Languages
Pages
Legal
Poligénes öröklés,epigenetika
Dr. Falus András
MONOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS
OLIGOGÉNES ÖRÖKLŐDÉS
POLIGÉNES ÖRÖKLŐDÉS
Szám
Gyakoriság
Mendeli öröklődés szabályai szerint
Mendeli öröklődés szabályai NEM alkalmazhatóak
OLIGOGÉNES ÖRÖKLŐDÉSA széleskörű variációk lehetséges magyarázatai
• a géntermékek finoman szabályozott interakciókon keresztül fejtik ki hatásukat
szabályozás különféle szinteken
• transzkripció, splicing, transzláció
• fehérje folding,oligomerizáció, kompartmentalizáció
• turnover, lebomlás
• miRNS szabályozás
Példa: Cisztás fibrózis és CF modifikátor gének
PÉLDÁK ÖRÖKLŐDŐ BETEGSÉGEKRETípus Gyakoriság
Multifaktoriális (Komplex)Cöliákia 1: 200Schizophrenia 1: 100Cukorbetegség II. típus 1: 50Mániás depresszió 1: 10Mellrák 1: 10 (nőkben)
MonogénesHuntington chorea AD 1:10.000Osteogenesis imperfecta AD 1:10.000Cisztás fibrózis AR 1: 3.600Fenilketonuria AR 1:12.000Duchenne izomdisztrófia XR 1: 4.500 (fiúkban)
MitokondriálisLeber-féle optikus neuropathia 1:50.000
Kromoszómális Prader-Willi szindróma deléció 1:30.000 Down kór triszómia 1:500 (általában nem öröklődő)
GÉNEK
MULTIFAKTORIÁLIS JELLEGEK
KÖRNYEZET
Milyen mértékű a genetikai meghatározottság?
HONNAN TUDHATÓ, HOGY EGY BETEGSÉG ÖRÖKLŐDŐ VAGY SEM?
Családi halmozódás PROBLÉMÁK A CSALÁDI HALMOZÓDÁS ÉRTÉKELÉSÉBEN
Az emberek nemcsak génjeiket,
hanem a környezetüket is átadják gyermekeiknek.
Nehéz megkülönböztetni ezeket.
Iker vizsgálatok
Örökbefogadottak vizsgálata
„memetika”
Konkordancia egypetéjű és kétpetéjű ikrek között %-ban
egypetéjű kétpetéjű
bőrléc 95 49
nyúlszáj-farkastorok 40 4
pylorus stenosus 22 2
46 14skizofrénia
Inzulindependens diabetes mellitus 30 6
Minél nagyobb a konkordancia érték, annál hangsúlyosabb a gének szerepe
Mániás depresszió
70 15
csípőficam 41 3
Reumatoid artr. 30 5
90 60IQ
95 52testmagasság
Mennyire tér el a 100%-tól
Mennyire tér el az 50%-tól
IKERVIZSGÁLATOK
ÖRÖKBEFOGADOTTAK VIZSGÁLATA
Annak vizsgálata, hogy egy személy betegségei tekintetében jobban hasonlít-e az örökbefogadó vagy a biológiai szüleire
– Erős konkordancia az örökbefogadó szülőkkel
a közös környezet a felelős– Erős konkordancia a biológai szülőkkel
a betegség genetikailag meghatározott
DISZKONTINUUS JELLEGEK
• Megjelennek az egyénben
• Mérhetőek
KONTINUUS JELLEGEK
• vagy megjelenik a jelleg, vagy nem
• nem mérhető
• genetikai „hajlam” vagy valószínűség
Gauss
Kontinuus jellegek
Folytonos variabilitás soklókuszos öröklődés révén
falco.elte.hu/kvanti/
Az átlagos testmagasság férfiakban
68 inch = 170 cm
Kontinuus: testmagasság
Body height depends on month of birth(NATURE 19. Feb. 1998, Vol. 391: 754)
A környezet befolyásoló hatása a testmagasság alakulására
Példák kontinuus jellegekre
Egészséges jelleg Beteg jelleg
• testmagasság
• testsúly
• IQ
• vérnyomás értékek
• bőrszín
• obezitás
• vérnyomás értékek
A multifaktoriális „küszöb – modell”
Küszöbérték – felette betegség
átlag populáció
DISZKONTINUUS JELLEGEK
átlag populáció Első fokú rokonok
Ennyivel nagyobb a rizikó a betegség kialakulására
Másod fokú rokonok
• rokonsági fok – minél közelebbi, annál nagyobb a rizikó
• érintett rokonok száma – minél több, annál nagyobb a rizikó
• a betegség / malformáció súlyossága növeli a rizikót
Predikciók a betegségek és malformációk rizikójára az érintett betegek rokonságában
2 2
11
1
1 1
222
3
2
2
4
Rokonsági fokok
Pl. nyúlszáj előfordulása az átlag populációhoz viszonyítva
Első fokú rokonok között
35 - 40 x
Másodfokú rokonok között
Harmadfokú rokonok között
7- 8 x
3 x
Kaffka Margit Isadora Duncan
Példák diszkontinuus jellegekre
Egészséges jelleg Beteg jelleg
• Speciális tehetség
Fejlődési rendellenességek
Felnőttkori betegségek
• bipoláris mániás depresszió
• epilepszia
• skizofrénia
• Diabetes mellitus I.
• reumatoid arthritis
• cardiovascularis betegségek
• nyúlajak- szájpadhasadék
• velőcsőzáródási rendellenességek
spina bifida
anencephalia
• dongaláb
• csípőficam
• szív rendellenességek
I. Típusú Diabetes mellitus
• gyerekkorban manifesztálódik
• a Langerhans szigetek B-sejtjei autoimmun folyamat következtében elpusztulnak, nincs inzulin termelés
• gyakoriság: 1-400.
Magas vérnyomás• „metabolikus szindróma”
• lipidanyagcsere génjei, obezitás génjei,
Bipoláris mániás depreszió
• Szerotonin transzmisszió elégtelensége – „éhesek” a szerotonin receptorok
Skizofrénia Dopaminerg rendszer hibája
Pozitron emissziós tomográfia – normál és skizofrén ember agya, miközben beszél
Skizofrénia
A dohányzás és a CAD ( Cardiovascular Disease) közti összefüggés
Az érfalakban a plakkok kialakulásában szerepe van oxidatív ágensek jelenlétének.
Apolipoprotein E redukáló hatással bír
Az érfalakban plakkok alakul(hat)nak ki.
DOHÁNYZÁS
Ox. égéstermékek
ApoE három fő izoformájaSH csoport véd az oxidáció ellen
Két SH csoport
Egy SH csoport
Nincs SH csoport
A dohányzás és a CAD ( Cardiovascular Disease) közti összefüggés
apoE2
apoE3/E3
apoE4 2,79 x –es kockázat
1,49 x –es kockázat
Kétoldali nyúlajak
Szájpadhasadék
Spina bifida
Anencephalia
CSIPŐFICAM
A veleszületett csípőficam gyakorisága
DONGALÁB
EPIGENETIKA
OLYAN JELENSÉGEKKEL FOGLALKOZIK, AMELYEK KÖVETKEZTÉBEN
NŐ A GENOM GENETIKAI SOKFÉLESÉGET LÉTREHOZÓ KÉPESSÉGE.
GENETIKA ÉS EPIGENETIKA
Genetika Epigenetika
Stabil epigenetikus jelekInstabil epigenetikus jelek
A jelek epigenetikus öröklődése
Sejtdifferen-ciáció
DNS-szekvencia specifikus öröklődés; epigenetikus
jelek törlése Sejtosztódás
Genom Epigenom
BE
BE
KI
KI
VAGY
KLASSZIKUS GENETIKA
EPIGENETIKA
ÉS
BE
BE
KI
KI
KIKI
KI
BE
BE
EPIGENETIKA
ÉS
X INAKTIVÁCIÓGENOMIÁLIS IMPRINTINGPOZÍCIONÁLIS HATÁS
EPIGENETIKA
EPIGENETIKUS MECHANIZMUSOK
• Transzkripciós• Hiszton módosítások• DNS metiláció
• Poszt-transzkripciós
EPIGENETIKUS MECHANIZMUSOK
• Transzkripciós• Hiszton módosítások• DNS metiláció
• Poszt-transzkripciós
EMLŐS EPIGENETIKA
NŐSTÉNYEK X KROMOSZÓMA INAKTIVÁCIÓJA
aktív
aktív
aktív
inaktív
inaktív
X INAKTIVÁCIÓS VARIÁCIÓK
SZÖVET A SZÖVET B SZÖVET C
Stb.
aktív
aktív
inaktív
inaktív
PÉLDA A X INAKTIVÁCIÓRA TEKNŐCTARKA NŐSTÉNYMACSKA
EMLŐS EPIGENETIKA 2
GENOMIÁLIS IMPRINTING
A gének eredettől - apai vagy anyai - függőeltérő expressziója.
A SEJTMAG ÁTÜLTETÉS BEBIZONYÍTOTTA, HOGY A SZÜLŐK GENOMJA NEM EKVIVALENS
Megtermékenyítettpetesejt
Gynogenota=Csak anyai genom
Androgenota=Csak apai genom
Normális fejlődés
Abnormális fejlődés
Abnormális fejlődés
KONTROLLA 7. kromoszóma
disztális
részének apai duplikációja
A 7. kromoszóma
disztális részének
anyai duplikációja
placenta
IMPRINTÁLT GÉNEK
VAGY
„CSENDESÍTÉSI”MECHANIZMUSOK
fehérjék
DNSmetiláció
A METIL-CITOZINT FELISMERŐ
FEHÉRJÉK KÖTŐDÉSE
A KROMATIN ÁTRENDEZŐ KOMPLEXEK
ÉS A HISZTON DEACETILÁZOK KÖTŐDÉSE
ÉS AKTIVÁLÓDÁSA
A GÉN KIKAPCSOLÓ-DIK
Alberts et al. - Molecular Biology of the Cell, 2002 nyomán
A DNS METILÁCIÓ EGYEDÜL NEM ELÉG
NÉHÁNY IMPRINTINGGEL KAPCSOLATOS BETEGSÉG
• mUPD7• pUPD11p15.5• mUPD14• pUPD14• mUPD15;15q11-13• pUPD15; 15q11-13
BETEGSÉG
• Silver-Russell szindróma• Beckwith-Wiedemann sz.• MatUPD14 szindróma• Pat UPD14 szindróma• Angelman szindróma• Prader-Willi szindróma
IMPRINTÁLT RÉGIÓ
PRADER-WILLI SZINDRÓMA
OKA LEHET:
• Anyai UPD• Apai 15q11-13 deléció• Hibás imprinting
ANGELMAN SZINDRÓMA
OKA LEHET
• Apai UPD• Anyai 15q11-13 deléció • Hibás imprinting• UBE3A mutáció
Növekedés Növekedés
Az anyák a növekedéstserkentő géneket csendesítik
Az apák a növekedést gátlógéneket csendesítik
AZ IMPRINTING METASTABIL
• A növekedést csendesítő gének hibás imprintingje rák
• A növekedést serkentő gének hibás imprintingje rák
A SEJTMAG ÁTÜLTETÉS GYAKRAN KÁROSÍTHATJA AZ IMPRINTINGET
Megtermékenyítetlen petesejt
Testi sejt
„Klónozott”sejt
Dolly halála korai öregedés imprinting hiba?
A halál oka fertőzés.
AZ IN VITRO TECHNIKÁK EPIGENETIKUS HIBÁK FORRÁSAI LEHETNEK!!
EPIGENETIKUS MECHANIZMUSOK
• Transzkripciós• Hiszton módosítások• DNS metiláció
• Poszt-transzkripciós• RNAi= RNS interferencia
• RNS INTERFERENCIA (RNAi)
– GÉN INAKTIVÁCIÓ: SPECIFIKUS
GÉNEK ÉS FELTEHETŐEN ENDOGÉN
VÍRUSOK, TRANSZPOZONOK, RETROVÍRUSOK
miRNS
X INAKTIVÁCIÓGENOMIÁLIS IMPRINTINGPOZÍCIONÁLIS HATÁS
RNS INTERFERENCIA
EPIGENETIKA
Következményük az egy alléles expresszió
Top Related