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REACCIONES ADVERSAS A ANTINEOPLÁSICOS
Dr. Ramón Rodríguez PachecoServicio de Alergología
Hospital Universitario Virgen de la ArrixacaMurcia (España)
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Agentes antineoplásicosSUPRIMEN LA PROLIFERACIÓN DEL TUMOR
•Alquilación•Unión cruzada•Rotura de la doble cadena de DNA•Intercalado y bloqueo de la síntesis de RNA•Bloqueo de enzimas para la síntesis de DNA•Alteración de la transducción de la señal•Modificación de la respuesta inmune del huésped frente al tumor•Otros mecanismos
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CLASIFICIACIÓN DE LOS ANTINEOPLÁSICOS
1. AGENTES ALQUILANTES2. INHIBIDORES ENZIMÁTICOS3. ENZIMAS4. ANTIMICROTÚBULOS5. ANTIMETABOLITOS6. HORMONAS7. ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES8. ANTICUERPOS ANTITUMORALES9. OTROS
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Reacciones de hipersensibilidad: síntomas cutáneos, respiratorios, cardiovascularesinesperadas, no explicable por los efectos tóxicos ni terapéuticosmecanismo inmunológico, liberación de histamina o de citocinas
•Complejidad de la enfermedad•Complicaciones•Enfermedades concomitantes•Polifarmacia•Inmunosupresión•Toxicidad propia de los fármacos
DIAGNÓSTICO DIFICIL
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FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN LA APARICIÓN DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Vía y velocidad de administraciónMomento de administraciónExposición previa al fármacoForma de presentaciónExcipientes (cremophor, polisorbato...)Fármaco administrado sólo o en combinación con otros fármacosOtras patologías y/o enfermedades autoinmunes
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1. DERIVADOS DEL PLATINO
2. TAXANOS3. 5-FLUOROURACILO4. CITARABINA5. ASPARRAGINASA6. EPIPODOFILOTO-
XINAS7. MITOMICINA8. ANTRACICLINAS9. BLEOMICINA
10. INHIBIDORES TOPOISOMERASA I
11. BUSULFÁN12. MOSTAZAS
NITROGENADAS13. PROCARBAZINA14. DACARBAZINA15. METOTREXATO16. AMINOGLUTETIMIDA17. AC MONOCLONALES18. CITOCINAS
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1) DERIVADOS DEL PLATINO
Fármacos alquilantesInhiben la síntesis del DNA a través de uniones covalentes, formando enlaces cruzados intra e intercatenarios de DNA
nº de reacciones HS
CISPLATINO CARBOPLATINO OXALIPLATINO(L-OHP)
OVARIO, PULMÓN, SNC
Elevada Reactividad Cruzada
OtotoxicidadNefrotoxicidad
COLON-RECTO
Baja Reactividad Cruzada con CIS/CARBO
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Angioedema facial, broncoespasmo, hipotensión, taquicardia, exantema:
A los pocos minutos de la administraciónDespués de varios ciclos de tratamiento
CISPLATINOCARBOPLATINO
L-OHPIncidencia 12-13%Neuropatía sensorial periférica aguda y reversible: ataxia sensorial, disestesia de extremidades, boca, garganta, laringe, con espasmos mandibulares, disartria y sensación de opresión torácica, disnea y disfagia; se exacerban por exposición al frío; efecto 2ario por dosis acumulada
Incidencia 30%
Incidencia 5-20%Intravesical: nº de reacciones
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DIAGNÓSTICO
Prick test:Cisplatino 1mg/ml Carboplatino y Oxaliplatino: 10 mg/ml
Intradermorreacción:0,001 hasta 1 mg/ml
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DIAGNÓSTICO
Pruebas cutáneas positivas en el 81% de 26 pacientes– 5 negativos (19%).– 21 positivos:• Prick (10 mg/ml): 1 paciente.• Intradérmica (1 mg/ml): 12 pacientes (46%).• Intradérmica (10 mg/ml): 8 pacientes (31%).
Lee CW, et al. Gynecol Oncol 2005;99:393-9.
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DESENSIBILIZACIÓN
Sin pretratamientoSin alcanzar concentración ni velocidad de infusión que produjo la reacciónIndividualización de pauta de administraciónVigilancia médica continuaFirma de consentimiento informado
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DESENSIBILIZACIÓN A L-OHP
0,750,18120
0,660,0860
0,160,0460
0,030,0130
0,0030,00130
VELOCIDAD DE PERFUSIÓN(mg/minuto)
CONCENTRACIÓN
(mg/ml)
TIEMPO (minutos
)
Infante S et al. Management of Hypersensitivity reactions caused by oxaliplatin. AAAAI 60th AnnualMeeting. San Francisco: Marzo 2004.
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2) TAXANOS
Incrementan la unión de microtúbulos, interrumpiendo la división celularCarcinomas de ovario, mama, pulmón, próstata, cara y cuello
PACLITAXELCorteza de Tejo del Pacífico
DOCETAXELAgujas de Tejo europeo
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nº reacciones HS: hipotensión, disnea, broncoespasmo, eritema, dolor abdominal y musculo-esquelético, urticaria, angioedema1º-2º ciclosA los pocos minutos de iniciar la perfusiónPRETRATAMIENTO con anti-H1 y CTC en todos los pacientes
Disminuye el nº de reaccionesPaclitaxel 2-10 %Docetaxel 2 %
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NO SE HAN ENCONTRADO PC POSITIVAS¿Mecanismos? Activación del complemento, producción de óxido nítrico, liberación de citocinas y/o formación de cininas, IgE específica¿¿Disolventes??
Paclitaxel (Cremophor)Docetaxel (Polisorbato 80)
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MANEJO DE LAS REACCIONES
A) DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN Y LA VELOCIDAD DE PERFUSIÓN
B) USAR EL OTRO TAXANO
C) DESENSIBILIZACIÓN
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3) 5-FLUORACILO
Antimetabolito de la uridinaSíntesis de los ácidos nucleicos anómala o detención de la mismaAdyuvante y Coadyuvante: mama, gastrointestinalesPaliativo: cara y cuello, vejiga, ovario, cérvix, próstata, páncreasTópico: queratosis actínicas, epiteliomas basocelulares
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Efectos adversos náuseas, vómitos, diarrea, leucopenia, estomatitis, pigmentación cutánea-ungueal, eritrodisestesia palmoplantar
Reacciones de hipersensibilidadExantemas maculopapulares pruriginososFototoxicidad/fotosensibilidadDermatitis de contactoReacciones anafilácticas poco frecuentes
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Normalmentenegativas
Prick test IntradermorreacciónParche Fotoparche
MANEJO DE LAS REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD
DISMINUCIÓN DOSIS
DESENSIBILIZACIÓN
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4) CITARABINA
Antimetabolito análogo de pirimidinasInhibición competitiva y reversible de la DNA-polimerasa alfaLeucemia agudaLinfoma no Hodgkin
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Eritrodisestesia palmoplantarHidradenitis ecrina neutrofílicaSíndrome de la citarabina:
Fiebre alta, mialgias, artralgias, conjuntivitis, erupción maculopapular difusa y eritematosaEtiología tóxica / HS tipo IIIPre y postmedicación con paracetamol
Aracnoiditis química citarabina intratecal
Poco frecuentesID 4 µg/mLDESENSIBILIZACIÓN
Reacciones anafilácticas
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5) ASPARRAGINASA
Enzima de origen bacteriano
Leucemia linfoblástica aguda
nº reacciones HS
Factores de riesgoExposición previaFármaco soloAltas dosis Vía IVIntervalo entre ciclos mayor de 1 mes
E. coliErwinia chrysantemiaUnida a PEG
Incidencia 5-35%
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REACCIONES DE HS
ID 5-50 U/mL
¿Mecanismo?ACTIVACIÓNCOMPLEMENTO
IgE FRENTE A POLIPÉPTIDO BACTERIANO
Desensibilización
• 80% toleran L-aspderivada de E. Chrysantemia
• 70% toleran pegaspargasa
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6) EPIPODOFILOTOXINAS
Inhibidores de topoisomerasa II
TENIPÓSIDOSNC
LLA
Cremophor
ETOPÓSIDOPULMÓN células pequeñasTESTÍCULO PEG 300, Polisorbato 80
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Reacciones de HS: HIPOTENSIÓN, broncoespasmo, opresión torácica, disnea, fiebre, escalofríos, taquicardia, eritema facial, exantemaEtopósido 33-51%Tenipósido 2-11%
Mecanismo noIgE mediado
1ª dosisPretratamiento CTC y AntiH1
Disminución velocidad perfusión
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7) MITOMICINA
ATB antitumoralInhibe síntesis de DNA y RNACáncer de vejigaReacciones HS poco frecuentesIntravesical reacciones hasta un 9%Mecanismo desconocido
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Erupciones vesicularesExantemasCistitis química
Exantema
± Epicutáneasen parche %
MECANISMOINMUNOLÓGICO
Cistitis eosinofílica
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8) ANTRACICLINAS
Complejo estable con DNA, interfiriendo la síntesis de ácidos nucleicosDAUNORRUBICINADOXORRUBICINA (adriamicina)EPIRRUBICINAIDARRUBICINAEnf. hematológicas, mama, ovario, s. kaposi
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Mecanismos: degranulación mastocitos o basófilosactivación vía alternativa del complemento
Doxorrubicina pegilada liposomal:menos efectos secundariosmayor incidencia de reacciones HS (7-9%)
Un caso de dermatitis por epirrubicina con parche
Ventura et al. Allergic contact dermatitis due to epirubicin. Contact Dermatitis 1999; 40:339
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9) BLEOMICINA
ATB antineoplásico
Pleura, linfoma, tumores de células escamosas, tumores germinales
Fragmentación de cadenas de DNA
Inhibe la captación de timidina
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Raras reacciones HS50-60% reacción febril limitada
1% Sd. hiperpirexia
8-20% Dermatitis flagelada
1as horas1ª-2ª dosisHipotensiónConfusión mentalFiebreDisneaAnuria
Bandas eritematosaso hiperpigmentadasen zonas de presión o traumatismo
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10) INHIBIDORES TOPOISOMERASA I
IRINOTECAN
TOPOTECAN
Sd colinérgico Atropina
Neumonitis
Alguna ocasión Exantema
R.adversas: mucositis, fiebre, disnea
Exantema cutáneo
Raro: urticaria, prurito
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11) BUSULFÁN
Agente alquilanteLeucemia crónica, policetemia veraHiperpigmentación 10%
Reacciones de HS son rarasMecanismo desconocido
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12) MOSTAZAS NITROGENADAS
a) MELFALÁN
b) CLORAMBUCILO
c) CICLOFOSFAMIDA
d) MECLORETAMINA
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12.a) MELFALÁN
Mieloma múltiple
HS 3,9% con infusión IV
Reacciones raras con melfalan v.o.Suelen tolerar otro agente alquilante
urticariaangioedemabroncoespasmoanafilaxia
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12.b) CLORAMBUCILO
Sd linfoproliferativos
Reacciones de HS son rarasErupciones eritematosas generalizadasUn caso de eritrodermia exfoliativaUn caso de dermatitis por clorambucilo y melfalán
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12.c) CICLOFOSFAMIDAMama, leucemia
HS0,003%
Urticaria inmediata o retardadaAngioedemaBroncoespasmoAnafilaxia
Prick test (10 mg/mL)Intradermo (1 mg/mL)
MecanismoIgE
mediado
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12.d) MECLORETAMINA
Enf. hematológicas (IV), micosis fungoide y psoriasis grave (tópica)Reacciones de HS raras por vía IVDermatitis de contacto por vía tópica
Descritas desensibilizaciones por ambas vías
Prueba del parche
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13) PROCARBAZINAInhibe la incorporación de precursores al DNASNC, Linfoma de Hodgkin
Reacciones 6-18%
Asociación de HS con la administración de anticonvulsivantes
Fenobarbital potencia oxidación de procarbazina a forma más reactiva
HS tipo III Infiltrados pulmonares, exantema,eosinofilia, artralgias
UrticariaExantema m-p
Alveolitis alérgica
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14) DACARBAZINA
Agente alquilanteMelanoma, Enf. Hodgkin, Sarcomas, Neuroblastoma
FOTOSENSIBILIDADRaros casos: Urticaria, Rash, Anafilaxia (1 caso)Fiebre con mialgiasSd. Budd-Chiari
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15) METOTREXATO
Antagonista del ácido fólicoDiversos tumores y trastornos inmunológicos
Varios casos de choque
anafiláctico
2 casos con 1ª dosis
Prick test 10 mg/mLIntradermo 0,1 mg/mL
Anafilactoide
IgE
Neumonitis aguda
Vasculitisleucocitoclástica
HS tipo III
DESENSIBILIZACIÓN
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16) AMINOGLUTETIMIDA
Inhibidor de la síntesis de estrógenos
Reacciones HS >20%ANAFILAXIA
EXANTEMA M-P
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17) AC MONOCLONALES
Se producen Ac frente a estos péptidos/proteínas
ruptura tolerancia autoAg
potencial de la eficacia
reacciones de HS
PRETRATAMIENTO
DISMINUCIÓN VELOCIDADINFUSIÓN
MEJORATOLERANCIA
La mayoría no seconsideran verdaderas reacciones alérgicas
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TRASTUZUMAB
Urticaria-AEExantema M-PAnafilaxiaProtocolo de desensibilización
Erupción acneiformeNeumonitisCETUXIMAB
BEVACIZUMAB
TE arterial, HTA, leucopenia, hemorragia rectal, epistaxis, decoloración de la piel, DERMATITIS EXFOLIATIVA
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ALEMTUZUMAB
RITUXIMAB
MielosupresiónSd liberacion citocinas(pseudogripal)
Sd liberación citocinasPruritoErupciones cutáneas, angioedemaDisnea, broncoespasmoPretratamiento con analgésicos,anti-H1 y CTC
DENILEUKINDIFTITOX
MielosupresiónPermeabilidad vascular generalizada70% reacciones HSPretratamiento con CTC
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18) CITOCINAS
G-CSF
•Trombopenia, TA, artromialgias, dolor óseo, disuria
•HS: urticaria•Prick 400 µg/mL
GM-CSF
•Hiperpermeabilidad vascular,reactivación enf. autoinmunes,pérdida de eficacia por Ac neutralizantes
•HS: eritemas, anafilaxia, vasculitis,dermatosis lineal IgA•Prick 200 µg/mL•Desensibilización
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IFNα-2aIFNα-2bIFNαPEG-IFN
EFECTOS TÓXICOS•Depresión medular, trombopenia, hepatitis, trastornos GI, pancreatitis,sd. nefrótico, IR, hipo o HTA, arritmias,hipocalcemia, trast. neuropsiquiátricos,trast. visuales (PEG-IFN), alopecia, depresión
EFECTOS INMUNOLÓGICOS•Sd. pseudogripal, enf. autoinmunes, sd. Raynaud, vasculitis pulmonar, PTT, SHU, necrosis local ulcerada•Reacciones locales de HS: prurito, eritema, induración transitoria, eccema, reacción liquenoide•Reacciones sistémicas de HS: eritema, urticaria-AE, eritema fijo, eccema generalizado, exantema M-P, eritema M-P vesiculado en áreas fotoexpuestas•ID a 1:10 y 1:1
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IL-2
•Sd liberación citocinas
•Eritema, edema, prurito, quemazón y descamación en cara, cuello y EEII
•Sd hiperpermeabilidad generalizada
•Ac anti-IL-2 Exacerbación enf.autoinmunes
•Reacciones asociadas a otros fármacos: contrastes yodados, eritema fijo por fármacos administrados simultáneamente
• Reacciones HS AE, dermatitis bullosa, NET
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