Resorption über die Haut
Abhängig von Eigenschaften des Stratum corneum der Epidermis
Dicke Hand/Fuß: 400-600 µm Arme, Beine, Rücken, Bauch: 8-15 µm am dünnsten: Achseln, Inguinalbereich, Skrotum
Feuchtigkeit Verletzungen Förderung durch hyperämisierende Substanzen (z.B. Benzylnicotinat) oder Schlepper- substanzen (z.B. DMSO = Dimethylsulfoxid)Verhältnis von perkutaner
zu inhalativer Resorption einiger Dämpfe beim Menschen perkutan/inhalativ
Toluol 1 %Styrol 5 %Anilin 40 %
Drei Schichten Epidermis Dermis Unterhaut
Talgdrüse
PoreStratumgerminativum
Stratumcorneum
Epidermis
Dermis
Subcutis
FettgewebeSchweißdrüse
Haar-follikel
Nerv
Arteriole
Venole
Bioverfügbarkeit und präsystemische Elimination:Das Ausmaß der Resorption ist nicht gleichzusetzen mit der Bioverfügbarkeit
Elimination durch ABC-Transporter, z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp)
???
Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik
L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform
A Absorption = Resorption des Arzneistoffs
D Distribution = Verteilung im Organismus
M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme
E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus
BIOVERFÜGBARKEIT
Kinetische Phase
CLEARANCE
VERTEILUNGSVOLUMEN
Kinetischer Parameter
Verteilungsräume für PharmakaDurchblutung verschiedener Organe und deren Anteil am Körpergewicht
Plasmaraum 5%
Interstitieller Raum 15%
Wasser in den Körperhöhlen 3%
Intrazellulärer Raum 40%
Inakzessibles Wasser 7%
Trockenmasse 30%
Pharmakon-Konzentration
Verteilungsraumin Prozent des
Körpergewichts
5%
20%
63%
c1 = 100%
c2 = 25%
c3 ≈ 8%
ml/min/kg (% HMV)
62%
HMV = Herzminutenvolumen
6,2%
Pharmakokinetik von Thiopental
Verteilung und Umverteilung von Thiopental
Plasmaproteinbindung von Pharmaka
Pharmakon Gebunden (%)
Phenprocoumon 99Diazepam 98Phenylbutazon 90-98*Digitoxin 95Propranolol 95Phenytoin 90Chinidin 80Disopyramid 90-98*Phenobarbital 50Digoxin 25Gentamicin < 10
*Bindung konzentrationsabhängig
Reversible Bindung an Plasmaproteine Albumin (besonders für saure Pharmaka)
1-Glykoprotein (lipophile basische Pharmaka)
Steroidbindende u.a. spezifische Proteine
Im therapeutischen Bereich meist konstant in der Regel genügen Prozentangaben
Gebundener Anteil = "Reservoir" Pharmakon-Protein-Komplex kann die meisten
Membranen nicht passieren Ausscheidung kann sich verlangsamen... wegen des
raschen Konzentrationsausgleichs (Millisekunden) aber ohne große Bedeutung
Veränderte Bindung verringert bei Neugeborenen verringert im Alter verringert bei Erkrankungen von Leber oder Niere Pharmaka können sich gegenseitig verdrängen insgesamt von geringer klinischer Relevanz, weil
kaum eine Veränderung der freien Konzentration am Wirkort (nicht im Plasma !) resultiert.
Wechselwirkungen bei der Plasmaproteinbindung
Throughout the history of science and medicine, apparently
plausible hypotheses have been put forward to explain
observations which are subsequently found to be incorrect.
One such false doctrine is related to the clinical relevance
of plasma protein displacement interactions.
P.E. Rolan (1994)Plasma protein binding displacement interactions – why are they still regarded as clinically important ?Br. J. Clin. Pharmac. 37: 125 – 128 (1994)
Plasmaproteinbindung: Verdrängung der Valproinsäure durch Salicylsäure
Beim Drug Monitoring wird in der Regel nur die Gesamtkonzentration bestimmt, für die Wirkung ist aber die freie Konzentration entscheidend !
jedoch
die freie Konzentration von Valproinsäure nur unerheblich zu Beginn
Salicylsäu
re (µ
g/m
l)
100
200
76 85 38 39 40 41
10
0
30
50
Val
pro
insä
ure
(µ
g/m
l)
Die zusätzliche Gabe von Salicylsäure erniedrigt im Serum zwar denGesamtgehalt von Valproinsäureerheblich,
Nach Gabe vonSalicylsäure
Kontrolle
Stunden
Bindung und Speicherung im Gewebe (1)
Bindung an Rezeptoren kann lokal zu hohen Konzentrationen führen, z.B.
Spezifische Bindung von Progesteron an intrazellulären Hormonrezeptoren im Zielgewebe
Quergestreifter Muskel
Injektion von 3H-Progesteron
60 120 min
3H
(d
pm
/mg
Pro
tein
)
Uterus-Muskel
Bindung und Speicherung im Gewebe (2)
Anreicherung von lipophilen Substanzen im FettgewebeThiopental (s.o.) Persistent Organic Pollutants (POP)
Verbreitung in der Umwelt Langanhaltende Speicherung im Fettgewebe
Bindung und Speicherung im Gewebe (3)(Gespeicherte POPs haben eine extrem lange Verweildauer im Körper)
10
0
20
30 4020100Wochen
Pro
zen
t d
er D
os
is
Urin
Fäces
Kumulative Ausscheidung von 2,4,5,2',4',5'-Hexachlorbiphenyl in Ratten nach i.v. Gabe von 0,6 und 3,6 mg/kg i.v.
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Stoffe, die nicht wie die Nährstoffe dem Aufbau und der Energiegewinnung dienen
Fremdstoff ≠ Chemikalie zu den Fremdstoffen gehören auch Naturstoffe
Lipophile Eigenschaften begünstigen die Aufnahme in den Körper
Hydrophile Eigenschaften sind wichtig für die Ausscheidung
Lipophile Stoffe müssen durch Metabolismus hydrophiler gemacht werden
Phase-I-Metabolismus Einführung oder Freilegung funktioneller Gruppen
Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Hydratisierung
Phase-II-Metabolismus Kopplung funktioneller Gruppen mit polaren, negativ geladenen endogenen Stoffen
Glukuronsäure, Sulfat, Glutathion, Acetat (aber auch Methylierung Steigerung der Lipophilie)
Metabolismus ≠ Entgiftung Metaboliten können pharmakologisch aktiv sein
Metaboliten können toxisch wirken
Ausscheidungswege
Niere Galle/Darm Atemluft Haut
Viele Fremdstoffe werden durch Metabolismusschneller oder überhaupt erst ausscheidungsfähig gemacht
Pharmaka sind Fremdstoffe (Xenobiotika)
Fremdstoffmetabolismusvon Arzneimitteln und Schadstoffen
XBiotransformation Biologische Endpunkte
Phase IMetabolische Aktivierungz.B. durchCytochrom P450 Y
reaktiver MetabolitPhase II
Znicht reaktiver Metabolit
Metabolische Inaktivierungz.B. durch Gluku-ronidierung, Sulfa-tierung, Konjuga-tion mit Glutathion
Zielmoleküle:
DNARNA
ProteineMembranen
Ausscheidung
Zytotoxische undgenotoxische Wirkungen
L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform
A Absorption = Resorption des Arzneistoffs
D Distribution = Verteilung im Organismus
M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme
E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus
BIOVERFÜGBARKEIT
Kinetische Phase
CLEARANCE
VERTEILUNGSVOLUMEN
Kinetischer Parameter
M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme
Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik
Cytochrom P450 katalysierte OxidationDie Substrate werden in einem katalytischem Zyklus durch Monooxygenasen oxidiert
Pharm-RCYP
+ O2Pharm-OR + H2O
NADPH NADP
360 390 420 450
Cytochrom P450 Metabolismus
Bis heute wurden 17 CYP-Familien mit ca. 50 Isoenzymen im menschlichen Genom charakterisiert
Klassifizierung: CYP 3 A 4
Familie>40% Sequenz-homologie Subfamilie
>55% Sequenz-homologie
Isoenzyme
*15 A-B
Allele
Aus der Superfamilie aller Cytochrome wurden die folgenden Familien beim Menschen gefunden:
CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51
Funktionen:
CYP 1A, 1B, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3A Metabolismus von Xenobiotika
CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 Steroidmetabolismus
CYP 2J2, 4, 5, 8A1 Metabolismus von Fettsäuren
CYP 24 (Vitamin D), 26 (Retinsäure), 27B1 (Vitamin D), ...
Grundtypen der Cytochrom P450 katalysierten Reaktionen
R CH3 R CH2OH(O)
R CH
CH
R' R CH
CH
R'O(O)
1) Aliphatische Hydroxylierung2) Epoxidierung3) Aromatische Hydroxylierung
5) S-Oxidation6) N-Desalkylierung7) O-Desalkylierung8) Desaminierung9) Entschwefelung
4) N-Oxidation
10) Oxidative Dehalogenierung
OOH(O)R NH2 R NHOH
(O)
R S R' R S R'O
R S R'
O
O
(O) (O)
R NH
CH3 R NH
CH2OH
R NH2 HCH-O(O) (O)
+
R O CH3 R O CH2OH
R OH HCH-O(O) (O)
+
R C CH3NH2
R C CH3NH2
OH
R CO-CH3 NH3
(O)+
S C S S C SO
SO=C=S
(O)+
R CH2
X R CH
XOH
R CH
O H-X(O)
+
Die meisten CYPs finden sich in der Leber, aber einige CYPs finden sich auch in extrahepatischen Geweben und tragen dort zum first-pass-Metabolismus und/oder zur lokalen Giftung bei
Die CYPs der Säugetiere finden sich membrangebunden im endoplasmatischen Reticulum
Cytochrom P450 Enzyme
CYP Verteilung
CYP 2C1116%CYP 2E1
13%
CYP 2C66%
CYP 1A68%
CYP 1A213%
CYP 2A64%
CYP 2D62% andere
7%
CYP 331%
Cytochrom P450 Enzyme
Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9
Beitrag zum Metabolismus
CYP 2D630%
CYP 1A22%CYP 2C9
10%
andere3%
CYP 3A455%
nur in der Leber
auch im Dünndarm
Wichtige Cytochrom P450-Isoenzyme des Menschen
Isozym Induktor Substrate* Anmerkungen
CYP1A1 MC aromat. Kohlenwasserstoffe nicht konstitutiv
MC = 3-Methylcholanthren, PB = Phenobarbital *siehe auch http://medicine.iupui.edu/flockhart
CYP2E1 Ethanol Ethanol, Dapson, Paracetamol
CYP1A2 MC Theophyllin, Koffein, Clozapin, Verapamil konstitutiv, Leber
CYP2B6 PB Cyclophosphamid, Clopidogrel
CYP2A6 Coumarin, Nikotin
CYP2C8 Tolbutamid, r-Mephenytoin, Verapamil
CYP2C9 Warfarin, Diclofenac, Tamoxifen, Naproxen
CYP2D6 Codein, Propafenon, Imipramin, Tamoxifen, Mianserin, Chlorpromazin, Captopril
ca. 40% der Allele bei Kaukasiern verändert
CYP3A4+ A5
Rifampicin,Glucocorti-coide
Verapamil, Nifedipin, Erythromycin, Ciclosporin, Cyclophosphamid,Midazolam, Tamoxifen u.v.a.
höchst exprimiertes CYP in der Leber
CYP2C18 Verapamil
CYP2C19 Omeprazol, Diazepam, Proguanil, Propranolol
oft sind mehrere Enzyme am Metabolismus beteiligt
Weitere Phase-I-Enzyme
Alkoholdehydrogenase (ADH) Enzyme aus der Subfamilie I (ADH 1-3) zu 95% verantwortlich für primären Ethanolabbau
Aldehyddehydrogenase (ALDH) ALDH 1 (Cytosol) und ALDH 2 (Mitochondrien) verantwortlich für weiteren Ethanolabbau zu Essigsäure
Gendefekt der ALDH 2 (häufig bei Asiaten) Flushsyndrom (Palpitationen, Schweißausbruch, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen)
Xanthinoxidase (z.B. Coffein, Harnsäureproduktion)
Monoaminoxidasen (z.B. endogene Catecholamine, Tyramin im Käse)
Diaminoxidasen (z.B. Histamin)
Flavinmonooxygenasen (FMO)5 Isoformen Gendefekt der FMO 3 führt zum Fish-Odor-Syndrom (Abbau von Trimethylamin)
Bildung von Aminoxiden und S-Oxiden zahlreicher Pharmaka, z.B. Imipramin, Phenothiazine, Ephedrin
Reduktasen, Dehydrogenasen, Esterasen, Epoxidhydrolase u.v.a
Phase II-Reaktionen
Konjugat Konjugierte Gruppen Transferase
Glukuronid -OH, -CO2H, -NH2, -NR2, -SH, C-H UDP-Glukuronosyltransferase
Sulfat -OH, -NH2 Sulfotransferase
Glycin/Glutamin -CO2H Glycin-/Glutamin-N-acyl-
transferase
Glutathion Ar-X, Arenoxide, Epoxide, Glutathion-S-Transferase
Carbocationen
Acetyl -OH, -NH2 O-/N-Acetyltransferase
Methyl -OH, -NH2 , -SH, heterocyclischer N Methyltransferase
Beispiele für Phase II-Reaktionen (1)1) Glukuronidierung
NH
C CH3
O
OH
O
OH
OH
OH
HOOC
NH
C CH3
O
O
Paracetamol
UGT
UGT: Glukuronosyltransferasen 2 Familien UGT1 und 2 mit > 25 Enzymen übertragen UDPGA Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (Ausnahme z.B. Morphin-6-Gluc)
Dosis-Wirkungskurven von Morphin und Morphin-6-glucuronid nach subkutaner Verabreichung an Mäuse
MorphinMorphin-6-glucuronid
Pro
zen
t T
iere
mit
an
alg
etis
chem
Eff
ekt
Dosis (mg/kg)
subkutan wirkt Morphin-6-glucuronid geringfügig stärker als Morphin
1 5 100
100
20
40
60
80
Dosis-Wirkungskurven von Morphin und Morphin-6-glucuronid nach zentraler Verabreichung an Mäuse
Morphin i.t. i.c.v.
Pro
zen
t T
iere
mit
an
alg
etis
chem
Eff
ekt
Dosis (ng)
i.c.v. = intracerebroventriculär; i.t. = intrathecal
ED50 (ng): 1,4 7,3 663 928
intrathekal wirkt Morphin-6-glucuronid 660 mal stärker als Morphin0
100
20
40
60
80
Morphin-6-glucuronid i.t. i.c.v.
1 10 100 1 000 10 000
Beispiele für Phase II-Reaktionen (1)1) Glukuronidierung
2) Sulfatierung
NH
C CH3
O
OH
O
OH
OH
OH
HOOC
NH
C CH3
O
O
Paracetamol
UGT
UGT: Glukuronosyltransferasen 2 Familien UGT1 und 2 mit > 25 Enzymen übertragen UDPGA Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (Ausnahme z.B. Morphin-6-Gluc)
OH O S O
O
O
Phenol Phenylsulfat
SULT
SULT: Sulfotransferasen 3 Familien mit > 20 Enzymen übertragen PAPS (3‘-Phosphoadenosin-5‘-phosphosulfat) Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (auch hier Ausnahmen Giftung)
biliär ausgeschiedene Glucuronide im Darm gespalten (Glucuronidasen) enterohepatischer Kreislauf
Beispiele für Phase II-Reaktionen (2)
3) Konjugation mit Glutathion (GSH)
GST: Glutathion-S-Transferasen
4 Familien (A, M, P, T) beschleunigen die Konjugation mit dem Cysteinschwefel des Tripeptids GSH
physiologischer Schutz vor potentiell toxischen, elektrophilen Metaboliten (z.B. Paracetamol, PAH*)
nach Abspaltung von Glutamin und Glycin wird das Cystein acetyliert, es entstehen Mercaptursäuren
Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (auch hier Ausnahmen Giftung)
biliär ausgeschiedene Konjugate werden im Darm z.T. gespalten enterohepatischer Kreislauf
Häufig Gendefekte (besonders M und T)
NO2
Cl
Cl
NO2
Cl
SG
+ GSH + HCl
3,4-Dichlornitrobenzol
*PAH = polycyclischen aromatische Kohlenwasserstoffe (hydrocarbons) Kanzerogen in Tabakrauch, Dieselabgas, Grillfleisch etc.
Polymorphismus der N-Acetyltransferasen (NAT)
1912 Meyer und Molly: Synthese von Isoniazid (INH)1952 Robitzek et al.: Entdeckung der antituberkulösen Wirkung 1953 Bönicke und Reif: Erster Hinweis auf Polymorphismus 1962 Evans: Sulfamethazin als Alternative zur Bestimmung des NAT- Polymorphismus1965 Jenne: Cytosolisches Enzym in der Leber als
N-Acetyltransferase charakterisiert
Andere Substanzen, die ebenfalls in der Leber N-acetyliert werden, z.B. p-Aminobenzoesäure und p-Aminosalicylsäure, zeigten diesen Polymorphismus nicht an. Man nannte dieses Enzym NAT1 oder monomorphe NAT; die polymorphe NAT wird NAT2 genannt.
1989 Grant et al.: 2 Isoenzyme in Humanleber charakterisiert, die auf 2 separaten Genen kodiert sind.
1993 Vatsis und Weber: Auch die NAT1 ist polymorph
Geographische Unterschiede bei der NAT2:
Der Anteil langsamer Acetylierer beträgt bei Arabern 80-90%, bei Europäern und Nordamerikanern 40-70%, bei Asiaten 10-20% und bei Eskimos in Kanada nur 5%.
4) AcetylierungBeispiele für Phase II-Reaktionen (3)
Der Koffeinstoffwechsel als Maß für interindividuelle Unterschiede im Arzneistoffwechsel
N
N
N
N
O
O
CH3
CH3
CH3
N
N
N
N
O
O
CH3
CH3
H
N
N
N
N
O
O
CH3
H
H
NH2
N
N
N
O
O
CH3
H
CO
H
NH
N
N
N
O
O
CH3
H
CO
H
C CH3
O
CYP1A2 CYP1A2
???
NAT2
137X
Koffein =1,3,7-Trimethylxanthin
17X 1X
AFMU
12
3 456
78
9
Beeinflusst durch Genetik Umwelt
CYP1A2 + ++ (erhöht durch Rauchen, Grillfleisch, Omeprazol u.a., erniedrigt in Schwangerschaft)NAT2 + (─)Xanthinoxidase ─ +
Molares Verhältnis von AFMU/1X0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,5 2 2,5 3 >3
0
4
8
12
16
20
AcetyliererstatusA
nza
hl v
on P
rob
and
en
Antimodus
Defiziente Metabolisierer(poor metabolisers, PM)
Normale Metabolisierer(extensive metabolisers, EM)
Intermediäre Metabolisierer(intermediate metabolisers, IM)
Extrem schnelle Metabolisierer(ultrarapid metabolisers, UM)
Molares Verhältnis von 17X/137X0,4 0,8 1,2 1,6 2 2,4 2,8 3,2 3,6 4 >4
0
4
8
12
16
20
N-OxidiererstatusA
nza
hl v
on P
rob
and
en
Variation überwiegend durch Umwelteinflüsse:kein Antimodus definierbar
Cytochrom P450 PolymorphismenEvery human differs (more or less)*
Der Phänotyp kann anhand der aktuellen Aktivität oder anhand der Menge von exprimiertem CYP Enzym bestimmt werden
Der Genotyp definiert sich durch die individuelle Gensequenz
Der Mensch hat zwei Sätze von Chromosomen
Verschiedene Mutationen in einem oder beiden Allelen können zu einer Vielzahl von verschiedenen Phänotypen führen
Die Einteilung in „normal, defizient, intermediär, extrem schnell“ ist nur für Gruppen von sicherer Aussagekraft aber nicht
immer für Individuen
* K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin 3 (2002) 167
Variabilität des Arzneistoffwechsels in EuropaNortriptylin-Dosierung und CYP2D6 Aktivität (Bufuralolhydroxylierung)
Die gebräuchliche Dosierung für „normale“ Metabolisierer (EM = extensive metaboliser; homo-zygoter Wildtyp) berücksichtigt nicht die IMs (intermediate; heterozygot) oder PMs (homozygot inaktiv) und auch nicht die UMs (ultrarapid; 2 und mehr Duplikate des aktiven Enzyms).
1.0 1.50.50.1
150 50050
<00.1Bufuralolhydroxylierung (nmol/min/mg)
Nortryptilin-Dosis (mg)
Standarddosierung
Rel
ativ
e H
äufi
gke
it
EMs
IMs UMsPMs
Betrifft z.B. den Abbau von Amitryptilin, Imipramin, Captopril, Codein, Mianserin, Chlorpromazin, Propafenon, Tamoxifen
CYP 2D6 Polymorphismus:Auswirkungen auf die Pharmakokinetik
UM
PM
IM
EM
Genetischer Polymorphismus und seltene Defekte arzneistoffabbauender Enzyme
Enzym Häufigkeit defizienter Metabolisierer in der europäischen Bevölkerung
CYP 2A6 1 – 2%
CYP 2D6 (Debrisoquin/Spartein Polymorphismus) 5 – 10%
CYP 2C9 ≈ 2%
CYP 2C19 (Mephenytoin Polymorphismus) 1 – 2%
ADH 2 (Alkoholdehydrogenase) 5 – 20%
ALDH 2 (Aldehyddehydrogenase) extrem selten (bei Asiaten bis 50%)
FMO 3 (Flavinmonooxygenase/Fish Odor Syndrom) ??? (selten)
DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase) ≈ 0,1% (z.B. für 5-Fluorouracil)
Pseudo- oder Butyrylcholinesterase ≈ 0,05%
Paraoxonase 5 – 10% (Paraoxon ist aktiver Metabolit von E 605 = Parathion)
UGT 1A1 (Glucuronidierung) 5 – 7%
GSTs (Glutathion-S-Transferasen) GST T1 ≈ 38%, GST M1 30 – 60%
NAT2 (N-Acetyltransferasen) ≈ 50% (erhöhte Disposition für Allergien)
TPMZ (Thiopurin-S-Methyltransferase 0,3% (z.B. Azathioprin)
Genotypisierung von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen
Microarrays (gene chips) erlauben die gleichzeitige Identifizierung aller klinisch relevanter Allelvarianten
Oligo GEArray® Human Toxicology & Drug Resistance Microarray: OHS-401designed to profile gene expression related to four metabolic processes: cell stress, cell toxicity, drug resistance, and drug metabolism ... panel of 263 key genes.
Apoptosis genes Cell cycle genesCell growth, proliferation and differentiation genes TransportersResponse to stress Chaperones/heat shock proteinsTranscription factors and regulators
Drug metabolizing enzymes:Acyltransferases: ACAT1, CHAT, CRAT, DLAT, HAT1, NAT1, NAT2, NAT5.Methyltransferases: COMT, HNMT, MGMT, NNMT, TPMT, TYMS.Sulfotransferases: CHST1, CHST10, CHST2, CHST3, CHST4, CHST5, CHST6,CHST7, CHST8, GAL3ST1, SULT1A1, SULT1B1, SULT1C1, SULT1C2, SULT1E1,SULT2A1, SULT2B1, SULT4A1, TPST1, TPST2.Oxidoreductases: ACADSB, CAT, CYP11A1, CYP11B2, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1,CYP20A1, CYP24A1, CYP26B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6,CYP2E1, CYP2F1, CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F3, CYP7A1, CYP7B1, CYP8B1, DHFR, DIA1, DPYD, FMO1, FMO4, FMO5, GPX1, GPX2, GSR, HMOX1, HMOX2, MAOA, MAOB, NOS2A, NQO1, POR, PRDX1, PRDX2, PTGS1, PTGS2, SOD1, SOD2, SRD5A2, TBXAS1, XDHGlutathione peroxidases: GPX1, GPX2, GSTA3, GSTA4, GSTM1, GSTM2, GSTM3,GSTM5, GSTO1, GSTP1, GSTT1, GSTT2, MGST1, MGST2, MGST3.
• Wichtigste CYP-Isoenzyme sind CYP 3A4(metabolisiert ca. 50% der durch Metabolismuseliminierten Pharmaka) und CYP 2D6 (ca. 25%)
• Wechselwirkungen möglich durchEnzym-Hemmung ( meist "Wirkungsverstärkung")Enzym-Induktion ( meist "Wirkungsverlust")
• Rauchen, Nahrung (Alkohol, Grapefruitsaft !) oder"harmlose" pflanzliche Mittel (Johanniskraut)berücksichtigen !
Wechselwirkungen am Cytochrom P450 Enzymsystem
Aktuelle Auflistung von CYP Substraten, Induktoren und Hemmstoffen mit Links zur Literatur (pubmed) auf der Webseite http://medicine.iupui.edu/flockhart/
CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren (Beispiele)
Inhibition Induktion
Grapefruitsaft Johanniskraut
Orangensaft Phenobarbital
Cimetidin Carbamazepin
Erythromycin Phenytoin
Clarithromycin Rifampicin
Ciclosporin
Itraconazol
Ketoconazol
Nefazodon
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir
Induktoren binden am Pregnane X receptor (PXR), der ein Transkriptionsfaktor für die Regulation der CYP3A Genexpression ist
•Johanniskraut (JARSIN® u.a.) induziert die Aktivität von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9
• Es senkt z.B. die Plasmaspiegel von- Proteasehemmern- oralen Kontrazeptiva- Cumarin-Antikoagulantien- Theophyllin- Ciclosporin
Bei Transplantatempfängern sind unter Einnahme von Johanniskraut (z.B. für die Behandlung einer Cholestase oder einer Depression) akute Abstoßungsreaktionen beschrieben worden,bei hormoneller Kontrazeption ungewollte Schwangerschaften.
Enzyminduktion durch Johanniskraut
• Hyperforin, ein Inhaltsstoff des Johanniskrauts (Hypericum performatum, St. John‘s wort) hat die höchste bisher gemessene Affinität zum PXR (Kd = 27 nM)
http://powernetdesign.com/grapefruit/Enzymhemmung durch Grapefruitsaft
Steigerung der Bioverfügbarkeit des Cholesterinsenkers Lovastatin durch Grapefruitsaft
mit Wasser
mit Grapefruitsaft (doppelt stark, 3×200 ml/Tag)
0
2 4 6 8 10 12
80
20
40
60
0Zeit (Stunden)
Lo
vas
tati
n (
ng
/ml S
eru
m)
Reduktion der Bioverfügbarkeit des ß-Blockers Celiprolol durch Orangensaft
aus Lilja et al., Clin.Pharmacol.Ther. 75:184-90 (2004)
mit Wasser
mit Orangensaft (3 × 200 ml/Tag)
Mittlere Plasmakonzentrationen nach Gabe von 120 mg Fexofenadin (Telfast®) bei 10 Probanden, mit gleichzeitiger Einnahme von entweder 300 ml Wasser, Grapefruitsaft (auf 25% verdünnt oder normal), Orangensaft oder Apfelsaft, gefolgt von der Einnahme vom 150 ml der gleichen Flüssigkeit jede halbe Stunde bis zur 3. Stunde (Gesamtvolumen, 1,2 L).
Reduktion der Bioverfügbarkeit des Antihistaminikums Fexofenadin durch Obstsäfte
aus Dresser et al., Clin Pharmacol Ther 2002;71:11-20
0
200
100
82
300
4 6
Apfelsaft
Fe
xofe
nad
in (
ng
/ml)
StundenEinnahme von 300 bzw. 150 ml Flüssigkeit
25% GrapefruitsaftGrapefruitsaft
Orangensaft
Wasser
Erhöht Leicht erhöht Nicht beeinflusst
Nicotin Warfarin Diazepam
Coffein Lorazepam Chlordiazepoxid
Theophyllin Ethanol Phenytoin
Lidocain Nortryptilin
Propranolol Prednison
Imipramin Prednisolon
Phenazon Dexamethason
Phenacetin Codein
Pentazocin Pethidin
Einfluss des Rauchens auf den Arzneistoffwechsel
Pharmakon Akuter Chronischer Alkoholgenuss
Chlordiazepoxid Vermindert
Diazepam Vermindert
Lorazepam Vermindert
Oxazepam Kein Effekt (?)
Meprobamat Vermindert Gesteigert
Pentobarbital Vermindert Gesteigert
Chloralhydrat Vermindert Gesteigert
Tolbutamid Vermindert Gesteigert
Phenytoin Vermindert Gesteigert
Warfarin Vermindert Gesteigert
Paracetamol Vermindert Gesteigert
Einfluss von Alkohol auf den Arzneistoffwechsel
Das „LADME“-Schema der Pharmakokinetik
L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform
A Absorption = Resorption des Arzneistoffs
D Distribution = Verteilung im Organismus
M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme
E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus
BIOVERFÜGBARKEIT
Kinetische Phase
CLEARANCE
VERTEILUNGSVOLUMEN
Kinetischer Parameter
Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan für hydrophile Pharmaka bzw. deren Metaboliten
große Poren in den Nierenglomeruli (bis 20 kD) erlauben die parazelluläre Permeation = Filtration
tubuläre Rückresorption
lipophile Stoffe werden im Tubulus wieder rückresorbiert und kaum ausgeschieden
bei ionisierbaren Pharmaka hängt die Ausscheidung vom pH des Urins ab alkalischer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung saurer Pharmaka
saurer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung alkalischer Pharmaka
Renale Ausscheidung
0 4 8 12 160
2
4
6
Zeit (h)
Met
ham
ph
etam
in-A
uss
chei
du
ng
(m
g)
Abhängigkeit der Ausscheidung von Metamphetaminvom pH-Wert des Urins (forcierte Diurese)
saurer UrinpH 4,9-5,3
alkalischer UrinpH 7,8-8,2
Ansäuern mit Ammoniumchlorid,
Alkalisieren mit Natriumbikarbonat
Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan für hydrophile Pharmaka bzw. deren Metaboliten
große Poren in den Nierenglomeruli (bis 20 kD) erlauben die parazelluläre Permeation = Filtration
tubuläre Rückresorption
lipophile Stoffe werden im Tubulus wieder rückresorbiert und kaum ausgeschieden
bei ionisierbaren Pharmaka hängt die Ausscheidung vom pH des Urins ab alkalischer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung saurer Pharmaka
saurer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung alkalischer Pharmaka
tubuläre Sekretion
Pharmaka/Metaboliten (MM < 400–500) werden durch aktiven Transport über verschiedene Transporter für organische Anionen- und Kationen aktiv sezerniert ABC-Transporter MDR1, MRP2
Renale Ausscheidung
Bestimmung der Clearance mit Inulin
Inulin wird frei filtriert und praktisch nicht rückresorbiert oder sezerniert.
Die relative Clearance erlaubt den Vergleich der Nierengängigkeit von Pharmaka.
Die Clearance aber sagt nichts über den Mechanismus einer im Vergleich zu Inulin erhöhten bzw. erniedrigten Ausscheidung aus.
In der Leber erfolgt die Exkretion von Pharmaka/Metaboliten
(MM > 400 – 500) durch aktiven Transport über verschiedene
Transporter für organische Anionen- und Kationen.
Wichtig für konjugierte Metaboliten, z.B. Glucuronide, die
häufig im Darm gespalten werden und zur Rückresoption des
sogenannten Aglycons und damit zu einem
enterohepatischer Kreislauf führen.
Biliäre Ausscheidung
Intestinale SekretionIm Darm werden manche Pharmaka/Metaboliten durch ABC-Transporter wie das P-Glykoprotein (MDR1) sehr effektiv nach der Aufnahme wieder in das Lumen zurück sezerniert.
Häufig gekoppelt mit CYP3A4
Induktoren von CYP3A4 induzieren auch das P-Glykoprotein (z.B. Johanniskraut)
geringe Bioverfügbarkeit z.B. von HIV-1-Proteinaseinhibitoren.
Akut kann sich durch Hemmung des P-Glykoproteins (Grapefruit-, Orangensaft, Johanniskraut, Chinidin u.a.) die
Bioverfügbarkeit erhöhen.
Signifikante Erhöhung derBioverfügbarkeit von Morphin1 h nach 300 mg Chinidin oral
L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform
A Absorption = Resorption des Arzneistoffs
D Distribution = Verteilung im Organismus
M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme
E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus
BIOVERFÜGBARKEIT
Kinetische Phase
CLEARANCE
VERTEILUNGSVOLUMEN
Kinetischer Parameter
Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus
Zum Begriff der Bioverfügbarkeit
xxx
Nur der ins systemische Blut gelangende Anteil des Pharmakons ist bioverfügbar und kann wirksam werden !
* In der Regel wird jedoch die Lunge nicht berücksichtigt, weil nur zwischen intravenöser Gabe und anderen Applikationsformen unterschieden wird
*
Hepatischer first pass Effekt
Metabolisierung (v.a. Cytochrom P450)
„Extraktion“ aus dem Pfortaderblut
Gastrointestinaler first pass Effekt
Metabolisierung
ABC-Transporter z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp)
Pulmonaler first pass Effekt
Metabolisierung
„first-pass“-Effekt:
Bereits beim ersten Durchgang („first pass“) durch die Leber (Darm und
Lunge) wird ein beträchtlicher Anteil eines Pharmakons aus dem Blut
extrahiert und / oder metabolisiert
Der „first pass“-Effekt
Dermal
Rektal
Buccal
Magen
Dünn- undDickdarm
Oral
i.v.
s.c.
i.m.Injektion
Gewebe
Lunge
venöses Blut
Leber
arterielles Blut
Epithel der Schleimhäute
Kapillarepithel
Inhalation
i.a.
Bedeutung der Aufnahmewege und der Applikation für den First-Pass-Metabolismus
von Fremdstoffen
Pharmakokinetik von NDBA in Ratten nach Applikation über 5 verschiedene Wege
i.v. intravenös
i.a. intraarteriell
i.p.v. in die Portalvenei.d. intraduodenal
s.c. subcutan
0
20
40
60
80
ND
BA
im P
lasm
a (n
g/m
l)
0 20 40 60 80 100 120
Zeit (min)
i.v. 8,1 56
i.p.v. 6,4 21
AUC Extraktion0–2 h (%)
i.a. 18,3 -50 mg/kgInfusion in10 min
i.d. 4,2 34 50 mg/kg
s.c. 0,8 200 mg/kg
NDBA = N-Nitrosodibutylamin, ein Blasenkanzerogen, das in Gummiwaren vorkommt
AUC = Fläche unter der Kurve (c x t)
Applikationsart und Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration
Bioverfügbarkeit und „Fläche unter der Kurve(AUC = area under the curve)
Unabhängig von der Applikationsart ist die AUC
proportional der ins systemische Blut gelangten Menge
proportional der bioverfügbaren Menge
Das Prinzip der „korrespondierenden Flächen“ (Dost) erlaubt die Quantifizierung der absoluten und relativen Bioverfügbarkeit
Fläche unter „i.v.“ Kurve ist gleich Fläche unter „per os“ Kurve
orale Bioverfügbarkeit = 100%
Absolute Bioverfügbarkeit
F = AUC i.v.
AUC Präparat
Relative Bioverfügbarkeit
F = AUC Präp. B
AUC Präp. A
Bioverfügbarkeit ist nicht gleich Bioäquivalenz
Cmax
Bioäquivalent sind nur zwei Arzneimittelzubereitungen (z.B. Generika), wenn sie neben der gleichen AUC auch eine weitgehend gleiche Anflutungszeit und –geschwindigkeit haben, d.h. die maximal erreichbare Konzentration Cmax zur gleichen Zeit tmax erreicht wird.
minimale therapeutisch wirksame Konzentration
• hoher „first pass“-Effekt niedrige Bioverfügbarkeit
• „first pass“-Effekt durch Dosiserhöhung nicht immer zu überspielen Bsp. Lovastatin BV 5% ja; Lidocain BV 35% nein !!
• „first pass“-Effekt u.U. sättigbar Bsp. Fluorouracil überproportionale Zunahme der Bioverfügbarkeit bei
Dosiserhöhung
Bioverfügbarkeit und „first pass“-Effekt
1500 mg oral
750 mg i.v.
25
50
75
100
125
20 40 600 120 180Zeit (min)
750 mg oral
Flu
oro
ura
cil
im
Pla
sm
a (
µg
/ml)
Steigerung der Bioverfügbarkeit durch Zugabe einer zweiten Substanz, die den „first pass“-Effekt herabsetzt
Leberfunktion und „first-pass-Effekt“
Bei hoher hepatischer Extraktion führen kleine Veränderungen zu erheblichen Änderungen der Bioverfügbarkeit !
erhebliche interindividuelle Unterschiede der BV möglich
BV bei Alten
BV bei Lebererkrankungen (Zirrhose !)
BV bei Einnahme mit Mahlzeiten
BV durch Hemmstoffe von CYP und P-gp (Bsp.: Grapefruitsaft)
L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform
A Absorption = Resorption des Arzneistoffs
D Distribution = Verteilung im Organismus
M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme
E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus
BIOVERFÜGBARKEIT
Kinetische Phase
CLEARANCE
VERTEILUNGSVOLUMEN
Kinetischer Parameter
Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus
Ein 80 kg schwerer Mann bekommt 100 mg eines Pharmakons: 100 mg/80 kg = 1,25 mg/kgDer Wasserverteilungsraum beträgt 62,5% oder 50 Liter
100 mg
C = 2 mg/LV = 1,25 : 2 = 0,625 [L/kg]
50 L
Zum Begriff des „scheinbaren“ VerteilungsvolumensDefinition: V = M / c V = Verteilungsvolumen
M = Menge des Pharmakons im Organismus (mg/kg) c = Konzentration des Pharmakons im Plasma (mg/L)
Das Verteilungsvolumen ist ein Proportionalitätsfaktor zwischen der im Organismus vorhandenen Menge eines Pharmakons und seiner Plasmakonzentration. Sie ist damit eine Hilfsgröße in der Pharmakokinetik mit der Dimension L/kg
100 mg
C = 1 mg/LV = 1,25 : 1 = 1,25 [L/kg]
50 L
100 mg
C = 20 mg/LV = 1,25 : 20 = 0,0625 [L/kg]
50 L
Eine höhere Konzentration in einem anderen Kompartment (z.B. durch Proteinbindung oder bessere Löslichkeit im Fett) verdoppelt das scheinbare Verteilungsvolumen
Verbleibt das Pharmakon im Blut, dann erniedrigt sich das scheinbare Verteilungsvolumen um das Zehnfache
Pharmakon L/kg
Heparin 0,06Insulin 0,08Tolbutamid 0,1Warfarin 0,2Ampicillin 0,3Theophyllin 0,4Isoniazid 0,6Phenytoin 0,6Ethanol 0,65Paracetamol 1,0Pentobarbital 1,8Procainamid 2,0Morphin 2,0Chinidin 2,3Propranolol 3,0Lidocain 3,0Pethidin 3,5Digoxin 7,0Imipramin 15,0Chlorpromazin 20,0
Scheinbare Verteilungsvolumina einiger Pharmaka
verbleibt weitgehend im Plasma (Volumen = 0,04-0,6 L/kg)
verteilen sich gleichmäßig im Plasma und
Interstitium (Körperwasser-Volumen = 0,6 L/kg)
hohe Leberextraktion (Proteinbindung)
hohe Lipidlöslichkeit
Gleich hohe Proteinbindung in Plasma und Geweben (≈ 90%): das Verteilungsvolumen gibt keine Auskunft über die Verteilung innerhalb eines Flüssigkeitsraums (z.B. Plasma oder Körperwasser)
L Liberation = Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform
A Absorption = Resorption des Arzneistoffs
D Distribution = Verteilung im Organismus
M Metabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme
E Excretion = Ausscheidung ausdem Organismus
BIOVERFÜGBARKEIT
Kinetische Phase
CLEARANCE
VERTEILUNGSVOLUMEN
Kinetischer Parameter
Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus
Zum Begriff der Clearance (CL)
Der Körper ist kein „verschlossenes Gefäß“
Die pro Zeiteinheit eliminierte Menge eines Pharmakons ist in weiten Grenzen proportional zur Plasmakonzentration.
Die Summe aus renaler und extrarenaler Clearance (v.a. durch Metabolisierung) ergibt die totale Clearance
CLtot = CLren + CLnonren
Der Proportionalitätsfaktor ist die Clearance:
M/t = c . CL M/t = Menge des pro Zeiteinheit aus dem Organismus eliminierten Pharmakons (mg/h) c = Konzentration des Pharmakons im Plasma (mg/L)
Die Clearance hat die Dimension L/h, d.h. sie gibt an wie viel Liter des Plasmas pro Stunde vom Pharmakon „befreit“ werden
Die totale Clearance lässt sich aus der AUCPlasma, der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve ableiten:
CLtot = M / AUCPlasma
Die renale Clearance lässt sich aus der AUCUrin, der Fläche unter der Urinkonzentrations-Zeit-Kurve ableiten:
CLren = M / AUCUrin
Aus der Differenz zwischen totaler und renaler Clearance lässt sich die extrarenale Clearance ableiten:
CLnonren = CLtot - CLren
Bestimmung der Clearance (CL)
Veralte
t ! ! !
Klassisches pharmakokinetisches Modell
Modernes pharmakokinetisches Modell
c = PlasmakonzentrationCL = ClearanceV = Verteilungsvolumen
ErhaltungsdosisDE/t = c . CL
Dosis, mit der es gelingt, eine therapeutisch wirksame Konzentration aufrechtzuerhalten
SättigungsdosisDS = c . V
Dosis, die nötig ist, um eine bestimmte therapeutische Konzentration zu erreichen
Zum Begriff der Halbwertszeit
pro Zeiteinheit verringert sich die Konzentration im Plasma jeweils um die Hälfte, wenn die Eliminationsmechanismen nicht „überfordert“ sind Kinetik 1. Ordnung. Wirdpro Zeiteinheit stets die gleiche Menge eliminiert Kinetik nullter Ordnung, z.B. Ethanol.
0 1 2 3 4 5 6 70
1
2
3
4
5
6
7
8K
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Stunden
Zum Begriff der Halbwertszeithalblogarithmische Darstellung (natürlicher Logarithmus zur Basis e = 2,718)
Ko
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las
ma t½ t½ t½t½
10 2 3 74 65Stunden
0,5
1
2
4
8
Zum Begriff der terminalen Halbwertszeit
Bei halblogarithmischer Darstellung zeigt sich oft eine zweite langsamere Eliminationsphase, die terminale Halbwertszeit. Häufig trägt diese Phase mehr zur AUC bei, man spricht von der dominierenden Halbwertszeit.
-Phase (Umverteilung)
ß-Phase(Elimination)
Pharmakokinetik von Gentamicin bei Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion
Die Halbwertszeit der initialen Phase hängt stark von der Nierenfunktion ab
Die terminale Halbwertszeit der Phase zeigt kaum eine Abhängigkeit von der Nierenfunktion, geschwindigkeitsbestimmend ist hier die Rückverteilung aus Geweben
zunehmend eingeschränkteNierenfunktion
Zum Begriff der terminalen Halbwertszeit
-Phase (Umverteilung)
ß-Phase(Elimination)
Es gibt auch Stoffe mit drei Halbwertszeiten, z.B. POPs = persistent organic pollutants (Dioxine, PCBs etc), die sich nach der ersten Umverteilung (ß-Phase) langsam in das Fettgewebe umverteilen und dann nur noch sehr langsam eliminiert werden ( -Phase).
-Phase(Elimination)
Wochen/Monate/Jahre
Mittlere Halbwertszeit 6,9 Jahre
TCDD Konzentrationen in der Ranch Hand-Kohorte und in Seveso-Opfern
Michalek et al. (2002) J. Exp. Anal. Environ. Epidemiol. 12:44-53
Minimum:10 pg/g Blutfett
Hintergrund-belastung< 4 pg/g
Ranch Hand = Vietnamveteranen (N = 97)
Seveso (N = 29)
SättigungsdosisDS = c . V
ErhaltungsdosisDE/t = c . CL
Modernes pharmakokinetisches Modell
Halbwertszeitt1/2 = 0,7 . V / CL
(0,7 ~ 0,693 ~ ln 2)
Aus der Gleichung folgt, dass die Clearance aus Halbwertszeit und Verteilungsvolumen berechenbar ist. Dies bedeutet aber nicht, dass sie von diesen Faktoren „abhängt“.
Richtig ist:die Halbwertszeit hängt von Clearance und Verteilungs-volumen ab, sie ist umso länger je größer V und umso kürzer je größer CL. Man nennt die Halbwertszeit einen hybriden pharmakokinetischen Parameter!
Pharmakokinetische Parameter von Diazepam und Warfarin
Diazepam Warfarin
Verteilungsvolumen (L) 120 8
Clearance (L/h) 2,7 0,16
Halbwertszeit (h) 32 34
Trotz erheblicher Unterschiede in Verteilungsvolumen und Clearance ergibt sich in etwa die gleiche Halbwertszeit !
Beispiele eines unausrottbaren (?) pharmakokinetischen Missverständnisses
„... Als Maßeinheit hat die Clearance Volumen pro Zeit (ml/min)und die Formel:
Cl = Vd • kel
Sie ist also auch abhängig von der Größe des Verteilungsvolumens“
(Aus einem Buch über klinische Pharmazie (1992)
„Änderungen in der Clearance (CL = Vd ke) können auf zwei Ursachen beruhen:
A. Änderungen des Verteilungsvolumens Vdoder
B. Änderungen der Eliminationsgeschwindigkeit ke bzw. dem Reziprokwert HWZ.
(Aus einem Pharmakologiebuch (1988)
Richtig ist: Die Clearance „hängt“ nicht von Verteilungsvolumen oder Halbwertszeit ab !
Gleichgewichtseinstellung bei Dauerinfusion
Zufuhr und Elimination halten sich die Waage50%
75%
87,5%94%
97,25
V
Gleichgewichtseinstellung bei Zufuhr von Einzeldosen
80 mg alle 8 h = 10 mg/h
Infusion 10 mg/h
Infusion 10 mg/h
Gleichgewichtseinstellung bei intermittierender Zufuhr der Erhaltungsdosis
80 mg alle 8 h = 10 mg/h 40 mg alle 4 h = 10 mg/h
Einfluss des Verteilungsvolumens auf den Konzentrationsverlauf eines Pharmakons im Plasma bei Zufuhr der Erhaltungsdosis
Patient mit kleinerem Verteilungsvolumen:Erreicht höhere Maximalwerte, die aber wegen der kürzeren Halbwertszeit (proportional zum Verteilungsvolumen !) rascher abfallen.Die mittlere Konzentration ist gleich, die „Ausschläge“ sind größer !
Steady-state-Serumkonzentration (Css) und Erhaltungsdosis (DE/t) von Phenytoin: überproportionaler Anstieg der Css
bei Patient C: Erhöhung der DE/tum Faktor 1,5erhöht Css um mehr als das Vierfache
)(
1
nonrenren CLCL
Zufuhr / EliminationsleistungssC
ssC
d.h. die mittlere Konzentration im steady state (Css) hängt ab
• von der pro Zeit zugeführten Dosis (“Dosierungsgeschwindigkeit“ D/)
• von der Bioverfügbarkeit (F)
• von der Eliminationsleistung (Clearance CL)
• Sie ist unabhängig vom Verteilungsvolumen !
• Das Verteilungsvolumen bestimmt nur die Größe der “Ausschläge“ um die mittlere Konzentration
Das “Grundgesetz“ der Pharmakokinetik
DF
Änderungen der Pharmakokinetik im Alter - Praktische Konsequenzen
Parameter Änderung im Alter mögliche Konsequenzen
BIOVERFÜGBARKEIT Ausmaß der Resorption weitgehend normal
Zunahme der Bioverfügbarkeit bei Pharmaka Verringerung der oralen Dosismit ausgeprägtem "first pass"-Effekt möglich
VERTEILUNGS- Abnahme bei Pharmaka, die sich vorwiegendVOLUMEN im Körperwasser verteilen evtl. Anpassung einer Einmal-
bzw. SättigungsdosisZunahme bei Pharmaka, die sich ins Fettgewebe verteilen
PROTEINBINDUNG Änderungen der Bindung an Plasmaproteine Keine Dosisanpassung nötig;möglich zu beachten beim "drug
monitoring"
RENALE verringert Verringerung der Erhaltungsdosis CLEARANCE entsprechend der
Kreatininclearance
HEPATISCHE oft verringert, aber keine generellen gegebenenfalls Verringerung der CLEARANCE Vorhersagen möglich Erhaltungsdosis
HALBWERTSZEIT Veränderungen entsprechend den Ände- je nach Ursacherungen von Verteilungsvolumen und / oderClearance
Th
eop
hyl
lin
-Cle
aran
ce (
mL
/h/k
g)
125
50
75
25
0Früh- und
NeugeboreneKleinkinder(0,5-8 Jahre)
(>50 Jahre)
100
0
10
20
30
Th
eop
hyl
lin
-Erh
altu
nsd
osi
s (m
g/k
g/T
ag)
Erwachsene(<50 Jahre)
Änderungen der Pharmakokinetik mit dem AlterAuswirkung auf Clearance und Erhaltungsdosis von Theophyllin
Bis zu 50% eingeschränkte Nierenfunktion, obwohl Plasmacreatinin noch im Normbereich liegt
Obergrenze des Normbereichs
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