Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
270
QTL TESPT N HAYVANLARDA KULLANILAN POPULASYONLAR VE
STATSTKSEL METODLAR
Hseyin DA
ZET
Kantitatif karakterler kesikli deildir, sreklilik gsterir ve ok sayda genin toplamal etkileri tarafndan
kontrol edilen karakterlerdir. Kantitatif karakterleri kodlayan genlerin, kromozom zerinde bulunduu blgelere
ise kantitatif karakter lokuslar (QTL) ad verilmektedir. Kantitatif karakterler hayvanlarda genellikle verim ile
ilgili karakterler olduundan dolay, seleksiyonda kullanmak zere, aratrmaclar iin QTL kefi ilgi oda
olmutur. Dnyada yaygn bir ekilde aratrlan QTLler ne yazk ki Trkiyede ok fazla uygulama ve alma
alan bulamad. Bunun nedeni bykba ve kkba hayvanlarda sistemli kaytlarn lke apnda tutulmay ve
kanatllar iin ise fazla zaman, emek ve maliyet gerektiren bir konu olmasndandr. Bu derlemede QTL tespiti
almalarnn nasl planland, uyguland, dikkat edilmesi gereken konular, en ok karlalan sorunlar,
kullanlan poplasyon yaplar, istatistiksel veri analiz yntemleri ve kullanlan bilgisayar yazlmlar tarihi
sreci iinde anlatlmaya allmtr. Konu izilen grafikler ile anlalr hale getirilmeye allmtr.
Anahtar kelimeler: Kantitatif Karakter Lokuslar, statistiksel Veri Analizi, Poplasyon Karakteristikleri
POPULATIONS AND STATISTICAL METHODS USED FOR QTL
DETERMINATION IN ANIMALS
ABSTRACT
Quantitative characters arent intermittent, display persistent and controlled by additive effects of
polygenic genes. The locations of genes which code the quantitative characters on the chromosomes are named
quantitative character loci (QTL). Because quantitative characters are associated yield characters, to use in
selection, QTL mining have been center of interest for researchers. The QTL which are researched widely in
earth, unfortunately, have not found sufficiently research field in the Turkey. The reason for that are lack of
recordkeeping systematically in country-wide for cattle and sheep and requiring too time, labor and cost for
chickens. In this review, t has been tried to explain in the course of history how QTL mining works are planned,
performed, the subject of be pointed, the trouble most faced, used population structures, statistical data analysis
methods and used computer software. Subject has been tried to be understandable by drawing graphics.
Keywords: Quantitative Trait Loci, Statistical Data Analysis, Population Characteristics
1Yrd. Do. Dr. Gmhane niversitesi GMYO, Gmhane letiim/Corresponding Author: Hseyin DA Geli Tarihi / Received : 04.03.2015 Tel: 0456-2331000 posta: [email protected] Kabul Tarihi / Accepted : 25.03.2015
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
271
GR
. KANTTATF KARAKTER LOKUSLARI NN TESPT EDLR?
nsanolu, genetik biliminin ve temel molekler mekanizmalarn kef edilmesi ile
birlikte, 10.000 yldr insan eliyle srdrlen fenotipe dayal seleksiyondan belirte destekli
seleksiyona ynelmeye balamtr (1). Bu tip seleksiyonun balca yarar kk bir
poplasyondan alnan bilginin byk poplasyonlara uygulanabilmesidir. Byk
poplasyonlarda fenotip lm gibi zaman ve sermaye gerektiren ilemlere gerek
kalmamasdr.
QTL haritalamasnda ama, istediimiz bir verim zelliini belirleyen genleri bulmak
olabildii gibi bazen bir hastala veya bozuklua yol aan bir veya birka geni tespit etmekte
olabilir (2). Kantitatif karakterler klasik Mendel dalmna uymazlar. Bu yzden Mendel
kaltmyla aktarlan resesif hastalklarn tespitinde kullanlan poplasyon dizaynlarndan daha
farkl dizaynlara ve kullanlan data analiz metodlarndan daha farkl ve kompleks data analiz
metodlarna ihtiya duyarlar (3). Mendel tipi kaltlan resesif karakterlerin tespitinde birka
birey yeterli olurken QTL analizinde genel olarak alt snrn 200 birey olduu bildirilmitir
(4). Mendel tipi genler zel bir yetitirme, uzun emek ve zaman alan lmler gerektirmedii
halde kantitatif karakterlerin tespiti daha fazla zaman, emek ve maliyet kaybna yol aar.
Mendel karakterlerinde olduu gibi var ve yok eklinde belli olmad iin bulunan QTLnin
doruluu ise kesin deildir (5). Bu kstlamalarna ramen, hayvancln temelinde verim
alnmas olduundan dolay verimi ilgilendiren karakterler hep ilgi konusu olmutur ve bugn
iin kantitatif karakterleri belirleyen majr genler hedef olsa da gelecekte tek tek btn
genlerin ve allellerinin hangi zellii ne kadar belirlediine dair detayl haritalar karlabilir.
Bugne kadar gelien molekler genetik, yetitirme, seleksiyon ve istatistik teknikleri ile
birlikte QTL tespitinde gittike daha gvenilir metodlar gelitirildi ve gelecekte de bu
alanlarda olabilecek gelimelerle gen ve belirte tespiti daha da kolaylaacaktr. QTL analizi
sonucu aranlan karakteri belirledii tespit edilen genler daha nceden ismi, ilevi ve dizisi
bilinen bir gen olabilir. Bu genin ilevinin bilindii halde neden bu karakteri etkiledii
bilinemedii akla gelebilir. Bunun sebebi hcrelerde rol alan baz proteinlerin hcre iindeki
yakn etkisinin biliniyor olmasna ramen bu gen ve proteinlerin organizma zerinde deiik
sistem ve verim zelliklerini nasl etkiledii ise ayrca aratrlmas gerektiidir. rnein
PRDM16 geni hcre farkllamasn salad biliniyor olmasna ramen tavuklar da vcut
arln da etkiledii daha sonra yaplan almalarla aydnlanmtr (6, 7). QTL tespitinden,
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
272
belirte destekli seleksiyon uygulamalar iin, sorumlu genin bulunmas amacyla direkt veya
seleksiyon iin yalnzca belirtecin tespitiyle dolayl olarak yararlanlabilir (8). QTL
belirlemede u anda kullanlan metodlar balant dengesizliinin (linkage disequilibrium)
kullanlmas esasna dayanr (9). Bu metodlardaki temel mantk; kullanlan belirtelere ait
alleler ile fenotipik deerlerin karlatrlmas ve hangi allellerin sonraki nesillere istenilen
karakter ile kaltldnn tespit edilmeye allmasdr.
A. Kantitatif Karakter Lokusu Tespinde Ak
QTL tespit almasna karar verildiinde yaplacak almalar zet halinde sunacak
olursak, ilk i hangi tr iin hangi zellii gelitirmek istediimizin ortaya konulmasdr. Bu
zellik belirlendikten sonra uygun yetitirme poplasyonunun oluturulmas gerekir. Bu
poplasyonun karar ise hayvan trne, aratrma btesi ve personel i gc durumuna,
zamana ve alacamz zellie gre deiir. Fakat en balayc olan hayvan trdr.
Kullanlacak poplasyon yaps da belirlendikten sonra yetitirme ilemlerine balanarak
poplasyonlar elde edilir. Daha sonrasnda bu poplasyonlar zerinde aratrdmz karakteri
dikkatli ve hassas metotlarla lme ilemi balar. Fenotipik lmler devam ederken bir
taraftan da hayvanlarn birey baznda genotiplendirilmesi yaplr. Bu amala AFLP, RFLP,
RAPD, SSR veya SNP gibi eitli belirteler kullanlr (10). Hayvanlar yetitirmeye alnp
istenilen karakterler lldkten sonra elde edilen fenotipik ve genotipik verilerin analizi iin
ise istatistiksel genetik tekniklerinden yararlanlr. Bu tekniklerde veri olarak hayvanlara ait
fenotipik deerler ve molekler belirte sonular kullanlr. Kullanacamz analiz teknii
poplasyon yapsna, belirtelere ve aratrmaclarn istatistiksel bilgi dzeyine gre deiir.
Tespit edilen QTL majr veya minr olarak snflandrlabilir (11). Bu snflandrma QTL
blgesinin toplam varyasyon zerindeki etki derecesine gredir ve korelasyon katsays (r) ile
belirlenir (12). QTL tespitinde baary etkileyen nemli etkenler; karakteri belirlemek iin
doru poplasyon yapsnn seilmesi, belirte ve fenotip deerlerini alrken ok hassas
davranlmas, mmkn olduunca fenotip zerinde evrenin etkisinin azaltlmasdr. lme
ilemlerinin ok hassas devam etmesi gerekir, hata pay (Residual Error) deerini drmek
iin grup tekrarlar oluturularak ayr ayr QTL analizi yaplmas daha iyidir. Fakat yaplan
iin zorluundan dolay bu pek mmkn olmaz. Dk kaltm derecesine sahip bir zellik ile
allyorsa tekrar gruplarn deiik evre artlarnda denemeye almak kanlmazdr. Yzde
elli (% 50) kaltm derecesine sahip karakterler bu i iin uygundur (13). Verilerin bilgisayara
girilmesi esnasnda dikkatli olunmaldr, kayp bir data aratrmacnn farkna varmadan tm
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
273
belirte srasn deitirmesine sebep olabilir. Poplasyondaki bireylerin says ve kullanlan
belirtelerin younluu yani birbirine yaknl ve kapsad alan ne kadar fazla olursa
gvenilirlik o kadar artar. Fakat poplasyondaki birey saysnn fazla olmas belirte saysnn
fazla olmasndan daha nemlidir. QTL blgesine 5 cm uzaklkta tespit edilecek bir belirte
gvenle belirte destekli seleksiyonda kullanlabilir (14). Epigenetik etkilerden dolay QTL
iin yaplan seleksiyon her zaman tam anlamyla baarya ulamayabilir. Dier bir etken de
epistatzis mekanizmasdr. Yani, QTL blgesinde olduunu dndren belirtelerin bazen bir
genin deil birok genin etkisiyle oluan bir fenotipi belli etmesindendir. Yine bu durumda
QTL iin belirte elde edilecek fakat aranlan gen bulunamayacaktr (15).
B. Hangi Belirteler Kullanlmaldr?
Belirtelerde, yksek oranda polimorfik olmas, tm genom boyunca bilgi vermesi,
kodominant olmas aranlan zelliklerdir. Daha nceden oluturulmu bilinen belirte
haritalar da uygundur. Bu haritalar tek belirte eidi kullanlarak oluturulabildii gibi
birden ok eidin kullanlmasyla oluturulan konsenss haritalarda olabilir (16). Kullanlan
belirteler birinci, ikinci ve nc nesil belirteler olarak adlandrlmaktadr. lk nesil
belirte sistemlerini (RFLP, RAPD vs.) gelitirilen ikinci nesil belirte sistemleri (SSR) takip
etti (17), bunlar daha gvenilir ve yksek oranda bilgi verir. Yakn bir zamanda birka ticari
firmann piyasaya srmesi ile yaygnlaan nc nesil belirte sistemi olan ESTler ve SNP
ipleri ise u an iin znrl en yksek, en ok bilgi veren, en gvenilir ve kullanmda
en basit belirte sistemleridir (18). u anda QTL haritalamada kullanlan en ok kullanlan
belirte sistemi SNP ipleridir. SSR belirteleri ise yine kullanmdadr. Dier belirtelerin
QTL analizinde kullanlabilirlii kalmamtr. Belirte younluunu belirlerken kullanlan
belirte tipi dikkate alnmaldr. rnein mikrosatellitler ile alrken kromozomun uzunluu
100 cM olarak kabul edildiinde 15-20 cm aralklarla oluturulan belirte younluu idealdir
(14). Bundan daha dk younluklar baar ansn artrmaz. SNP gibi fazla miktarda allele
sahip olmayan dolaysyla bilgi verme yetenei az olan belirtelerin ok daha youn bir
ekilde kullanlmas gerekir. Bunun iin gelitirilen SNP ipleri yardmyla trlere gre tek
seferde 60.000-500.000 belirte noktas incelenebilmektedir (19). Bugn srlar iin
Illumina Bovine SNP50 v2. ipi 54.609 SNP noktasn, yksek znrlkl Illumina
Infinium BovineHD BeadChip 777.000 noktay, tavuklar iin gelitirilen Illumina 60K
Chicken iSelect 352.303 noktay, 600 K Affymetrix Axiom HD ise 580.954 noktay tek
seferde inceleyebilmektedir (20-23).
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
274
C. Gen Bileiklii (Linkage)
Ayn kromozom zerinde bulunan genler bileiktir. Bu genlerin bileiklii ancak her iki
gen arasnda bir yerde olacak bir KO ile bozulabilir. QTL tespitinde genlerin bu zelliinden
yararlanlr. Molekler belirte hedef QTL blgesi ile bileikse bu belirtelere sahip
bireylerde sahip olmayanlara gre fenotipik deer daha yksek kacaktr (24). Belirte ve
gen arasnda KO oluan bireylerde ise, yksek fenotipik deerle belirtelerin alleli arasnda
iliki grlecektir. Ayn kromozom zerinde aktarlan belirte ve genler KO blgesinden
itibaren homolog kromozomdakiler ile yer deitirecektir. KO ile meydana gelen bu sapma
normal dizilen belirtelerden daha az oranda poplasyonda grleceinden dolay normal
kromozomlar, KO tayan kromozomlar ve hangi belirteler arasnda KO olutuu bilgisi
tespit edilebilecektir. Belirtelerin dizili sras bilinirse az olanlarn orann saymaya gerek
kalmaz. ki belirte birbirine bileik ise beraber kaltlma ihtimalleri 1 olur. Eer
bamszlarsa beraber kaltlma ihtimalleri 0.5 olur (25). Baka bir deile iki gen arasnda
birlikte kaltlma oran 0.5e kadar olursa iki genin bamsz olduu ve rekombinasyon ile bu
orann ykseldii, 0.5ten byk olursa aslnda bamsz olduu ve yine rekombinasyon ile bu
orana yaklat kabul edilir. Fakat pratikte oran 0.5e ok yaklalmad iin karmaz.
D. Rekombinasyon Ve Haritama Fonksiyonlar
KO ile birlikte gen ve belirtelerin srasnn deimesi rekombinant kromozomlarn
olumas ile sonulanr. Rekombinasyon oran rekombinant bireylerin, genotipi incelenen
toplam bireylere orandr (ekil 1). ki gen arasndaki rekombinasyon oran ile bu iki gen aras
uzaklk cm birimi ile tahmin edilebilir. nk iki gen arasnda ne kadar fazla mesafe
bulunursa bu iki gen arasnda KO ile oluan rekombinasyon says o kadar artacaktr (26). Bu
yntem gen haritalamann temelidir. Fakat bu yntem fiziksel haritalar ile ayn deildir (27).
nk rekombinasyonlar eklemeli etkiye sahip deildir ve baz kromozom blgelerinde ise
rekombinasyon oran daha fazladr. Fiziksel haritada ise btn blgelerde baz saysnn
kullanld tek l vardr. ekil 2ye baktmzda r1+r2=r12 olmas beklenirken, pratikte
rekombinasyon etkileiminden (interference) dolay bu pek mmkn olmamaktadr. Bunun
yerine yle bir model kullanlr: r12=r1+r2-2r1*r2. Bunun sebebi oluan bir KO olaynn,
yaknnda oluacak bir KO ihtimalini drmesindendir. Daha sonra haritalama fonksiyonlar
ile rekombinasyon deerini (r12) cm birimli uzaklk (u) deerine dntrlr. Bu haritalama
fonksiyonlar ise;
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
275
1) Tam etkileim olduu varsaylrsa (complete interference) u=r,
2) Haldane haritalama fonksiyonu: u = - ln(1- 2r) ve
3) Kosambi haritalama fonksiyonu u = 1/4ln(1+2r)/(1-2r) eklindedir (ekil 3) (28).
Burada hesaplanan u deeri iki gen veya belirte arasndaki uzaklklar hesaplamada ve
ileride anlatlacak olan aralk haritalamas metodlarnda kullanlr.
E. Additif Ve Dominans Etki
Populasyonda ilgilenilen fenotipik deere bir QTL blgesinin yapt katk iki ekilde
olabilir. Bireyler QTL blgesini homozigot olarak tarlar (QQ) ki bu bireylerin additif etki
aldklar iin fenotipik deerleri en yksektir. QTL blgesini heterozigot olarak
bulunduranlarda (Qq) ise heterozigot etkide denilen dominans etki gsterirler. ekil 4de e
additif etkiyi, h dominans etkiyi gsterir. Q geni q geni zerine basknsa dominans etki
grlebilir, aksi halde yalnzca additif etki grlr (29). ntermediyer kaltmda QQ ve qq
fenotiplerinin arasnda bir yerde bulunmas gereken fenotip bir miktar ykselmitir. ekil 4de
grlecei zere QQ=+e, qq= -e ve qq= +h deerlerini alr. Bylece t ve q srasyla Q ve
q genlerinin frekans olsun, Q geninin etkisi ise a1 olsun; a1= t[e+h(t-p)] ve q geninin etkisine
a2 dersek a2=-p[e+h(t-p)] olacaktr. Q ve q genleri arasndaki fark bize QTL blgesinin
ortalama etkisini verecektir. Yani a=e+h(t-p)] olacaktr. Olas genotiplerin ortalamas ise
QQ=2ta, Qq=(t-p)a, qq=-2pa olarak bildirilmitir (30).
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
276
ekil 3: Haldane, Kosambi Ve Tam Etkileim (Mdahale) Metodlarna Gre
Hesaplanlan Uzaklk Deerlerinin Deiimini Gsterir Tablo. Tabloda Rekombinasyon
Oranlarna Gre Uzaklk Artnn En ok Olduu Yntem Haldane Yntemidir.
. HARTALAMA POPLASYONLARI (MAPPING POPULATIONS)
QTL tespitinde kullanlan poplasyonun byklnn fazla olmas almann
gvenilirliini artrr, fakat maliyet hesaplarndan dolay byle srlerin oluturulmas
zellikle sr gibi baz hayvan trleri iin ve et kalitesi gibi baz karakterler iin zordur.
Haritalama poplasyonlar iin bir dier nemli konu, kullanlacak poplasyonlarn mmkn
olduunca homozigot olmasdr. Bunun iin yakn yetitirilmi (inbreed) poplasyonlarnn
gelitirilmesi en iyisidir. iftlik hayvanlarnda yakn yetitirilmi hatlar bulmak zordur.
Bunun yerine daha az varyasyon gsteren aile ii bireyler kullanlr. nk bunlar daha fazla
ortak allel paylarlar. Bunlar nispeten heterozigot poplasyonlardr. Yakn yetitirilmi
poplasyonlarn heterozigot poplasyonlara avantaj bireylerin homozigot olup hangi alleli
aktardnn bilinmesi, ayn balant srasn tamalar ve fenotipik karakterlerin daha byk
bir varyasyon gstermeleri olarak saylabilir. Kanatllarda yakn yetitirme, generasyon
sresinin ksal, yetitirme maliyet ve igcnn azl gibi nedenlerden dolay daha
kolaydr (31). Hayvanlarda QTL tespitinde kullanlan poplasyon yaplar ekil 5de
gsterilmitir. Bunlardan akraba poplasyon oluturulmas sr ve koyun gibi ge generasyon
aralna sahip trler iin uygunken, yakn yetitirme ise tavuk gibi kanatllar ve laboratuvar
hayvanlar iin uygundur. Poplasyonlarn oluturulmasnda nc art ise yakn
yetitirilmi poplasyonlar olutururken ortaya kar. Poplasyonda inceleyeceimiz
karakterleri fenotipik olarak u deerlerde tayan bireylerin seleksiyonu gerekir. Aksi halde
yeterli varyasyon olumayaca iin QTL etkisi belirlenmez. Fenotipik olarak uzak iki
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
277
populasyon oluturulmas iin her iki gruba 10-20 jenerasyon zt ynde seleksiyon
yaplmaldr. Poplasyonlarn iftletirilmesiyle elde edilen F1lerin heterozigot ve bir rnek
olmas istenir. F1 neslinde belirtelerin balant sras ayn olmas gerekir (32). F2 neslinde ise
varyasyon beklenir. Lokuslar baznda geriye melezleme (GM) poplasyonlarnda beklenen
fenotipler MM veya mm eklinde iken F2 populasyonlarnda MM, Mm, mm eklindedir.
rnein tavuklarda canl arlk ynnden 20 jenerasyon pozitif ve negatif ynde yaplacak
bir seleksiyonla elde edilecek iki hat birbirinden ok uzak fenotipik deerlere sahip olacaktr.
Bylece bu hatlarda fenotipi belirleyen nemli QTLler pozitif seleksiyon uygulanan
poplasyonda homozigotlam olacak, dier poplasyonda ise QTL olmayan alleller
homozigotlaacaktr.
ekil 4: QTL Blgesinin Ortalama zerine
Yapt Addtif (E) Ve Dominans (H) Etkisini Gsterir.
Bunlar dnda bitkilerde kullanlan eitli haritalama poplasyonlar vardr ki bu
poplasyonlarn bazlar yaplar gerei hayvanlar iin uygun deildir (DH hatlar), bazlar
ise hayvanlar iin ender olarak kullanlrlar (NIL, RIL). ekirdeklerinde iki set kromozom
ieren double haploid hatlar (DH), yaklak 7 nesil boyunca kendilenme ile veya z karde
iftletirmeleri ile elde edilen rekombinant inbred lines (RIL), 8-9 nesil geriye melezleme ile
oluturulan near isogenic lines (NIL), trler ii ve trler aras melezlemenin kullanlmasyla
oluturulan Four-Way Cross gibi poplasyonlar ierir (33). RIL ve NIL uzun zaman ve emek
gerektiren poplasyonlardr. Byk projelerde kullanlrlar.
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
278
ekil 5: QTL Tespiti in Dizayn Edilebilecek Yetitirme Yntemleri.
A. Akraba Poplasyonlar (Outbreeding Populations)
Bu tip yetitirme familya seleksiyonunda kullanlmak iin yaplr. Kzlarn verimine
gre yaplan yetitirmeye projeni test ad verilir. Baba-kz metodu (Daughter design) veya Kz
torun dizayn (Granddaughter design) eklinde olabilir. Baba-kz dizayn z (full-sib) veya
vey (half-sib) karde verimlerinin llmesine dayanr . Bykba hayvanlarda bir
hayvandan ok yavru alnmad iin vey karde dizayn tercih edilir.
1. Baba-Kz Dizayn (Daughter Design)
Bu dizaynda kurgu, babadan alnan alleller ile deiik annelerden olan 50-200 kznn
verim ortalamalarnn karlatrlmasna dayanr (34). Ayn babaya sahip vey kz kardelerin
fenotipleri dzenli olarak tespit edilir ve belirtelere ait allel dalmlar ile karlatrlr.
Daha sonra QTL tespitinde kullanlan istatistik metodlardan birisi ile belirte ve fenotip
arasndaki balant incelenir.
2. Kz Torun Dizayn (Granddaughter Design)
Bu dizaynda (ekil 6) ise babalarn oullar genetik belirteler ile skorlanr ve
oullardan doan kzlarn ise fenotipik ortalamalar incelenir (34). ncelenecek karakter
damzlk deer tahmini veya gerek verim kabiliyeti olabilir. Baba-kz ve kz torun metodlar
genellikle bykba hayvanlarda kullanlan bir metod olup pedigri ve verim kaytlarnn
dzenli olarak tutulduu lkelerde bu dizayn ekliyle srlarda ok sayda QTL belirlenmitir
(35). Dzenli kayt tutulan lkelerde bu analizleri gerekletirmek aratrmaclarn fazla
zamann almaz. Pedigri ve verim kaytlar yetitiriciler tarafndan saland iin
aratrmaclarn tek yapmalar gereken bu hayvanlarn belirte genotiplerini karmak ve
istatistiksel analizlerini yapmaktr. Hayvanlarn seleksiyonu, yetitirilmesi ve verim lmleri
gibi iler projelere dahil olmad iin QTL aratrlmas daha kolay olmaktadr. Bir dier
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
279
avantaj ise suni tohumlama uygulamalaryla bir boann bazen 200.000 tane kznn
bulunmasndan doar.
ekil 6: Kz Torun Dizaynn Gsterir.
B. Yakn Yetitirme Poplasyonlar (Inbreeding Populations)
1. F2 Populasyonlar
Anderson et al. (36) tarafndan nerilen bu yetitirme metodunda, aratrlan karakter
ynnden birbirine zt ynde selekte edilmi iki poplasyonun iftletirilmesi ile F1 nesli elde
edilir. Burada temel kurgu pozitif ynde selekte edilmi poplasyonun QTL blgeleri tad,
negatif ynde selekte edilenin ise QTL blgesi tamad varsaylan ve genleri farkl alleller
ynnden homozigotlam poplasyonlar elde edilmesidir. F1 nesli ise Mendelin bir rneklik
kuralna uyar ve ayn fenotipik yapy barndrr. Oluturulan F1 neslinin kendi arasnda
iftletirilmesi ile de F2 nesli elde edilir. F2 nesli ise Mendelin dalm kuralna gre ve
rekombinasyon ile birlikte geni bir varyasyon ortaya kar (37). Belirtelerin (MM, Mm,
mm) dalm kodominant olanlar iin 1:2:1 iken dominant olanlar iin 3:1 eklindedir.
Bykba ve kkba hayvanlarda ekonomik nedenlerden dolay tercih edilmeyen bu
poplasyonlar kanatl hayvan almalar iin uygundur. 200 adet F2 ile allmas yeterlidir
(14). Bu poplasyonlarn avantajlar; yakn yetitirme basksndan (inbreeding depression)
uzak olmalar, 2 jenerasyon gibi ksa bir yetitirme sresi ve genetik varyasyon oluturmak
iin yeterli olmalardr. Dezavantajlar ise poplasyon tek bir mayoz blnmeden sonra
oluacak balant dengesizliklerinin (linkage disequlibrium) saptanmas zerine kurulmutur.
Dolaysyla varyasyon dalmnn geni perspektifte olmasndan dolay sonularn
tekrarlanabilirlii yoktur ve GxE etkileimi tespit edilemez (38).
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
280
ekil 7: GM, F2 Ve Yakn Yetitirme Populasyonlarnda Kromozomlarn Kaltm ekli
Ve Linear Modeller le Yumurta Verimi rneinde Temsili QTL Hesaplama.
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
281
2. Geriye Melezleme (Backcross)
Zt ynde seleksiyona tabi tutulmu iki poplasyonun iftletirilmesinden elde edilen
F1lerin her iki ebeveyn hattndan biri ile tekrar iftletirilmesi ile Geriye Melezleme (GM),
bunlarn tekrar ayn ebeveyn poplasyonu ile iftletirilmesi ile de GM2 ve GM3ler elde
edilir. Bu poplasyonlara ileri geriye melezler (advanced backcross) ad verilir ve Tanksley ve
Nelson (39) tarafndan zararl allelerin frekansn azaltmak iin gelitirilmitir. iftletirmenin
8-9 nesil devam ettirilmesi ile NIL poplasyonlar elde edilir. ekil 7de F2 ve GM
poplasyonlarn oluturma gsterildi. GM poplasyonlarnn avantajlar; iki jenerasyonda
oluturulmalar, GMlerin resesif karakterleri % 50 orannda tarken F2 populasyolasyonlar
%25 orannda tamalar dolaysyla resesif karakterlerin tespitinde bu poplasyonlarn stn
oluudur. Lokuslarda sadece iki genotipik snf (MM, Mm) olduundan skorlama kolaydr.
Dezavantajlar ise sadece geriye melezlenen ebeveyn hattna ait resesif karakterlerin
belirlenebilmesi ve genotipin ikisi grldnden dolay gen interaksiyonlarnn
belirlenememesidir (40).
.VER ANALZNDE KULLANILAN STATSTKSEL METODLAR
QTL tesbit etmek iin kullanlan metodlar tek veya oklu belirte metodlardr. Tek
belirte metodu nispeten daha basit ve hzl sonu vermesine ramen QTL blgesinin
belirtelere uzakl ve etki derecesi hakknda bilgi vermez. Yalnzca belirtelere bal bir
QTL olup olmad hakknda bilgi verir. oklu belirte kullanlmas ise kromozom
haritalamasnn znlrln ve QTL bulgusunun gvenilirliini artrr (41).
A. Tek belirte Analizi (Single Marker Analysis)
Bu analizde her belirte tek tek ele alnarak herhangi bir QTL ile balantl olup
olmad aratrlr (42). Yakn yetitirme ve akraba populasyonlarn her ikisi iin de
uygundur. Bunun iin bireylere ait elde edilen fenotipik deerler ve belirteler birka test
yardmyla analiz edilebilirler. Bunlardan varyans analizi, t testi, regresyon yaklam, ihtimal
oran (likelihood ratio) veya en yksek ihtimal (maximum likelihood) metodlar yardm ile
analiz edilebilir (41). statistiksel olarak anlaml farklln bulunmas (P
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
282
lokusunu tespit edememesi, hipotez testlerinde yanl pozitif sonu verebilmesidir.
Avantajlar ise, data analizinin basit olmas, herhangi bir istatistik yazlm ile yaplabilmesi,
balant haritas ve tm genom boyunca belirteler gerektirmemesidir (14). Eer varyasyon
analizi kullanlacaksa residual error deerleri normal dalmaldr.
Bir rnek olmas bakmndan GM poplasyonu kullandmz varsayalm ve
istatistiksel metotlar ikili karlatrmalarn yaplabildii t testi iin aklayalm. QTL
genotipleri MM ve MN olacaktr. Populasyon ortalamalarna srasyla p1 ve p2, birey
saylarna n1 ve n2 diyelim,
t deeri bu ekilde hesaplanr ve nemlilik deerine t tablosundan baklr. Bulunan
deerin t tablosu deerinden yksek olmas bu blgede QTL olduunun delilidir (43). Ayn
populasyon iin regresyon testi ise y=m+nx+e linear modeli ile kurgulanr. Formlde y
deeri ayn belirtece sahip bireyler ortalamasdr ve her lokus iin ayr ayr hesaplanr. m ve
n deerleri sabit deerlerdir, x ise QTL genotipi MM olduunda 1 deerini MN
olduunda ise 0 deerini alr. Hipotez x deerinin 1 veya 0 olduu zerine kurulur,
m ve n deerleri ise istatistik programlar ile hesaplanabilir. 1 deerini alan lokuslar
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
283
QTL olarak kabul edilir. Regresyon metodunun tespit ettii QTLlerin gvenilirlii fazla
olmasna karlk, QTL tespit gc azdr. Ayrca QTL etkisi ve rekombinasyon oranlarn ayr
ayr tespit edemez (28). Tek belirte analizi iin en ok kullanlan yazlmlar QTL
Cartographer, MapManager QTX ve QGene olarak sralanabilir. Bunun dnda istatistik
analiz yapabilen SPSS, SAS veya Microsoft Excel programlarda kullanlabilir.
B. Aralk Haritalamas (Interval Mapping)
Bu haritalamada birbirini takip eden iki belirte arasnda beklenilen QTLnin varl
aratrlr (44). Rekombinasyon oranlarn tek belirte analizinden daha iyi kullanr ve daha
gvenilir bir metod olduu kabul edilir. Genom boyunca yerleri ve uzaklklar bilinen belirte
haritas gerektirir. Bunun iin tm genom 1 cm aralklarla balant dengesizlii
oluturabilecek KO olgusu ihtimali ynnden istatistiksel olarak deerlendirilir. Bir noktada
oluabilecek bir krossing overin QTL noktasnn her iki belirte tarafnda kalma ihtimalleri
fenotipik deerlerle karlatrlarak ayr ayr hesaplanr. Bylece QTLnin hangi noktada
olmas gerektii bulunur. Bu uygulanan metoda en yksek olabilirlik (maximum likelihood)
metodu denir. Bu metodun ana mant u ekilde formlize edilmitir .
Burada LR (Likelihood ratio), blgede QTL olma ihtimalinin olmama ihtimaline
orandr. Elde edilen deer olduka byk bir rakam olduundan anlalr bir seviyeye
indirgemek iin bu deerin onluk tabanda logaritmas alnr veya LR deeri 4.61 rakamna
blnerek LOD skoru hesaplanr (45). Bu skorun 3 zerinde olmas genelde QTL kant
olarak kabul edilir ve 1/1000 dzeyinde bir hata olabilecei dnlr. Bunun dnda
Maksimum beklenti algoritmasda (Expectationmaximization algorithm) (46) aralk
haritalamasnda kullanlr. Grafik zerinde x ekseninde belirte grubu gsterilirken, y
ekseninde ise LOD deerleri pikler halinde gsterilir ve referans 3 izgisinin stnde (47)
bulunan pikler dikkate alnr (ekil 9). Pik ne kadar yksekse QTL olma ihtimali o kadar
fazladr fakat her zaman yanl pozitif sonularn da alnabilecei gz nne alnmaldr.
Avantaj QTL pozisyonunu vermesidir. Dezavantaj ise iki belirte arasndaki oklu QTL
noktalarn tespit edemez. Bir QTL baka QTL blgelerinden de etkilenebilecei iin aralk
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
284
haritalama yntemi belirteler ile QTL arasnda bir hayalet (ghost) QTL oluturabilir. Bu da
yanlma riski dourur (48). 1 cm aralkla tm genomu taramak ve bu hesaplamalar binlerce
defa yapmak bilgisayar programlar haricinde bu metodu olanaksz klar. LOD skora ait P
deerinin gvenilirliini artrmak iin varsaylan olarak 1000 kere permutasyon (43) veya
bootstrap (Jansen, 1993) yaplmas gerekir. Bilgisayar programlar bu ilemleri yaparlar. Bu i
iin de yine en ok kullanlan QTL Cartographer, MapManager QTX ve QGene
yazlmlardr.
C. Kompozit Aralk Haritalamas (Composite Interval Mapping-CIM)
Kompozit aralk haritalamas metodunu Jansen (49) ve Rodolphe et al. (50)
birbirlerinden bamsz olarak nererek aralk haritalamas tekniini bir adm daha teye
gtrmlerdir. Bu yntemde oklu regresyon metodu ve aralk haritalamas metodu
birletirilmitir (51). Birbirini izleyen belirteler arasnda birden fazla QTL bulunabilme
olasl gz nne alnarak ayr ayr analiz yaplr. Bir aralkta birden fazla QTLnin
konumlar ve etki dereceleri gsterilir. Bylece genetik varyasyonun residual error deeri
azaltlm olur (15).
D. Multiple QTL Mapping
Bu yntem sadece birbirini takip eden belirtelerin deil btn belirteler arasnda
aralk tahminlemesi yaparak kompozit aralk haritalamasnda olduu gibi oklu QTL
blgelerini tespit edebilir (52). u ana kadar bahsedilen yntemler iinde en gl olandr.
QTLler arasnda epistazisi, genotipik deerleri ve kantitatif karakterlerin kaltlabilirliini
hesaplar. Donanmsal olarak iyi bilgisayarlar gerektirir.
E. Bayesian Yaklam
Beklenen QTL blgelerinin deien noktalarda deien derecelerde bulunmas
ihtimalini ele alan bu analiz kuvvetli bir yaklamdr fakat iyi bilgisayarlar ve zaman
gerektirir. oklu QTL haritalama iin eitli Bayesian yntemleri mevcuttur. Bayesian QTL
haritalamada hangi yntemin kullanlaca ise incelenen lokus saysyla alakaldr. QTL lokus
saysn belirlemede kullanlan drt deiik Bayesian QTL haritalama yntemlerini gelitirildi
(53).
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
285
ekil 10: Hayvanlara Ait Tespit Edile QTL Blgelerini Ortak Veri Tabannda
Toplayan Animal QTL Databasede Tavuk 1. Kromozomu zerinde Haritann
Tantlmas.
V. HAYVAN QTL VERTABANI (ANIMAL QTL DATABASE)
Dnyada hayvanlar zerinde yaplm QTL almalarnn ortak bir veritabannda
toplanmas ve herkesin yararna almas iin kurulmu bir veritabandr.
http://www.animalgenome.org adresinde iftlik hayvanlar iin tespit edilen QTL blgelerini
ayrntl bir ekilde aklar. ekil 10da bu sitede gsterilen tavuk 1. kromozomunun QTL
haritas aklanarak gsterildi.
V. QTL ANALZLER N BLGSAYAR YAZILIMLARI
QTL analizleri bilgisayar programlar kullanlmadan verimli olarak analiz edilemez ve
ok uzun zamanlar alrlar. Doksanl yllarn bandan beri DOS ortamnda gelitirilen ve daha
sonra Microsoft Windows, Linux, Mac gibi iletim sistemlerine uygun hale getirilen
programlar ile analiz sresi makul seviyelerdedir. Bu programlar dier programlardan
bamsz olarak gelitirildii gibi, istatistiksel ak kaynak kodlu bir program olan R statistics
program tabanyla da gelitirilmi programlar vardr (Tablo1).
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
286
Tablo 1: QTL Analiz Yazlmlar
Bamsz yazlmlar
1. JoinMap http://www.kyazma.nl/
2. Mapmaker http://www.broad.mit.edu/ftp/distribution/software/mapmaker3/
3. THREaD Mapper http://cbr.jic.ac.uk/dicks/software/threadmapper/index.html
4. WinQTLCart http://statgen.ncsu.edu/QTLcart/WQTLCart.htm
5. MULTIMAPPER http://www.maxforlive.com/library/device/1791/multimapper
6. MCQTL https://carlit.toulouse.inra.fr/MCQTL/
7. Meta-QTL http://www.bioinformatics.org/mQTL/wiki/
8. CarthaGene http://www.inra.fr/mia/T/CarthaGene/
9. Map Manager QTX http://www.mapmanager.org/
10. QGene http://www.qgene.org/
11. MST MAP http://alumni.cs.ucr.edu/~yonghui/mstmap.html
12. AntMap http://cse.naro.affrc.go.jp/iwatah/antmap/index.html
13. QTL IciMapping http://www.isbreeding.net/oldweb/download_software_ICIM.aspx
14. QTL Cartographer http://statgen.ncsu.edu/QTLcart/
R Paket Program le alan Yazlmlar
1. R/QTL http://www.rQTL.org
2. R/QTLbim http://www.ssg.uab.edu/QTLbim/
3. dlmap http://CRAN.R-project.org/package=dlmap
4. wgaim http://CRAN.R-project.org/package=wgaim
5. QTLNetworkR http://CRAN.R-
project.org/web/packages/QTLNetworkR/index.html.
SONU ve NERLER
Kantitatif karakterler hayvanlarda verimi belirledii iin yetitirme asndan ok
nemli olarak kabul edilir. Kantitatif karakterleri belirleyen lokuslarn ortaya konulmas ise
daha az zamanda daha ekonomik seleksiyonlarn yaplabilmesi asndan nemlidir. Genetiin
kark ifrelerini aklc istatistik yntemlerle zmeye alan istatistik biliminin nemi, u
ana kadar yzlerce QTL blgelesini ortaya karmasyla daha iyi anlalmtr. Bu sebeplerden
dolay Trkiye hayvanclnda u ana kadar ihmal edilmi bir konu olan QTL haritalama ve
yeni istatistiksel metodlar gelitirme ii nmzde kaldrlmas gereken bir yk olarak
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
287
durmaktadr. Bugn Dnyada kullanlan kolay genotipleme sistemleri (SNP chip gibi),
kullanm kolay yazlmlar ve aratrmaclarmza salanan geni mali imkanlar ise ii kolay
hale getirmitir. Bu konuya gereken nem verilmeli ve aratrmaclarn bu alan gelitirmeleri
tevik edilmelidir. Trkiye, QTL uygulamalar dahil, genetik veritabanlarn oluturmadan
geri durmamal ve bu ite Dnya da yerini almaldr.
KAYNAKLAR
1. Georges, M. Mapping, Fine Mapping, And Molecular Dissection Of Quantitative Trait
Loci In Domestic Animals. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2007; 8: 131-162.
2. Crosses E. Review Of Statistical Methods For QTL Mapping In Experimental
Crosses. Lab Animal 2001; 30(7).
3. Yang J, Hu C, Hu H, Yu R, Xia Z, Ye X & Zhu J. QTLNetwork: Mapping And
Visualizing Genetic Architecture Of Complex Traits In Experimental Populations.
Bioinformatics 2008; 24(5): 721-723.
4. Ferreira A, Silva MFD, & Cruz CD. Estimating The Effects Of Population Size And
Type On The Accuracy Of Genetic Maps. Genetics and Molecular Biology 2006;
29(1): 187-192.
5. Wang B, Guo W, Zhu X, Wu Y, Huang N & Zhang T. QTL Mapping Of Fiber Quality
In An Elite Hybrid Derived-Rl Population Of Upland Cotton. Euphytica 2006;
152(3): 367-378.
6. Wang J, Li ZJ, Lan XY, Hua LS, Huai YT, Huang YZ, Wang JQ. Two Novel SNPs In
The Coding Region Of The Bovine Prdm16 Gene And Its Associations With Growth
Traits. Molecular Biology Reports 2010; 37(1): 571-577.
7. Han R, Wei Y, Kang X, Chen H, Sun G, Li G, Huang Y. Novel SNPs In The
PRDM16 Gene And Their Associations With Performance Traits In Chickens.
Molecular Biology Reports 2012; 39(3): 3153-3160.
8. Nuzhdin SV, Harshman LG, Zhou M, & Harmon K. Genome-Enabled Hitchhiking
Mapping Identifies QTLs For Stress Resistance In Natural Drosophila. Heredity 2007;
99(3): 313-321.
9. De Koning DJ, Dekkers JCM, & Haley CS. Designs For QTL Detection n Livestock
And Their Implications For Mas. In Proceedings Of An International Workshop
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
288
Organised By The Fondazione per le Biotecnologie, the University of Turin and FAO.
2003; 17-18.
10. Eathington SR, Crosbie TM, Edwards MD, Reiter RS, Bull JK. Molecular Markers In
A Commercial Breeding Program. Crop Science 2007; 47(3): 154.
11. Morjan CL, Rieseberg LH. How Species Evolve Collectively: Implications Of Gene
Flow And Selection For The Spread Of Advantageous Alleles. Molecular Ecology
2004; 13(6): 1341-1356.
12. Yakir B, Pisant A, Darvasi A. Statistical Theory in QTL Mapping. In Computational
Genetics and Genomics. Humana Press. 2005. ss:33-50
13. Visscher P, Whittaker J, & Jansen R. Mapping Multiple QTL Of Different Effects:
Comparison Of A Simple Sequential Testing Strategy And Multiple QTL Mapping.
Molecular Breeding 2000; 6(1): 11-24.
14. Boopathi, NM. Genetic Mapping And Marker Assisted Selection: Basics, Practice
And Benefits. Springer Science & Business Media. 2012.
15. Camp NJ, Cox A. (Ed.). Quantitative Trait Loci: Methods And Protocols (Vol. 195).
Springer Science & Business Media. 2002.
16. Wenzl P, Li H, Carling J, Zhou M, Raman H, Paul E, Kilian A. A High-Density
Consensus Map Of Barley Linking DArT Markers To SSR, RFLP And STS Loci And
Agricultural Traits. Bmc Genomics 2006; 7(1): 206.
17. Grses M, Bayraktar M. Molekler Markerlerin Hayvan Yetitiricilii ve Genetiinde
Kullanm. Frat niversitesi Salk Bilimleri Veteriner Dergisi 2014; 28(2): 99-106.
18. Harris BL, Johnson DL. The Impact Of High Density SNP Chips On Genomic
Evaluation In Dairy Cattle. Interbull Bulletin 2010; (42): 40.
19. Zhao Q, Li T, Zhao X, Huang K, Wang T, Li Z, Shi Y. Rare CNVs And tag SNPs At
15q11. 2 Are Associated With Schizophrenia In The Han Chinese population.
Schizophrenia bulletin 2013; 39(3): 712-719.
20. Cho KH, Oh JD, Kim HB, Park KD, Lee JH. Genome Wide Association Studies
Using Multiple-lactation Breeding Value In Holsteins. Asian-Australasian journal of
animal sciences 2015; 28(3): 328.
21. Venturini GC, Cardoso DF, Baldi F, Freitas AC, Aspilcueta-Borquis RR, Santos DJ,
Tonhati H. Association Between Single-Nucleotide Polymorphisms And Milk
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
289
Production Traits In Buffalo. Genetics and molecular research: GMR 2014; 13(4):
10256.
22. Groenen, MA, Megens, HJ, Zare Y, Warren WC, Hillier LW, Crooijmans RP, Cheng,
HH. The Development And Characterization Of A 60K SNP Chip For Chicken. BMC
genomics 2011; 12(1): 274.
23. Kranis, Gheyas AA, Boschiero C, Turner F, Yu L, Smith S., Burt DW. ().
Development Of A High Density 600K SNP Genotyping Array For Chicken. BMC
genomics 2013; 14(1): 59.
24. Li H, Bradbury P, Ersoz E, Buckler ES & Wang J. Joint QTL Linkage Mapping For
Multiple-Cross Mating Design Sharing One Common Parent. PLoS One 2011; 6(3):
17573.
25. Dapper AL & Lively CM. Interlocus Sexually Antagonistic Coevolution Can Create
ndirect Selection For ncreased Recombination. Evolution 2014; 68(4): 1216-1224.
26. Campos JL, Halligan DL, Haddrill PR & Charlesworth B. The Relation Between
Recombination Rate And Patterns Of Molecular Evolution And Variation In
Drosophila Melanogaster. Molecular biology and evolution 2014; 31(4): 1010-1028.
27. Ellegren H. Genome Sequencing And Population Genomics In Non-Model
Organisms. Trends in Ecology & Evolution 2014; 29(1): 51-63.
28. Wu R, Ma C, & Casella G. Statistical Genetics Of Quantitative Traits: Linkage, Maps
And QTL. Springer Science & Business Media. 2007.
29. Carlborg , Kerje S, Schtz K, Jacobsson L, Jensen P, Andersson L. A Global Search
Reveals Epistatic nteraction Between Qtl For Early Growth In The Chicken. Genome
research 2003; 13(3): 413-421.
30. Falconer DS, & Mackay TF. Introduction To Quantitative Genetics. Harlow. UK:
Longman. 1996.
31. Nadaf J, Berri C, Dunn I, Godet E, Le Bihan-Duval E, & De Koning DJ. An
Expression QTL of Closely Linked Candidate Genes Affects pH of Meat in Chickens.
Genetics 2014; 196(3): 867-874.
32. Bovenhuis H, Van Arendonk, JAM, Davis G, Elsen JM, Haley CS, Hill, WG,
Nicholas, FW. Detection And Mapping Of Quantitative Trait Loci In Farm Animals.
Livestock Production Science 1997; 52(2): 135-144.
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
290
33. Boopathi NM. Mapping Population Development. In Genetic Mapping and Marker
Assisted Selection. Springer India. 2013, ss. 23-37.
34. Weller JI, Weller H, Kliger D, & Ron M. Estimation Of Quantitative Trait Locus
Allele Frequency Via A Modified Granddaughter Design. Genetics 2002; 162(2): 841-
849.
35. Wang X, Wurmser C, Pausch H, Jung S, Reinhardt F, Tetens J, Fries R. Identification
And Dissection Of Four Major QTL Affecting Milk Fat Content In The German
Holstein-Friesian Population. PloS one 2012; 7(7): 40711.
36. Andersson L, Haley CS, Ellegren H, Knott SA, Johansson M, et al.. Genetic Mapping
Of Quantitative Trait Loci For Growth And Fatness In Pigs. Science 1994; 263:1771
74.
37. Darvasi A. Experimental Strategies For The Genetic Dissection Of Complex Traits In
Animal Models. Nat. Genet. 1998;18:1924.
38. Kole C, Abbott AG (Ed.). Principles and Practices of Plant Genomics: Advanced
Genomics (Vol. 3). CRC Press. 2010
39. Tanksley SD, Nelson JC. Advanced Backcross QTL Analysis: A Method For The
Simultaneous Discovery And Transfer Of Valuable QTLs From Unadapted
Germplasm Into Elite Breeding Lines. Theor Appl Genet 1995; 92: 191-203.
40. Schulthess A, Schwember AR. Improving Durum Wheat (Triticum Turgidum L. Var
Durum) Grain Yellow Pigment Content Through Plant Breeding. Ciencia e
Investigacin Agraria 2013; 40(3): 475-490.
41. Siegmund D, & Yakir B. The Statistics Of Gene Mapping. Springer Science &
Business Media. 2007.
42. Edwards MD, Stuber CW, Wendel JF. Molecular Marker Facilitated Investigation Of
Quantitative Trait Loci In Maize. I. Numbers, genomic distribution and types of gene
action. Genetics 1987; 116:113125
43. Churchill GA and Doerge RW. Empirical Threshold Values For Quantitative Trait
Mapping. Genetics 1994; 138:963971.
44. Lander ES, Botstein D (1989) Mapping Mendelian Factors Underlying Quantitative
Traits Using Rflp Linkage Maps. Genetics 121:185199
45. Haldane JBS, Smith CAB. A New Estimate Of The Linkage Between The Genes For
Colour-Blindness And Haemophilia In Man. Ann Eugen 1947;14:1031
Gmhane niversitesi Salk Bilimleri Dergisi / Gmhane University Journal of Health Sciences: 2015;4(2)
291
46. Dempster AP, NM Laird, and DB Rubin. Maximum Likelihood From Incomplete
Data Via The EMalgorithm. J. Roy. Statist. Soc.,Ser.B. 1977; 39:1-38.
47. zensoy Y, Kurar E. Genetik Balant Analizi ve Uygulama Alanlar. Erciyes
niversitesi Veteriner Fakltesi Dergisi 2013; 10(1): 53-62.
48. Martinez O. and Curnow RN. Estimating the locations and the size of the effects
quantitative trait loci using flanking markers. Theor. Appl. Genet. 1992; 85: 480-488.
49. Jansen RC. Interval mapping of multiple quantitative trait loci. Genetics 1993; 135:
205211
50. Rodolphe F, Lefort M. A Multi-Marker Model For Detecting Chromosomal Segments
Displaying QTL Activity. Genetics 1993;134:12771288
51. Zeng ZB. Theoretical Basis For Separation Of Multiple Linked Gene Effects n
Mapping Quantitative Trait Loci. Proc Natl Acad Sci 1993; 90:1097210976
52. Kao CH et al. Multiple nterval Mapping For Quantitative Trait Loci. Genetics
1999;152:12031216.
53. Maragh AO. Farelerde Bir Batnda Doan Yavru Saysnn Kantitatif zellik Lokusu
(QTL) Belirlenmesinde Bayesan Genelletirilmi Dorusal Model Yaklam.
Doktora Tezi. Ankara niversitesi, Fen bilimleri Enstits, 2011
Top Related