BAB 1PENDAHULUAN
Sindrom nefrotik adalah keadaan klinis yang terdiri dari proteinuria masif,
hipoalbuminemia, edema anasarka, dan hiperkolesterolemia. Sindrom nefrotik dapat
dibedakan menjadi sindrom nefrotik kongenital, sindrom nefrotik primer, dan
sindrom nefrotik sekunder. Pada umumnya sebagian besar (±80%) sindrom nefrotik
primer memberi respon yang baik terhadap pengobatan awal dengan steroid, tetapi
kira-kira 50% diantaranya akan relaps dan sekitar 10% tidak memberi respon lagi
dengan pengobatan steroid.
Respons terhadap pengobatan dapat berbeda-beda, sehingga secara klinis
sindrom nefrotik dapat dibagi menjadi sindrom nefrotik sensitif steroid (SNSS),
sindrom nefrotik resisten steroid (SNRS), sindrom nefrotik relaps jarang, sindrom
nefrotik relaps sering, dan sindrom nefrotik dependen steroid.
Berdasarkan International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC).
Remisi adalah proteinuria negatif atau trace (proteinuria < 4 mg/m LPB/ jam) 3 hari
berturut-turut dalam 1 minggu. Relaps adalah proteinuria = 2+ (proteinuria = 4 mg/m
LPB/ jam) 3 hari berturut- turut dalam 1 minggu. Relaps jarang adalah relaps terjadi
Kurang dari 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respon awal atau kurang dari 4 kali
per tahun pengamatan. Relaps sering (frekuen) adalah relaps terjadi = 2 kali dalam 6
bulan pertama setelah respon awal atau = 4 kali dalam periode 1 tahun. Dependen
steroid adalah relaps terjadi pada saat dosis steroid diturunkan atau dalam 14 hari
1
setelah pengobatan dihentikan, dan hal ini terjadi 2 kali berturut turut. Resisten
steroid adalah tidak terjadi remisi pada pengobatan prednison dosis penuh (full dose)
2 mg/kgBB/hari selama 4 minggu.
Menurut International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC), pada
pengobatan inisial terjadi remisi total 94%. Sebagian besar SNSS akan mengalami
relapse (60-70%) dan 50% diantaranya mengalami relapse sering. Sekitar 10-20%
tidak respon terhadap terapi kortikosteroid, yang kemudian diklasifikasikan dalam
SNRS.
Pada sindrom nefrotik idiopatik sebanyak 60-90% mengalami kekambuhan/
relaps. Kekambuhan/ relaps dapat terjadi karena berbagai faktor, misalnya karena
sudah tidak merespon terhadap terapi sebelumnya. Besarnya tingkat relaps bukan
menjadi satu satunya masalah bagi terapi sindrom nefrotik idiopatik akan tetapi
adanya efek samping dari obat- obat yang digunakan jangka panjang juga dapat
menurunkan kualitas hidup pasien.
Sindrom nefrotik pada anak, sebagian besar (80-90%) mempunyai gambaran
patologi anatomi berupa kelainan minimal (SNKM). Pada pengobatan dengan
kortikosteroid inisial, sebagian besar SNKM (94%) mengalami remisi total
(responsif). Prognosis jangka panjang SNKM selama pengamatan 20 tahun
menunjukkan hanya 4 – 5% menjadi gagal ginjal terminal dan sebagian besar lainnya
disertai penurunan fungsi ginjal pada perjalanan penyakitnya, 76 –93% akan
mengalami relaps, 30% diantaranya akan mengalami relaps sering, 10 – 20% akan
2
mengalami relaps jarang, sedangkan 40 – 50% sisanya akan mengalami dependen
steroid.
3
BAB 2TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
Sindrom nefrotik relaps adalah pada 3 kali pemeriksaan berturut-turut
dalam seminggu ditemukan proteinuria ≥ 2+ (proteinuria > 40 mg/m2 LPB/jam). Tipe
relaps diklasifikasikan menjadi relaps jarang dan sering. Relaps jarang adalah relaps
yang terjadi kurang dari 2x dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau kurang
dari 4x per tahun pengamatan sedangkan relaps sering (frequent relaps) adalah relaps
yang terjadi ≥ 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau ≥ 4x dalam
periode 1 tahun. Selain itu ada juga dependen steroid yaitu relaps 2x berurutan pada
saat dosis steroid diturunkan (alternating) atau dalam 14 hari setelah pengobatan
dihentikan.
Pada berbagai penelitian jangka panjang ternyata respon terhadap pengobatan
steroid lebih dapat dipakai untuk menentukan prognosis dibandingkan dengan
gambaran patologi anatomi. Oleh karena itu, pada saat ini klasifikasi SN lebih
didasarkan pada respon klinik yaitu sindrom nefrotik sensitif steroid (SNSS) dimana
remisi terjadi pada pemberian prednisone dosis penuh selama 4 minggu dan sindrom
nefrotik resisten steroid (SNRS) dimana tidak terjadi remisi pada pengobatan
prednisone dosis penuh (full dose) 2mg/kgbb/hari selama 4 minggu.
4
2.2 Penatalaksanaan Sindrom Nefrotik Relaps
Sebagian besar anak-anak dengan sindrom nefrotik relaps terjadi pada 6 bulan
pertama terapi inisial. Hampir 50-60 persen adalah relaps sering atau yang tergantung
steroid. Faktor yang memicu relaps sering adalah usia onset kurang dari 3 tahun,
waktu remisi yang terlambat (7-9 hari) dan terjadi relaps awal (dalam 6 bulan
pertama setelah inisial terapi).
Untuk waktu yang lama, prednisolon oral adalah strategi inisial untuk pasien
yang sindrom nefrotik tergantung steroid dan relaps sering. Prednisone di tapering
secara pelan sampai mencapai dosis pemeliharaan 0.25-0.5 mg/kgBB per hari. Dosis
ini diberikan untuk jangka waktu yang lama 9-12 bulan, tapi masih banyak yang
mengalami relaps, khususnya yang mengalami infeksi berulang. Pasien memerlukan
dosis yang tinggi 1 mg/kgBB pada hari alternate untuk memelihara remisi yang
menunjukkan efek samping dan harus dipertimbangkan dengan agent steroid yang
berbeda.
Pengobatan sindrom nefrotik relaps, diberikan prednison dosis penuh sampai
remisi (maksimal 4 minggu) dilanjutkan dengan prednison dosis alternating selama 4
minggu. Pada SN yang mengalami proteinuria = 2+ kembali tetapi tanpa edema,
sebelum dimulai pemberian prednison, terlebih dulu dicari pemicunya, biasanya
infeksi saluran nafas atas. Bila ada infeksi diberikan antibiotik 5-7 hari, dan bila
setelah pemberian antibiotik kemudian proteinuria menghilang tidak perlu diberikan
5
pengobatan relaps. Bila sejak awal ditemukan proteinuria = 2+ disertai edema, maka
didiagnosis sebagai relaps dan diberikan pengobatan relaps.
Jumlah kejadian relaps dalam 6 bulan pertama pasca pengobatan inisial,
sangat penting, karena dapat meramalkan perjalanan penyakit selanjutnya.
Berdasarkan relaps yang terjadi dalam 6 bulan pertama pasca pengobatan steroid
inisial, pasien dapat dibagi dalam beberapa golongan:
1. Tidak ada relaps sama sekali (30%)
2. Relaps jarang : jumlah relaps < 2 kali (10-20%)
3. Relaps sering : jumlah relaps = 2 kali (40-50%)
4. Dependen steroid : (lihat definisi)
Dependen steroid adalah bagian dari relaps sering yang jumlah relapsnya
lebih banyak dan prognosisnya lebih buruk, tetapi masih lebih baik daripada resisten
steroid. Pasien pada kategori 1 dan 2 mempunyai prognosis paling baik, biasanya
setelah mengalami 2-3 kali relaps tidak akan relaps lagi. Pada kategori 3 dan 4 bila
berlangsung lama akan menimbulkan efek samping steroid, antara lain moon face,
hipertensi, striae, dan lain lain. Pasien SN relaps sering dan dependen steroid
6
sebaiknya dirujuk ke ahli nefrologi anak, atau setidaknya ditata laksana bersama-
sama dengan ahli nefrologi anak.
Pengobatan SN relaps sering atau dependen steroid
Dahulu pada SN relaps sering dan dependen steroid segera diberikan
pengobatan steroid alternating bersamaan dengan pemberian siklofosfamid (CPA),
tetapi sekarang dalam literatur ada 4 opsi:
1. Dicoba pemberian steroid jangka panjang
2. Pemberian levamisol
3. Pengobatan dengan sitostatik
4. Pengobatan dengan siklosporin (opsi terakhir)
Selain itu, perlu dicari fokus infeksi, seperti tuberkulosis, infeksi di gigi, atau
kecacingan.
Steroid jangka panjang
Berbagai penelitian menunjukkan bahwa pemberian steroid jangka panjang
dapat dicoba lebih dahulu sebelum pemberian CPA, mengingat efek samping steroid
yang lebih kecil. Jadi bila telah dinyatakan sebagai SN relaps sering/dependen
steroid, setelah mencapai remisi dengan prednison dosis penuh, diteruskan dengan
steroid alternating dengan dosis yang diturunkan perlahan/bertahap 0,2 mg/kgBB
sampai dosis terkecil yang tidak menimbulkan relaps yaitu antara 0,1 – 0,5 mg/kgBB
alternating. Dosis ini disebut dosis threshold dan dapat diteruskan selama 6-12 bulan,
7
kemudian dicoba dihentikan. Umumnya anak usia sekolah dapat mentolerir prednison
0,5 mg/kgBB dan anak usia pra sekolah sampai 1 mg/kgBB secara alternating.
Bila terjadi relaps pada dosis prednison rumat > 0,5 mg/kgBB alternating,
tetapi < 1,0 mg/kgBB alternating tanpa efek samping yang berat, dapat dicoba
dikombinasikan dengan levamisol dosis 2,5 mg/kgBB, selang sehari, selama 4-12
bulan, atau langsung diberikan CPA.
Bila ditemukan keadaan di bawah ini:
1. terjadi relaps pada dosis rumat > 1 mg/kgBB dosis alternating atau
2. dosis rumat < 1 mg tetapi disertai
a. efek samping steroid yang berat
b. pernah relaps dengan gejala berat, seperti hipovolemia,
trombosis, sepsis diberikan CPA dengan dosis 2-3 mg/kgBB/hari, dosis tunggal,
selama 8-12 minggu.
8
Levamisole adalah obat antihelmintihic dengan imunostimulator yang
dilaporkan efektif sebagai agen pemisah streroid . levamisole mengurangi resiko
relaps selama terapi. Dosis 2,5 mg / kg / pada hari alternate selama 6 bulan sampai 31
bulan.. pengobatan biasanya ditoleransi baik, efek samping yang jarang adalah
leucopenia, rash vaskulitis, dan keracunan hati.
9
Agen alkylating telah digunakan secara luas untuk pengobatan sindrom
nefrotik. Terapi dengan cyclophosphamide (2-3 mg/kg/daily) dan prednisolone (1
mg/kg pada hari alternate) selama 8-12 minggu menginduksi remisi pada 25-60
persen pasien dengan relaps sering atau tergantung steroid pada follow up 2-5 tahun.
Hasil kurang berguna pada pasien yang tergantung steroid. Terapi setiap sebulan
sekali dengan cyclophosphamide iv terlihat efektif, tapi tidak jelas keuntunagnnya
pada terapi oral. Efek samping termasuk supresi sumsum tulang, alopisia, dan sistitis
hemoragis, resiko infeksi bakteri berat adalah 1,5 persen. Toksik gonad pada agent
alkylating perlu dipertimbangkan, khususnya pada pemuda pubertas biasanya tidak
dianjurkan.
Calcineurin inhibitors (cyclosporine A (CsA) dan tacrolimus) beraksi pada
intraseluler pengikat protein dan menghambat calcium dependent pada jalur
transkripsi gen IL2. Berkurangnya sintesis IL2 menghasilkan penghambatan pada
proliferasi limfosit T dan respon imun. Setelah bertahun-tahun, CsA muncul sebagai
obat penting untuk terapi pasien relaps sering dan steroid dependence. Kira-kira 80-
85 persen pasien merespon terhadap CsA. Banyak pasien , bagaimanapun,
memerlukan dosis rendah steroid pada penambahan terapi CsA untuk memelihara
remisi. Dosis CsA adalah 4-5 mg/kg (100-150 mg/m2) perhari, yang secara normal
mencapai seluruh darah pada tingkat 150-250 ng/ml. CsA withdrawal biasanya
berhubungan dengan relaps berulang, pengobatan jangka panjang memerlukan waktu
diatas 1-3 tahun. Sedangkan terapi yang lama dengan CsA digunakan seraca
10
meningkat,sehingga perlu dipertimbangkan tentang nefrotoksiknya perlu pemantauan
secara hati-hati sifat terhadap monitoring fungi ginjal. Pasien pada terapi berlanjut
dengan CsA selama 2-3 tahun sebaiknya dilakukan biopsy ginjal berkenaan denan
kejadian CsA induced vasculopathy. Pengalaman dengan penggunaan tacrolimus
pada pasien relaps sering masih terbatas. Keuntungan potensial tacrolimus termasuk
efek samping kosmetik yang minimal dan dan mengurangi resiko nefrotoksis,
hipertensi dan dislipidemia.
Mycophenolate mofetil (MMF) dihidrolisis menjadi metabolit aktif
mycophenolic acid yang mengambat inosine monophosphate dehydrogenase, sebuah
enzim yang termasuk dalam de novo biosintesis guanosine. Limfosit T and B
tergantung terhadap sintesis purin de novo untuk proliferasinya dimana tipe sel
lainnya dapat menggunakan jalur pembelahan. Terapi dengan MMF pada dosis 25-30
mg/kg perhari, mengahasilkan reduksi yang signifikan pada angka relaps dan ditandai
efek sparing kortikosteroid. Efek samping jarang, tapi tetapi penghetian terapi dapat
menghasilkan relaps berulang. Sebuah Expert Group of the Indian Pediatric
Nephrology Group telah bertemu pada December 2000 untuk membahas panduan
terapi pada pasien dengan sinrom nefrotik relaps sering.
Berikut manajement pada sindrom nefrotik relaps akan dijelaskan pada bagan 2
dibawah ini
11
Predinisolon 2 mg/kgBB selama 4 minggu, 1,5 mg/kgBB pada hari berikutnya
selama 4 minggu
Prednisolon 2 mg/kgBB
Perhari hingga remisi refer for evaluation refer for evaluation
Alternate day prednisolon terapi tergantung
untuk memelihara remisi; temuan biopsy ginjal
assess steroid (prednisolon
threshold)
steroid threshold <0.5 threshold >0.5 mg/kg on alternate
mg/ kg on alternate day day, severe complications or steroid
toxicity
12
Relaps sering, steroid
dependence
Relaps tidak sering Steroid resisten
Levamisole
Cyclophosphamide
Cyclosporine A
prednisolon pada hari selanjutnya selama 9-18 bulan
Episode pertama sindrom nefrotik : tidak adanya hipertensi, hematuria, azotemia
PROTOKOL PENGOBATAN
International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) menganjurkan
untuk memulai dengan pemberian prednison oral (induksi) sebesar 60 mg/m2/hari
dengan dosis maksimal 80 mg/hari selama 4 minggu, kemudian dilanjutkan dengan
dosis rumatan sebesar 40 mg/m2/hari secara selang sehari dengan dosis tunggal pagi
hari selama 4 minggu, lalu setelah itu pengobatan dihentikan.
A. Sindrom nefrotik serangan pertama
1. Perbaiki keadaan umum penderita :
a. Diet tinggi kalori, diet normal protein, rendah garam, rendah lemak. Rujukan
ke bagian gizi diperlukan untuk pengaturan diet terutama pada pasien dengan
penurunan fungsi ginjal.
b. Tingkatkan kadar albumin serum, kalau perlu dengan transfusi plasma atau
albumin konsentrat.
c. Berantas infeksi.
d. Lakukan work-up untuk diagnostik dan untuk mencari komplikasi.
e. Berikan terapi suportif yang diperlukan: Tirah baring bila ada edema
anasarka. Diuretik diberikan bila ada edema anasarka atau mengganggu
aktivitas. Jika ada hipertensi, dapat ditambahkan obat antihipertensi.
2. Terapi prednison sebaiknya baru diberikan selambat-lambatnya 14 hari setelah
diagnosis sindrom nefrotik ditegakkan untuk memastikan apakah penderita
mengalami remisi spontan atau tidak. Bila dalam waktu 14 hari terjadi remisi
13
spontan, prednison tidak perlu diberikan, tetapi bila dalam waktu 14 hari atau
kurang terjadi pemburukan keadaan, segera berikan prednison tanpa menunggu
waktu 14 hari.
B. Sindrom nefrotik kambuh (relapse)
1. Berikan prednison sesuai protokol relapse, segera setelah diagnosis relapse
ditegakkan.
2. Perbaiki keadaan umum penderita.
a. Sindrom nefrotik kambuh tidak sering
Induksi
Prednison dengan dosis 60 mg/m2/hari (2 mg/kg BB/hari) maksimal 80
mg/hari, diberikan dalam 3 dosis terbagi setiap hari selama 3 minggu.
Rumatan
Setelah 3 minggu, prednison dengan dosis 40 mg/m2/48 jam, diberikan selang
sehari dengan dosis tunggal pagi hari selama 4 minggu. Setelah 4 minggu,
prednison dihentikan.
b. Sindrom nefrotik kambuh sering.
Induksi
Prednison dengan dosis 60 mg/m2/hari (2 mg/kg BB/hari) maksimal 80
mg/hari, diberikan dalam 3 dosis terbagi setiap hari selama 3 minggu.
14
Rumatan
Setelah 3 minggu, prednison dengan dosis 60 mg/m2/48 jam, diberikan selang
sehari dengan dosis tunggal pagi hari selama 4 minggu. Setelah 4 minggu,
dosis prednison diturunkan menjadi 40 mg/m2/48 jam diberikan selama 1
minggu, kemudian 30 mg/m2/48 jam selama 1 minggu, kemudian 20
mg/m2/48 jam selama 1 minggu, akhirnya 10 mg/m2/48 jam selama 6 minggu,
kemudian prednison dihentikan.
Pada saat prednison mulai diberikan selang sehari, siklofosfamid oral 2-3
mg/kg/hari diberikan setiap pagi hari selama 8 minggu. Setelah 8 minggu
siklofosfamid dihentikan. Indikasi untuk merujuk ke dokter spesialis nefrologi
anak adalah bila pasien tidak respons terhadap pengobatan awal, relapse
frekuen, terdapat komplikasi, terdapat indikasi kontra steroid, atau untuk
biopsi ginjal.
2.3 Mikofenolat Mofetil sebagai Terapi Sindrom Nefrotik Relaps Sering dan Resisten Steroid pada Anak
Sindrom nefrotik relaps sering, sindrom nefrotik dependen steroid, dan
sindrom nefrotik resisten steroid pada anak merupakan sindrom nefrotik yang sulit
diobati. Hasil pengobatan dengan imunosupresan seperti siklofosfamid, klorambusil,
levamisol, atau siklosporin-A yang diberikan secara oral maupun intravena sering
kurang memuaskan. Mikofenolat mofetil (MMF) merupakan imunosupresan yang
menghambat enzim inosine monophosphate dehydrogenase, bekerja secara selektif,
15
tidak kompetitif, dan reversibel. Preparat MMF telah digunakan dalam tata laksana
penyakit ginjal. Pada sindrom nefrotik relaps seringdependen steroid, MMF dapat
menyebabkan penurunan mean relapse rate dari 4,1 menjadi 1,3 relaps per tahun
menyebabkan remisi total dengan perbaikan fungsi ginjal dan mempertahankan
keadaan remisi.
Pada sindrom nefrotik resisten steroid, MMF dapat menyebabkan dan
frekuensi perawatan menurun remisi total dan mengubah keadaan sindrom nefrotik
resisten steroid menjadi responsif steroid. Preparat MMF dapat digunakan sebagai
monoterapi atau kombinasi dengan imunosupresan lain pada anak dengan sindrom
nefrotik bermasalah. Terbukti MMF dapat menyebabkan remisi total, mengubah
keadaan resisten steroid menjadi responsif steroid, dan menurunkan kejadian relaps.
Biosintesis purin
Untuk memudahkan pemahaman mengenai mekanisme kerja MMF, perlu
diingatkan kembali tentang biosintesis purin. Sebagaimana diketahui, sintesis purin
16
dalam sel atau jaringan dapat terjadi melalui dua jalur yaitu jalur de novo (de novo
pathways) dan jalur salvage (salvage pathways). Penentuan jalur yang digunakan
bergantungpada ada tidaknya enzim hyphoxantine-guanine
phosphoribosyltransferase (HGPRTase). Limfosit B dan T berbeda dengan sel lain
yang hanya dapat menggunakan jalur de novo, sedangkan sel lain dapat menggunakan
jalur salvage. Jalur salvage yang dikatalisasi HGPRTase tidak diperlukan dalam
proliferasi limfosit dan pada jalur salvage ini diperlukan 5-phosphoribosil-1-
pyrophosphate (PRPP).
Dengan demikian, dapat dimengerti bahwa sintesis purin melalui jalur de
novo sangat penting untuk respons proliferasi limfosit B dan T terhadap mitogen.
Jalur de novo dimulai dengan pembentukan nukleotida purin ribosa fosfat yaitu
PRPP yang berasal dari sintesis ribosa-5P dan adenosin trifosfat (ATP) oleh enzim 5-
phosphoribosyl-1-pyrophosphate synthetase ( PRPP synthase). Zat PRPP akan
diubah menjadi inosin monofosfat (inosine monophosphate, IMP), selanjutnya IMP
akan diubah menjadi guanosin monofosfat (GMP) oleh enzim inosine 5-
monophosphate dehydrogenase (IMPDH). Zat IMP dapat juga berasal dari adenosine
monofosfat (AMP) oleh pengaruh enzim adenosine deaminase (ADA). Enzim
ribonukleotida difosfat reduktase akan mengubah ribonukleotida difosfat (ADP dan
GDP) menjadi deoksiribonukleotida difosfat (dADP dan dGDP), yang selanjutnya
difosforilasi menjadi dATP dan dGTP. Defisiensi adenosin deaminase dapat
17
menyebabkan penurunan jumlah dan fungsi limfosit B dan T, tetapi jumlah neutrofil,
eritrosit, dan trombosit normal.
Nukleotida guanosin (GMP, GDP, dan GTP) dan deoksiGTP (dGTP) akan
menstimulasi enzim PRPP synthetase dan ribonukleotida reduktase dalam limfosit,
sedangkan AMP, adenosin difosfat (ADP), dan dATP menghambat enzim PRPP
synthetase dan ribonukleotida reduktase. Kelebihan nukleotida adenosin dan atau
kekurangan nukleotida guanosin dapat menurunkan cadangan PRPP. Peningkatan
dATP dan atau pengurangan dGTP dapat meng- hambat aktivitas ribonukleotida
reduktase, sehingga menurunkan cadangan substrat yang diperlukan untuk aktivitas
polimerase DNA. Dengan kata lain, nukleotida guanosin dan deoksiguanosin
dibutuhkan untuk respons proliferasi limfosit terhadap stimulasi antigenik dan
mitogenik, sedangkan peningkatan nukleotida adenosin dan deoksiadenosin dapat
menghambat proliferasi. Kekurangan GMP (serta GTP dan dGTP) oleh inhibisi
IMPDH akan menimbulkan efek antiproliferatif limfosit. Mikofenolat mofetil (MMF)
adalah imunosupresan baru yang menghambat enzim inosine monophosphate
dehydrogenase (IMPDH) yaitu enzim yang terdapat pada metabolisme purin.
Zat MMF merupakan produk yang dengan cepat dihidrolisis menjadi bentuk
aktif yaitu asam mikofenolat (mycophenolic acid, MPA). Asam mikofenolat akan
dimetabolisme menjadi bentuk inaktif yaitu glukuronida fenolat inaktif (asam
mikofenolat glukuronida, mycophenolic acid glucuronide, MPAG). Kurang dari 1%
asam mikofenolat diekskresi melalui urin dan > 87% diekskresi melalui urin dalam
18
bentuk asam mikofenolat glukuronida. Konsentrasi asam mikofenolat dan asam
mikofenolat glukuronida akan meningkat pada insufisiensi ginjal.
Sebagai inhibitor, MMF bekerja secara selektif, tidak kompetitif, dan
reversibel.MMF mengurangi cadangan GTP dalam limfosit dan monosit,
menghambat proliferasi dan fungsi limfosit dan monosit serta menghambat
pembentukan antibody oleh limfosit B. Efek antiproliferatif MMF disebabkan oleh
berkurang atau tidak adanya GTP dan atau dGTP. Selain mengurangi nukleotida
guanosin, MMF juga mengurangi tetrahidrobiopterin, yaitu kofaktor terhadap bentuk
induciblenitric oxide synthase (iNOS). Dengan demikian MMF menekan produksi
iNOS oleh nitric oxyde dan sebagai akibatnya terjadi kerusakan jaringan yang
dimediasi oleh peroksinitrit. MMF juga mengurangi kadar GTP dalam monosit dan
menekan sintesis DNA di dalam sel darah perifer. Efek jangka lama MMF dapat
menurunkan produksi sitokin pro-inflamatori dan meningkatkan produksi antagonis
reseptor IL-1. MMF tidak menghambat GMP synthetase, enzim yang mengubah
XMP menjadi GMP dan tidak mempengaruhi eritropoiesis karena pada eritrosit
sintesis purin terjadi melalui jalur salvage. Mikofenolat mofetil mempunyai efek
sitostatik pada limfosit, dapat menghambat migrasi sel dan rekruitmen limfosit dan
monosit ke tempat inflamasi, serta menghambat produksi sitokin dan growth factor
dari limfosit dan makrofag seperti transforming growth factorß (profibrotic peptide
growth factor),platelet- derived growth factor, dan tumor necrosis factor-a. Zat MMF
juga menekan respons limfosit T terhadap sel alogenik dan antigen lain dan dapat
19
menginduksi apoptosis limfosit T teraktivasi. Telah diketahui bahwa protein-G dapat
mempengaruhi transduksi sinyal mitogenik terhadap limfosit T, dan penurunan GTP
dapat mempengaruhi sistem transduksi tersebut.
Mikofenolat mofetil menghambat glikosilasi pasase protein yang disintesis
melalui aparat Golgi dan vesikel sekretori, dan menghambat glikosilasi molekul
adhesi selular dengan mengikat limfosit teraktivasi ke sel endotel. Pasase vesikel ini
diatur oleh GTPase dan penurunan GTP akan menghalangi proses ini. Molekul adhesi
permukaan, selektin, berperan pada interaksi awal antara leukosit dan sel endotel. Zat
MMF juga menghambat transfer glukosa dan mannose ke glikoprotein, yang
merupakan molekul adhesi yang diperlukan untuk melekatkan leukosit ke sel endotel.
Zat MMF dapat juga menurunkan jumlah fibronektin dan jaringan kolagen pada
interstitial ginjal sehingga mengurangi fibrosis.
Pemakaian mikofenolat mofetil
Mikofenolat mofetil (MMF) sebagai terapi sindrom nefrotik resisten steroid
atau relaps pertama kali digunakan oleh Briggs dkk. (1998). Mereka melaporkan 8
pasien dewasa dengan sindrom nefrotik kelainan minimal, glomerulosklerosis fokal
segmental (GSFS), nefropati membranosa, dan nefritis lupus. Mikofenolat mofetil
diberikan baik sebagai monoterapi maupun kombinasi dengan steroid dosis rendah
dan menyebabkan penurunan proteinuria dan stabilisasi kreatinin serum.
Pada tahun 2002, Choi dkk melaporkan 46 pasien dewasa dengan sindrom
nefrotik bermasalah yang diobati dengan MMF selama > 3 bulan. Dengan pemberian
20
MMF, terdapat penurunan proteinuria yang diukur dengan rasio protein/kreatinin urin
(Up/ c) secara bermakna dari 4,7 menjadi 1,1; peningkatan albumin serum secara
bermakna dari 3,4 g/dl menjadi 4,1 g/dl, penurunan kolesterol serum dari 270 mg/dl
menjadi 220 mg/dl, dan terdapat perbaikan fungsi ginjal pada 4 dari 23 pasien
dengan penurunan fungsi ginjal. Tujuh pasien mengalami remisi total, 17 pasien
mengalami remisi parsial, 5 pasien mengalami perbaikan proteinuria, dan 16 pasien
nefrotik mengalami perbaikan menjadi non nefrotik Sebagai kesimpulan, pada
sebagian besar pasien glomerulopati primer, MMF dapat ditoleransi dan dapat
memperbaiki sindrom nefrotik dengan fungsi ginjal yang tetap stabil.
Dosis mikofenolat mofetil
Preparat MMF sudah sering digunakan, tetapi belum ada konsensus mengenai
dosis MMF pada pengobatan kelainan ginjal, sehingga dosis yang digunakan sebagai
terapi sama dengan dosis yang digunakan pada transplantasi ginjal. Filler dkk. 2003
memberikan MMF dengan dosis 850-900 mg/m LPB/hari atau 22 mg/kgbb, dengan
rentang dosis 17-42 mg/kgbb/ hari. The Pediatric MMF study group menganjurkan
dosis MMF 15-30 mg/kgbb atau 600 mg/m LPB/hari.
Barletta dkk. (2003) memberikan MMF dengan dosis inisial 800 mg/m
LPB/hari dan dinaikkan secara titrasi hingga 1200 mg/m LPB/hari, bila lekosit >
4.000/ul. Mendizabal dkk. 2005 menggunakan dosis inisial 600 mg/m /12 jam yang
diikuti dengan pengukuran kadar asam mikofenolat dalam darah sebagai penentuan
dosis hingga tercapai kadar 2,5-5.0µg/ml. Dosis maksimal MMF adalah1g/dosis
21
diberikan 2 kali sehari atau 2 g per hari. Pada umumnya MMF diberikan dengan dosis
500 – 1200 mg/m LPB/hari 2 kali sehari.
Efek samping Mikofenolat mofetil
Umumnya MMF dapat ditoleransi dan efek samping yang timbul biasanya
ringan tanpa memerlukan pengobatan. Efek samping MMF yang paling sering adalah
gangguan gastrointestinal seperti muntah dan diare, dan kelainan hematologis seperti
leukopenia. Mendizabal dkk. 2005 tidak mendapatkan efek samping yang berarti
yang menyebabkan penghentian pemberian MMF meskipun beberapa pasien
mengalami gangguan saluran cerna ringan seperti diare yang hilang dengan
sendirinya, mual,muntah splenomegali.
Novak dkk. 2005 melaporkan 1 pasien mengalami infeksi varisela-zoster
sehingga MMF dihentikan. Efek lain MMF yang ditemukan adalah penurunan rerata
klirens kreatinin dari 183 ml/menit/1,73m menjadi 166 ml/menit/1,73m penurunan
rerata trombosit dari 320.346 menjadi 263.308/mm dan leukosit dari rerata 12.307
menjadi 8.041/mm tetapi semuanya masih dalam keadaan normal, dan tidak ada
pasien dengan trombosit < 150.000/mm dan leukosit< 4.000/mm. Meskipun
disebutkan bahwa eritropoiesis tidak dipengaruhi oleh MMF, telah dilaporkan
terjadinya anemia setelah pemberian MMF. Arbeiter dkk. 2000 melaporkan
terjadinya aplasia eritroid setelah pemberian MMF. Limfoma pernah dilaporkan
terjadi setelah 6 bulan pemberian MMF.
22
Dosis MMF dikurangi 25% sampai 33% bila terdapat gejala gastrointestinal
yang berat atau persisten, dan MMF dihentikan untuk sementara bila jumlah leukosit
< 4.000/ul, terjadi demam tinggi, atau gejala gastrointestinal yang tidak dapat
ditanggulangi. Pemberian MMF dihentikan seterusnya jika enzim hati meningkat > 2
kali batas atas nilai normal tanpa sebab lain atau jika terjadi keganasan.
Pada sindrom nefrotik relaps sering, dependen steroid, dan resisten steroid
MMF dapat menginduksi dan mempertahankan remisi, menyebabkan keadaan
resisten steroid menjadi responsif steroid, menurunkan rate dan risiko relaps, dan
menurunkan terpaparnya pasien terhadap steroid dan siklosporin. Mikofenolat mofetil
efektif dan aman sebagai terapi sindrom nefrotik bermasalah pada anak dan dapat
digunakan sebagai terapi alternatif terhadap obat alkilating atau siklosporin.
23
BAB 3KESIMPULAN
Sindrom nefrotik relaps adalah pada 3 kali pemeriksaan berturut-turut dalam
seminggu ditemukan proteinuria ≥ 2+ (proteinuria > 40 mg/m2 LPB/jam). Tipe relaps
diklasifikasikan menjadi relaps jarang dan sering. Relaps jarang adalah relaps yang
terjadi kurang dari 2x dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau kurang dari
4x per tahun pengamatan sedangkan relaps sering (frequent relaps) adalah relaps
yang terjadi ≥ 2 kali dalam 6 bulan pertama setelah respons awal atau ≥ 4x dalam
periode 1 tahun. Selain itu ada juga dependen steroid yaitu relaps 2x berurutan pada
saat dosis steroid diturunkan (alternating) atau dalam 14 hari setelah pengobatan
dihentikan.sindrom nefrotik sensitif steroid (SNSS) dimana remisi terjadi pada
pemberian prednisone dosis penuh selama 4 minggu dan sindrom nefrotik resisten
steroid (SNRS) dimana tidak terjadi remisi pada pengobatan prednisone dosis penuh
(full dose) 2mg/kgbb/hari selama 4 minggu.
Pengobatan sindrom nefrotik relaps, diberikan prednison dosis penuh sampai
remisi (maksimal 4 minggu) dilanjutkan dengan prednison dosis alternating selama 4
minggu. Pada SN yang mengalami proteinuria = 2+ kembali tetapi tanpa edema,
sebelum dimulai pemberian prednison, terlebih dulu dicari pemicunya, biasanya
infeksi saluran nafas atas.
Pengobatan Relaps sering, prednison dosis penuh setiap hari
sampai remisi (maksimal 4 minggu) kemudian dilanjutkan dengan
prednison intermittent/alternating 40 mg/m2LPB/hari dan
24
imunosupresan/sitostatik oral (siklofosfamid 2-3 mg/kgBB/hari)
dosis tunggal selama 8 minggu. Prednison dosis penuh setiap hari
sampai remisi (maksimal 4 minggu), kemudian dilanjutkan dengan
siklofosfamid puls dengan dosis 500-750 mg/m2 LPB diberikan
melalui infus satu kali sebulan selama 6 bulan berturut-turut dan
prednison intermttent/alternating 40 mg/m2LPB/hari selama 12
minggu. Kemudian prednison ditapering-off dengan dosis 1
mg/kgBB/hari selama 1 bulan, dilanjutkan dengan 0,5 mg/kgBB/hari
selama 1 bulan (lama tapering off: 2 bulan) atau Prednison dosis
penuh setiap hari sampai remisi (maksimal 4 minggu), kemudian
dilanjutkan dengan siklofosfamid oral 2-3 mg/kgBB/hari dosis
tunggal selama 12 minggu dan prednison alternating 40
mg/m2LPB/hari selama 12 minggu. Kemudian prednison ditapering-
off dengan dosis 1 mg/kgBB/hari selama 1 bulan, ilanjutkan dengan
0,5 mg/kgBB/hari selama 1 bulan (lama tapering off: 2 bulan).
Pengobatan sindrom nefrotik resisten steroid, Sitostatik oral:
siklofosfamid 2-3 mg/kgBB/hari dosis tunggal selama 3-6 bulan
Prednison dosis 40 mg/m2LPB/hari alternating selama pemberian
siklofosfamid oral. Kemudian prednison ditapering-off dengan dosis
1 mg/kgBB/hari selama 1 bulan, dilanjutkan dengan 0,5
mg/kgBB/hari selama 1 bulan (lama tapering off 2 bulan) atau
25
Siklofosfamid puls dengan dosis 500-750 mg/m2 LPB diberikan
melalui infus satu kali sebulan selama 6 bulan, dapat dilanjutkan
tergantung keadaan pasien. Prednison alternating dosis 40
mg/m2LPB/hari selama pemberian siklofosfamid puls (6 bulan).
Kemudian prednison ditapering-off dengan dosis 1 mg/kgBB/hari
selama 1 bulan, dilanjutkan dengan 0,5 mg/kgBB/hari selama 1
bulan (lama tapering off 2 bulan).
MMF adalah imunosupresan baru yang menghambat enzim inosine
monophosphate dehidr ogenase (IMPDH) pada sintesis purin. Pada sindrom nefrotik
relaps sering, dependen steroid, dan resisten steroid, MMF dapat menginduksi dan
mempertahankan remisi, menyebabkan keadaan resisten steroid menjadi responsive
steroid, menurunkan insidens dan risiko relaps, dan menurunkan terpajannya pasien
terhadap steroid dan siklosporin. MMF efektif dan aman sebagai terapi sindrom
nefrotik bermasalah pada anak dan dapat digunakan sebagai terapi alternatif terhadap
obat alkylating atau siklosporin.
26