigatran
1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo
2.2.Controlli cliniciControlli clinici
3.3.Conoscenza della Conoscenza della nuova categorianuova categoria
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
“Stressare” l’importanza della doppia somministrazione/die,
durante i pasti
28
Evento avverso (%)Dabigatran110 mg BID
Dabigatran150 mg BID
Warfarin
Dispepsia* 11.8 11.3 5.8
Dispnea 9.3 9.5 9.7
Vertigini 8.1 8.3 9.4
Edemi periferici 7.9 7.9 7.8
Affaticabilità 6.6 6.6 6.2
Tosse 5.7 5.7 6.0
Dolore toracico 5.2 6.2 5.9
Artralgia 4.5 5.5 5.7
Mal di schiena 5.3 5.2 5.6
Rinofaringite 5.6 5.4 5.6
Diarrea 6.3 6.5 5.7
Infezione delle vie urinarie 4.5 4.8 5.6
Infezione delle vie aeree superiori 4.8 4.7 5.2
Eventi avversi rilevati in > 5% dei pazienti in qualunque gruppo di trattamento;*verificatisi più comunemente con dabigatran, P < 0.001; BID = due volte al giorno
Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51
RE-LY®: eventi avversi più comuni
Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
How to manage dyspepsiaAll‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
All‘inizio della terapia spiegare al paziente la possibilità di avere dispepsia per ridurre il
rischio di interruzione
I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso
sono transitori
I sintomi sono spesso lievi; si presentano precocemente all‘inizio della terapia; spesso
sono transitori
Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua
Raccomandare di assume il farmaco a stomaco pieno o con un bel bicchiere d‘acqua
Prendere in considerazione i PPIPrendere in considerazione i PPI
Come gestire la dispepsia
Stangier J.: Clin Pharmacokinet 2008:47:285-295
Dabigatran etexilato
Cosa fare in caso di dimenticanza
The 6-hour ruleTime since missed dose Recommendation
<6 hours The patient should take the ‘missed’ dose
>6 hours The patient should wait until their next scheduled dose
Conoscere la funzione renale del paziente
(clearance creatinina)
Funzione Funzione renale renale prima di prima di iniziare la iniziare la terapiaterapia
Dabigatran etexilato
80% di Dabigatran escreto per via renale
La funzionalità renale deve essere valutata calcolando la Clearance della Creatinina* prima di iniziare il trattamento
- Per escludere i pazienti con insufficienza renale severa
(CrCl <30 mL/min)
- Dabigatran 110 mg BID dovrebbe essere considerato in pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl 30–50 mL/min) associata ad un elevato rischio di sanguinamento
*Stimata con la formula di Cockcroft–Gault
http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf
Dabigatran: valutazione della funzionalità renale del paziente prima di iniziare il trattamento
Peso (Kg) x (140 – età)
Formula di Cockcroft e Gault
Creatininemia (mg/dl) x 72X 0.85 (donne)GFR (ml/min):
Funzione renale normale > 90 ml/min Insufficienza renale lieve 60 – 89 ml/min Insufficienza renale moderato 30 - 59 ml/min Insufficienza renale grave 15 – 29 ml/min Insufficienza renale “terminale” < 15 ml/min
Decidere la dose giusta
BID = twice daily; CrCl = creatinine clearance; NYHA = New York Heart AssociationAdapted from: Huisman M et al. Thromb Haemost doi:10.1160/TH11-10-0718
>50 mL/min
Age <75 years
Patient has risk factors for
stroke
Estimated CrCl
Contraindicated in the EU
(<75 mg BID dose in USA if
CrCL 30–50 mL/min)
<30 mL/min 30–50 mL/min
150 mg BID
110 mg BID
High bleeding risk
150 mg BID
150 mg BID
110 mg BID
Age 75–80 years
110 mg BID
High bleeding risk
Age >80 years
Recommended doseDose can be considered
Risk factors include: •Previous stroke, transient ischaemic attack, or systemic embolism •Left ventricular ejection fraction ≤40 •Symptomatic heart failure ≥ NYHA class 2•Age ≥75 years •Age ≥65 years and with one of the following: diabetes mellitus, coronary artery disease, or hypertension
Verapamil
1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo
2.Controlli clinici2.Controlli clinici
3.3.Conoscenza della Conoscenza della nuova categorianuova categoria
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
Controlli clinici: QUANTI?
Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in AF
Patients
• Collection of data on dabigatran in countries/regions and globally
• Increase knowledge on AF patients, treatment patterns, and outcome events in a real-world setting
• Involvement of up to 2200 physicians worldwide: GPs, cardiologists, neurologists, internists, geriatricians, etc – hospital based or private practice
up to 56 000 patients
2200 sites
up to 50 countries
Controlli clinici: COSA CHIEDERE?
•Terapia concomitante
•Diatesi emorragica
•Compliance (BID)
Ci sono esami o controlli ematochimici da richiedere
Controlli clinici:
NO Monitoraggio - SI NO Monitoraggio - SI MisurazioneMisurazione
Dabigatran etexilato
Dabigatran etexilato
80% di Dabigatran escreto per via renale
Funzione Funzione renale renale almeno una almeno una volta volta all’annoall’anno
1.Colloquio 1.Colloquio informativoinformativo
2.Controlli clinici2.Controlli clinici
3.Conoscenza della 3.Conoscenza della nuova categorianuova categoria
Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO)
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
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