Download - Pobierz plik

PROBLEMY ALERGOLOGII STOSOWANEJ ISSN 1507�6898 nr 1 (21)

Pó³rocznik dla lekarzy alergologów

Hipoteza higieniczna chorób alergicznych

Genetyczne aspektyatopowego zapalenia skóry

Postêpowanie w anafilaksji u dzieci.Zalecenia Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej

Pozycja immunoterapii swoistej w praktycealergologicznej na �wiecie

Swoistaimmunoterapia w alergii na grzybyple�niowe w �wietle EBM

Alergia na insulinê � manifestacje kliniczne i propozycjepostêpowania

Badania kliniczne w Polsce

Katowice, kwiecieñ 2008 r.

Immunoterapia alergenowa

28.02.08-01.03.08 w Wi�le odby³o siê VII Ogólnopolskie

Sympozjum �Immunoterapia

alergenowa�str. 23

alergologia wspó³czesna ! 1 (21)

3

Od Redakcji

21.numer AlergologiiWspó³czesnej rozpo-czynamy od artyku-³u prof. T. P³usy

o teorii higienicznej w alergologii,a nastêpnie przedstawimy genetycz-ne aspekty atopowego zapalenia skó-ry. W nawi¹zaniu do wcze�niejszychartyku³ów dotycz¹cych wstrz¹suanafilaktycznego, dzi� poka¿emy za-sady postêpowania w tym powik³a-niu u dzieci wed³ug koncepcji pre-zentowanej przez Europejsk¹ Akade-miê Alergologii i Immunologii Kli-nicznej. Jednym z trudniejszych za-gadnieñ swoistej immunoterapii jestodczulanie na antygeny grzybówple�niowych. Najnowsze badaniaz tej dziedziny, oparte o dowody na-ukowe, omówi dr hab. Rados³awGawlik. Przedstawimy te¿ ma³o zna-ne w Polsce aspekty odczulania naleki na przyk³adzie insuliny.

Polscy alergolodzy uczestnicz¹w wielu konferencjach i sympo-zjach. Do istotnych wydarzeñ nale-¿y zaliczyæ VII. OgólnopolskieSympozjum �Immunoterapia Aler-genowa�, które odby³o siê w Wi�lew dniach 28.02.08- 1.03.08, a zor-ganizowane zosta³o przez prof. Bar-barê Rogalê i jej zespó³ z Katedryi Kliniki Chorób Wewnêtrznych,Alergologii i Immunologii �UM.Przedstawiamy sesjê interaktywn¹z tego sympozjum. Ciekawe by³ote¿ spotkanie Amerykañskiej Aka-demii Astmy, Alergii i ImmunologiiKlinicznej (14.03.08- 18.03.08, Fi-ladelfia). Relacjê z tej konferencjizamie�cimy w nastêpnym numerzeAlergologii Wspó³czesnej.

W rubryce prawnej spróbujemyodpowiedzieæ na pytania, czy regu-lacje prawne pozwalaj¹ na sprawneprowadzenie badañ klinicznychw Polsce.

¯yczê przyjemnej lekturyProf. Karina Jahnz-Ró¿yk

Redaktor Naczelna

14

6

2830

Wydawca

Allergopharma � Nexter

Sk³ad, redakcja techniczna:Magdalena Wardak, Zbigniew Cie�liñski

Drukarnia:Zak³ad Poligraficzny Mo�&£uczak w Poznaniu

Od redakcji Karina Jahnz-Ró¿yk

Hipoteza higienicznachorób alergicznychTadeusz P³usa

Genetyczne aspektyatopowego zapalenia skóryWitold Owczarek, Agnieszka Góralska

Postêpowanie w anafilaksjiu dzieci.Zalecenia EuropejskiejAkademii Alergologii i Immunologii KlinicznejMarzena Justyna Mierzejewska

Pozycja immunoterapiiswoistej w praktycealergologicznej na �wiecieJoanna Nizio-M¹sior

Swoista immunoterapia walergii na grzyby ple�niowew �wietle EBMRados³aw Gawlik

Alergia na insulinê� manifestacje kliniczne i propozycje postêpowania Marzena Justyna Mierzejewska

Immunoterapia alergenowa� fragmenty sesjiinteraktywnej z VII.Ogólnopolskiego Sympozjum�Immunoterapia Alergenowa� (Wis³a 28.02.08- 1.03.08)

Czy wiecie, ¿e...Joanna Nizio-M¹sior

Badania kliniczne w Polsce adw. Andrzej Ró¿yk

1,99 pkt.

tel. 0-32 251-43-19257-13-01251-54-19

fax 0-32 251-41-13

ul. Gromadzka 59, 40-771 Katowicewww.allergopharma-nexter.ple-mail: [email protected]

10

14

16

18

23

Wich wyniku stwierdzo-no, ¿e na wystêpowaniechorób alergicznychwp³ywaj¹:

! czynniki wewnêtrzne (indoor pollution),czyli to co znajdujemy w naszych do-mach (kurz domowy, sier�æ zwierz¹t,dym tytoniowy itp.);

! czynniki zewnêtrzne (outdoor pollu-tion), czyli to co znajduje siê w ota-czaj¹cej nas atmosferze (ozon, gazyz silników Diesla, NO2, SO2 itp.);

! zmiana stylu ¿ycia polegaj¹ca na przej-mowaniu zachodnich wzorców (tzw.westernizacja), a w tym zwracanie uwa-gi na zachowywanie higieny (czasemprzesadnej), zmianê wzorców ¿ywienio-wych itp.Szczególn¹ uwagê w tych rozwa¿aniach

zwrócono na znaczenie zaka¿eñ w aspek-cie chorób alergicznych, a zw³aszcza ast-my oskrzelowej. Prowadzone badaniawskazywa³y istnienie ró¿nych zale¿no�cii powi¹zañ, które nie by³y jednak przeko-nywuj¹ce. Wykazano m.in., ¿e zaka¿eniebakteryjne u chorych na astmê oskrzelo-w¹ powoduje (3):! indukcjê odpowiedzi immunologicznej

Th2, a w tym wytwarzanie IL-4, IL-5;! nasilenie wytwarzania IgE w drzewie

oskrzelowym;! nasilenie nap³ywania i ró¿nicowania

eozynofilów w drogach oddecho-wych.W latach 90. minionego stulecia podsu-

mowano te spostrze¿enia i stwierdzono, ¿e

rola zaka¿enia w inicjowaniu astmyoskrzelowej jest:! promuj¹ca (6), co poparto przytoczony-

mi obserwacjami klinicznymi, którewskazywa³y, ¿e przebyte zaka¿enie bak-teryjne, np. spowodowane bakteriamiatypowymi, mo¿e kszta³towaæ trwa³¹nadreaktywno�æ oskrzeli i obraz astmy;

! zapobiegaj¹ca (2), bowiem zaka¿enieuruchamia naturalne mechanizmy od-porno�ci z udzia³em limfocytów Th1,a nie zapalenie alergiczne z pobudze-niem limfocytów Th2;

! kontrowersyjna (5), bowiem zdaniemautora nie ma przekonywuj¹cych dowo-dów za ¿adn¹ z powy¿szych koncepcji.Sformu³owanie hipotezy higienicznej

przez Martineza (3) sta³o siê prze³omowymwydarzeniem w prowadzonej dyskusji.Stwierdzenie, ¿e przebyte w dzieciñstwiezaka¿enia maj¹ istotny wp³yw na kszta³to-wanie reakcji alergicznej w pó�niejszym¿yciu cz³owieka sta³o siê podstaw¹ do kon-tynuowania dalszych badañ w tym zakre-sie. The Respiratory Sciences Center, Uni-versity of Arizona, Tucson, Arizona, USA([email protected]) przyjê³orolê moderatora i koordynatora prowadzo-nych metaanaliz, które nie zawsze by³yprzekonywuj¹ce. Potwierdzono znaczenieczynników �rodowiskowych w analizachepidemiologicznych, biologicznych i gene-tycznych. Stwierdzono, ¿e antygeny bakte-ryjne stanowi¹ g³ówny sygna³ wspó³dzia³a-j¹cy uk³adem receptorowym oraz gene-tycznymi odmianami tego¿ receptora, któ-

ry mo¿e stanowiæ wa¿n¹ determinantêwrodzonej podatno�ci do astmy i choróbalergicznych.

Wzorzec odpowiedzi immunologicznejustalony we wczesnym dzieciñstwie, m.in.pod wp³ywem czynników �rodowisko-wych, staje siê czynnikiem decyduj¹cymo profilowaniu odpowiedzi immunologicz-nej (4). Za dodatkowy czynnik, wyja�niaj¹-cy zwiêkszenie reakcji alergicznychw uprzemys³owionych krajach �wiata,przyjêto zmniejszenie liczby zaka¿eñ wiru-sowych, bakteryjnych i paso¿ytniczychw dzieciñstwie (8). Nale¿y stwierdziæ, ¿ehipoteza higieniczna niesie potencjalniewiarygodne, ale oszczêdne wyja�nieniezwiêkszenia wystêpowania alergii w licz-nych populacjach Zachodu. Poprawa wa-runków higienicznych zmniejsza mo¿li-wo�æ kontaktu z czynnikami zaka�nymiwe wczesnym okresie ¿ycia i daje mo¿li-wo�æ rozwoju zapalenia alergicznego (7).

Wspó³czesne spojrzenie na hipotezê hi-gieniczn¹ wskazuje na konieczno�æuwzglêdnienia wielu innych czynników,które mog¹ byæ odpowiedzialne za oczeki-wany przebieg reakcji zapalnej. O ile�wczesna� hipoteza skupia³a siê g³ówniena wp³ywie pospolitych zaka¿eñ na rów-nowagê Th1 /Th2, obecnie uwaga skupio-na jest na znaczeniu zaka¿eñ pokarmo-wych i paso¿ytniczych, a w tym ekspozy-cji na lipopolisacharydy (LPS) znajduj¹cesiê w �cianie komórek bakteryjnych i ichrozpoznaniu przez receptory powierzch-niowe (Toll-like receptors) i przekazaniu


Prof. dr hab. med. Tadeusz P³usaWojskowy Instytut Medyczny Klinika Chorób Wewnêtrznych, Pneumonologii i Alergologii CSK MON w Warszawie

Hipoteza higieniczna choróbalergicznych

Znaczenie zaka¿eñ wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pa-so¿ytniczych w kszta³towaniu przebiegu przewlek³ych chorób za-palnych uk³adu oddechowego lub w ich wyzwalaniu jest wci¹¿przedmiotem wielu obserwacji i badañ klinicznych.

4

informacji o antygenie limfocytom regu-lacyjnym (Treg).

Wspó³czesna hipoteza higieniczna t³u-macz¹ca zwiêkszone wystêpowanie choróbalergicznych uwzglêdnia czynniki, któremog¹ zmniejszaæ zarówno ekspresjêreceptorów Toll-like, jak i stymulacjê limfo-cytów regulacyjnych (11). Ten ostatecznyefekt pozostaje w �cis³ym zwi¹zku zarównoz modelem rodziny (mniejsza liczba dzieciwi¹¿e siê z rzadszymi zaka¿eniami), jaki stosowaniem antybiotyków, które mog¹eliminowaæ naturaln¹ florê jelitow¹ (11).

Znaczenie mechanizmów odporno�cinaturalnej (wrodzonej) znajduje tu swojepe³ne uzasadnienie, bowiem receptory po-wierzchniowe �Toll-like� s¹ jednymz g³ównych elementów tego naturalnegosystemu obronnego. Znaj¹c �wzorzec im-munologiczny� rozpoznaj¹ antygen i prze-kazuj¹ swoj¹ informacjê za po�rednictwemcz¹steczek mediatorowych do materia³ugenetycznego komórki (NFκB). W nastêp-stwie tych reakcji uruchamiane jest wytwa-rzanie cytokin prozapalnych o okre�lonymprofilu (11), co doprowadza do zapalenia.

Dalsze badania porównuj¹ce przebiegchorób alergicznych i paso¿ytniczychw odniesieniu do hipotezy higienicznejwskazuj¹, ¿e istnieje odwrotna zale¿no�æmiêdzy stê¿eniami IL-10 a stopniem ak-tywno�ci porównywanych chorych (8).By³o to zgodne z obserwowanymi objawa-mi chorób � gdy dominowa³y objawy za-ka¿enia paso¿ytniczego np. Toxoplasmagondii, objawy chorób alergicznych by³yznamiennie rzadsze (9). Wykazano, ¿e cz¹-steczki biologicznie czynne pochodz¹ce odpaso¿ytów maj¹ zdolno�æ wp³ywania naprzebieg reakcji immunologicznej. Hamu-j¹c szereg mechanizmów mog¹ byæ przy-datne w kontrolowaniu przebiegu zapale-nia, w tym tak¿e alergicznego (9), a w dal-szej przysz³o�ci - stanowiæ kierunek poszu-kiwañ nowych substancji farmaceutycz-nych o aktywno�ci przeciwzapalnej.

Prowadzone analizy i obserwacje cho-rych zaka¿onych paso¿ytami i chorychalergicznych umo¿liwi³y stwierdzenieistotnego faktu, ¿e u chorych zaka¿onychpaso¿ytami, jak i u nie zaka¿onych liczbareakcji alergicznych na pospolite alergenyjest bardzo zbli¿ona (10). Zachwia³o to nie-co dotychczasowymi i ugruntowanymi da-nymi epidemiologicznymi, ale t³umaczonoto zbli¿onymi mechanizmami immunolo-gicznymi, w których uczestnicz¹ limfocyty

Th2. Podniesiono tu jednak znaczenie lim-focytów T-regulacyjnych (Treg), które wgobecnie obowi¹zuj¹cych pogl¹dów decy-duj¹ o przebiegu reakcji immunologicznej,w tym o jej sprofilowaniu (10). Ich dzia³a-nie za po�rednictwem IL-10 i innych czyn-ników (np. Foxp3+) jest bardzo podatnewp³ywom wspomnianych uprzednio cz¹-steczek biologicznie czynnych pochodz¹-cych od paso¿ytów. Od wzajemnej relacji ibiologicznej si³y oddzia³ywania zale¿nyjest ostateczny wynik � zahamowanie reak-cji lub jej aktywowanie. Ilustracj¹ tych zja-wisk s¹ obserwacje i wyniki badañ nadHeligmosomoides polygyrus (1).

Jak wynika z przedstawionych danych,hipoteza higieniczna w znacznej czê�ciznajduje swoje uzasadnienie na obecnymstanie wiedzy i posiadanych danych.Z pewno�ci¹ konieczne s¹ dalsze analizyi badania, zw³aszcza w aspekcie porówna-nia posiadanej wiedzy z zakresu immuno-logii z danymi klinicznymi.

Pi�miennictwo1. Gause WC. et al. The immune response to para-sitic helminths: insights from murine models.Trends Immunol 2003; 24, 269-277.2. Martinez FD. Role of viral infections in the incep-tion of asthma and allergies during childhood: co-uld they be protective? Thorax 1994, 49, 1189-91.3. Martinez FD. The coming-of-age of the hygienehypothesis. Respir. Res. 2001; 2 (3): 129-32. 4. McNamara P.S., T helper cell response in infantswith RSV bronchiolitis are age dependent. Eur. Re-spir. J., 2004,24/suppl.48,24S.5. Openshaw PJ., O'Donnel DR. Asthma and thecommon cold: can viruses imitate worms? Thorax1994, 49, 101-103.6. Pattemore PK. et al. Viruses as precipitants ofasthma symptoms. I. Epidemiology. Clin Exp Allergy1992, 22, 325-336.7. Sheikh A, Strachan DP. The hygiene theory: factor fiction? Curr. Opin. Otolaryngol Head Neck Surg.2004;12(3):232-6.8. Yazdanbakhsh M, Kremsner PG, van Ree R. Al-lergy, parasites, and the hygiene hypothesis. Scien-ce, 2002, 19; 296(5567): 490-4.9. Yazdanbakhsh M., Matricardi P.M., Parasitesand the hygiene hypothesis: regulating the immu-ne system? Clin. Rev. Allergy Immunol.,2004;26(1):15-24.10. Wilson MS, Maizels RM., Regulatory T cells in-duced by parasites and the modulation of allergicresponses. Chem. Immunol. Allergy,2006;90:176-95.11. von Hertzen LC., Haahtela T. Asthma and atopy� the price of affluence. Allergy 2004, 59, 124-37.


5

OBECNA HIPOTEZA HIGIENICZNA

(znaczenie zaka¿eñ pokarmowych i paso¿ytniczych, ekspozycji na LPS,naturalnej flory bakteryjnej)

Uwaga skupiona na regulacyjne limfocyty T i Toll-like receptors

WCZESNA HIPOTEZA HIGIENICZNA(znaczenie pospolitych zaka¿eñ w dzieciñstwie)

HIPOTEZA HIGIENICZNA

Uwaga skupiona na Th /Th1 2

G£ÓWNE CZYNNIKI OBECNEJ HIPOTEZY HIGIENICZNEJ

Zmiany naturalnejflory bakteryjnej

Zmniejszenieekspozycji

na paso¿yty jelitowe

Zmniejszenie ekspresji „Toll-like receptors”zmniejszenie stymulacji regulacyjnych limfocytów T


na mykobakterie

Zwiêkszonestosowanieantybiotyków

Zmniejszeniewielkoœci rodziny


na endotoksyny (LPS)

PASO¯YTY A TEORIA HIGIENICZNACz¹steczki biologicznie czynne pochodz¹ce z paso¿ytów

Hamowanie reakcji immunologicznej

Kontrolowanie chorób zapalnych i alergicznych

Obecnie AZS zaliczasiê do atopowychchorób alergicznych,a jego przebieg jestmodulowany miêdzyinnymi przez czynni-

ki �rodowiskowe, które wp³ywaj¹ naujawnienie siê genetycznie uwarunko-wanej predyspozycji do rozwoju choro-by[3]. U wiêkszo�ci pacjentów stwier-dza siê dodatni rodzinny b¹d� osobni-czy wywiad atopowy[4,5]. W przypad-ku gdy obydwoje rodziców ma atopiê,ryzyko rozwoju AZS wynosi ponad70%, natomiast gdy atopiê ma tylko jed-no z rodziców, ryzyko to wynosi 30%.Na rolê czynników genetycznych wska-zuje tak¿e 70% ryzyko wyst¹pienia wy-prysku atopowego u bli�ni¹t jednojajo-wych[6,7].Od dawna znane jest równie¿pojêcie tzw. defektu ektodermalnego,czyli sk³onno�ci do nadmiernej sucho�ciskóry i podra¿nieñ u pacjentów z atopo-

wym zapaleniem skóry [8].Nie jest dot¹d znany sposób

dziedziczenia AZS, mimotrwaj¹cych badañ po-

szukuj¹cych genów


6

Genetyczne aspekty atopowegozapalenia skóry

dr med. Witold Owczarek, lek. Agnieszka GóralskaWojskowy Instytut Medyczny Klinika Dermatologii CSK MON w Warszawie

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlek³¹ i nawrotow¹ dermatoz¹ zapaln¹ ze zmia-nami skórnymi o charakterze wyprysku z towarzysz¹cym ró¿nie nasilonym �wi¹dem. W li-teraturze nie ma zgodno�ci co do przewagi roli wielu z³o¿onych zjawisk immunologicz-nych i nieimmunologicznych w rozwoju choroby [1,2].

kandydatów lub regionów genów predys-ponuj¹cych do rozwoju choroby. Jednakpowtarzalno�æ wyników jest kontrower-syjna i jak dot¹d nie stwierdzono charakte-rystycznego haplotypu dla wyprysku ato-powego. Na t³o genetyczne zwraca siêuwagê w przypadku odpowiedzi immuno-logicznej jednak w ostatnich latach powi¹-zano chorobê ze znajduj¹cym siê na chro-mosomie 1 regionem zawieraj¹cym genywarunkuj¹ce prawid³owe ró¿nicowanie siêkomórek naskórka [9]. Kompleks tych ge-nów odpowiada za prawid³owe funkcjo-nowanie bariery naskórkowej. Wed³ugwielu badañ mutacje kompleksu ró¿nico-wania siê naskórka maj¹ istotne znaczeniedla zainicjowania kaskady zaburzeñ im-munologicznych prowadz¹cych do rozwo-ju atopowego zapalenia skóry.

Bariera naskórkowaNajwa¿niejsz¹ funkcj¹ ludzkiego na-

skórka jest skuteczna ochrona przed utra-t¹ wody oraz obrona w stosunku do czyn-ników chemicznych, mechanicznych, fi-zycznych i biologicznych. Pe³nienie tejfunkcji jest mo¿liwe dziêki procesowiró¿nicowania komórek naskórka. Ko-mórki naskórka, w trakcie tego procesu,ulegaj¹ przemianie z ¿ywych keratynocy-tów warstwy podstawnej do martwych,p³askich, �ci�le do siebie przylegaj¹cychkorneocytów warstwy rogowej otoczo-nych p³aszczem lipidowym. W warstwieziarnistej, po³o¿onej poni¿ej warstwy ro-gowej, komórki zawieraj¹ ziarna kerato-hialinowe zawieraj¹ce profilagrynê. Pro-filagryna ulega defosforylacji i fragmen-tacji enzymami proteolitycznymi na mo-nomery filagryny[10]. Filagryna �ci�le ³¹-czy filamenty keratynowe, co prowadzido sp³aszczenia komórek. Na tym pozio-mie produkowane s¹ tak¿e bia³ka struktu-ralne: SPRRs, lorikryna, inwolukryna,trichochialina. Wy¿ej wymienione prote-iny naskórkowe s¹ po³¹czone przez trans-glutaminazy i tworz¹ tzw. rogow¹ koper-tê keratynocytu. Dodatkowo wydzielanedo przestrzeni miêdzykomórkowej lipidywytwarzaj¹ lipidow¹ kopertê keratynocy-tu i wzmacniaj¹ barierê naskórkow¹ [11].

W wielu dermatozach stwierdza siê za-burzenia w mechanizmie ró¿nicowaniasiê komórek naskórka. Kilkana�cie ro-dzin genów koduj¹cych proteiny nie-zbêdne do prawid³owego ró¿nicowaniasiê komórek naskórka jest zlokalizowa-

nych na krótkim ramieniu chromosomu 1(1q21). Jest to tak zwany naskórkowykompleks ró¿nicowania (EDC). Mutacjew obrêbie tego kompleksu powoduj¹ nie-prawid³owe funkcjonowanie bariery na-skórkowej, które stwierdza siê m.in.w ³uszczycy, rybiej ³usce, jak i atopowymzapaleniu skóry.

Naskórkowy kompleks ró¿nicowania na chromosomie 1 (Epidermal differentiation complex)

Na krótkim ramieniu chromosomu1 w loci 21 (1q21) opisano region za-wieraj¹cy ponad 45 genów odgrywaj¹-cych rolê w prawid³owym ró¿nicowaniusiê komórek naskórka. Kilkana�ciez nich koduje lorikrynê, inwolukrynê,SPRRs, natomiast pozosta³e koduj¹wi¹¿¹ce wapñ proteiny z rodzinyS100A, proteiny pó�nej koperty keraty-nocytu (LCE) oraz wielofunkcyjne bia³-ka profilagrynê i trichochialinê. Kom-pleks ró¿nicowania naskórka (EDC)przedstawia nagromadzenie powi¹za-nych i kooperuj¹cych ze sob¹ genów,których ekspresja warunkuje prawid³o-we ró¿nicowanie siê komórek naskórkai wytworzenie sprawnie funkcjonuj¹cejbariery naskórkowej [9].

Zaburzenia kompleksu ró¿nicowania siê naskórka w atopowym zapaleniu skóry

Badania prowadzone w populacjibrytyjskiej i niemieckiej w�ród chorychna AZS wykaza³y szereg zaburzeñ doty-cz¹cych kompleksu ró¿nicowania siênaskórka (EDC). Wykazano zwiêkszon¹ekspresjê bia³ek s100A8 i s100A7 orazzmniejszon¹ ekspresjê lorikryny i fila-gryny w porównaniu z populacj¹ zdro-w¹. Zwrócono uwagê na funkcjonalnemutacje filagryny jako potencjaln¹przyczynê uszkodzenia bariery naskór-kowej u chorych z AZS[12]. W niewiel-kim badaniu 52 irlandzkich dzieciz AZS wykazano w 33% mutacje fila-gryny w porównaniu do 3-4% populacjizdrowej. Pierwsze doniesienie wskazu-j¹ce na rolê mutacji filagryny w patoge-nezie wyprysku atopowego ukaza³o siê2006 roku i mimo krótkiego okresu wie-le badañ je potwierdzi³o.

Mutacje filagryny oznaczone symbo-lem R501X i 2282del4 stwierdzono

w populacji niemieckiej u chorych naAZS z podwy¿szonym ca³kowitym stê-¿eniem IgE w surowicy i wspó³istniej¹-cymi innymi chorobami alergicznymi.Wykazano równie¿ zwi¹zek genetycznieuwarunkowanych uszkodzeñ filagrynyz wczesnym pocz¹tkiem choroby i jejciê¿szym przebiegiem. Kolejne badaniabrytyjskie i niemieckie potwierdzi³y do-datni¹ korelacjê mutacji filagryny z ato-powym zapaleniem skóry o ciê¿kimprzebiegu i wczesnym pocz¹tku. Wyka-zano tak¿e czêstsze wystêpowanie gene-tycznie uwarunkowanych zaburzeñ fila-gryny u chorych ze wspó³istnieniem ze-spo³u atopowe zapalenie skóry/astma.Natomiast nie potwierdzono mutacji fila-gryny u chorych na astmê alergiczn¹ czyinne choroby atopowe, u których niestwierdzono AZS. Prawdopodobniemo¿na to wyja�niæ brakiem ekspresji fi-lagryny na b³onach �luzowych i dlategomutacje te nie bior¹ bezpo�redniegoudzia³u w patogenezie atopowej astmyoskrzelowej [13].

Na podstawie w/w badañ wykazano,¿e powsta³e w wyniku mutacji filagrynyuszkodzenie bariery naskórkowej jestpierwszym pierwotnym czynnikiemumo¿liwiaj¹cym penetracjê alergenu donaskórka. W wyniku tych nieprawid³o-wo�ci dochodzi do uruchomienia kaska-dy reakcji immunologicznej i rozwojuobjawów chorobowych [14].

W ostatnim czasie ukaza³y siê pierw-sze prace na temat mutacji filagrynyprzeprowadzone na populacji japoñ-skiej. U Japoñczyków chorych na AZSnie wykazano mutacji tego samego bia³-ka co w populacji europejskiej. U pa-cjentów tych stwierdzono natomiast in-ne mutacje filagryny (3321 delAi S2554X). Badania te sugeruj¹, ¿e mu-tacje filagryny mog¹ byæ specyficznedla okre�lonych grup etnicznych. Jed-nak dla potwierdzenia tych rezultatówkonieczne s¹ dodatkowe badania w po-pulacjach pozaeuropejskich.

Inne mutacje stwierdzane w atopowym zapaleniu skóry.FcεRIß (MS4A2)

Prowadzone w ostatnich latach bada-nia poszukuj¹ce genetycznego pod³o¿aatopowego zapalenia skóry wykaza³y,¿e czê�æ zaburzeñ mo¿e dotyczyæ na-skórka. Przypadki te mo¿na by wi¹zaæ


7

z mutacjami w kompleksie EDC,a klinicznie obejmuj¹ zewn¹trz-

pochodne AZS z podwy¿szo-nym ca³kowitym stê¿eniemIgE i uszkodzon¹ barier¹naskórkow¹.

Badania te nie t³umacz¹jednak istnienia AZS we-wn¹trzpochodnego i nie-

pe³nej skuteczno�ci te-rapii anty IgE

w postêpowaniu leczniczym. W 1990 ro-ku opublikowano pierwsze doniesieniena temat mitochondrialnego, matczyne-go dziedziczenia AZS [14]. W badaniuwykazano na chromosomie 11 (11q 12-13) gen dla podjednostki beta (ß) recep-tora dla IgE FcεRI ß [15]. Gen ten ozna-czono symbolem MS4A2 i potwierdzonojego zwi¹zek z atopi¹.

Receptor FcεRI znajduje siê na wielu ko-mókach: bazofilach, monocytach, komór-kach Langerhansa, komórkach tucznych,eozynofilach i neutrofilach. Rola mutacjipodjednostki beta (ß) FcεRI w patogenezieAZS by³a badana w dwu niezale¿nych gru-pach. Wykazano, ¿e genetycznie uwarun-kowane ró¿nice w budowie receptoraFcεRI s¹ powi¹zane z atopi¹ i wystêpu-j¹ w atopowej astmie oskrzelowej,nadreaktywno�ci oskrzeli oraz w ato-powym zapaleniu skóry [16,17]. Do-k³adny mechanizm procesu patofi-zjologicznego dotychczas jednakpozostaje nieznany.

Chymaza 1 komórektucznych MCC1 (Gen CMA1)

WAZS stwierdzono równie¿polimorfizm genu CMA1 zlo-kalizowanego na d³ugim ra-mieniu chromosomu 14(14q11) [18]. MCC1 jest pro-teaz¹ serynow¹ stanowi¹c¹wa¿ny sk³adnik ziarnisto�cikomórek tucznych. Razemz histamin¹ bierze udzia³w inicjowaniu kaskadyreakcji prozapalnych.Dodatkowo MCC1hamuje tkankow¹prokolagenazê za-burzaj¹c proces re-modelingu tanko-wego oraz proce-sy naprawcze[19]. Przeprowa-dzone badaniawykaza³y zwi¹-zek miêdzy ró¿-

nymi genetycznie wariantami genu CMA1,a patogenez¹ atopowego zapalenia skóry.Najsilniejsz¹ korelacjê obserwowano u cho-rych na AZS z niskim, ca³kowitym stê¿e-niem IgE w surowicy. Badania te sugeruj¹,¿e MCC1 mo¿e braæ udzia³ w patogenezieAZS na drodze niezale¿nej od IgE [20].

CC chemokiny: RANTES i eotaksyna 1

W przegl¹dowych badaniach genomuuda³o siê powi¹zaæ wystêpowanie AZSz chromosomami 1q,3q, 3p, 17q [21]. Che-mokiny � cytokiny chemotaktyczne RAN-TES i eotaksyna 1 s¹ kodowane przez genCCL1 na d³ugim ramieniu chromosomu 17[22]. Bior¹ one udzia³ w inicjowaniu mobi-lizacji komórek zapalnych i eskalacji odpo-wiedzi zapalnej. RANTES kodowana przezgen CCL1 na chromosomie 17 aktywujeuwalnianie histaminy z bazofilów, a tak¿edzia³a chemotaktycznie na komórki kwaso-ch³onne, monocyty i limfocyty Th, szcze-gólnie CD 45. Eotaksyna 1 aktywuje za-równo eozynofile jak i limfocyty Th2. Pod-wy¿szone poziomy RANTES i eotaksyny 1wykazano w surowicy chorych na AZS.Stê¿enie chemokin RANTES korelowa³ododatnio z podwy¿szonym ca³kowitym stê-¿eniem IgE w surowicy oraz eozynofili¹obwodow¹. Badania wykaza³y ponadtowysok¹ ekspresjê eotaksyny 1 w bioptatachskórnych pobranych ze zmian pacjentówz AZS w porównaniu z grup¹ kontroln¹[23,24]. Nadmieniæ nale¿y, i¿ mechanizmdzia³ania jednego z miejscowo stosowanychw AZS preparatów � Takrolimusu (FK506)polega m.in. na hamowaniu ekspresji za-równo eotaksyny 1 jak i chemokin RAN-TES w zmianach skórnych. Wykazano rów-nie¿, ¿e terapia UVB stosowana w leczeniuwyprysku atopowego hamuje stymulowan¹przez cytokiny ekspresjê RANTES w kera-tynocytach. Dane te wskazuj¹, ¿e CC che-mokiny mog¹ braæ udzia³ w genetycznieuwarunkowanej patogenezie AZS.

Plant homology domain fingerprotein 11 (PHF11)

Zwi¹zek genu PHF11 z dzieciêcymAZS jest przedmiotem obecnie prowa-dzonych badañ[25,26]. PHF11 na chro-mosomie 13 (13q14) koduje z³o¿ony an-tygen NY-REN 34 powi¹zany z regiona-mi specyficznymi dla astmy oskrzelowej[26]. Mutacje w obrêbie tego genu s¹ po-wi¹zane zarówno z ciê¿k¹ atopow¹ astm¹


8

oskrzelow¹ jak i podwy¿szonym pozio-mami IgE w surowicy[27].

Grupa genów dla cytokin IL3,IL4, IL5, IL9, IL12, IL13

Atopowe zapalenie skóry wi¹¿e siê rów-nie¿ z grup¹ genów dla nastêpuj¹cych cyto-kin: IL3, IL4, IL5, IL9, IL12, IL13, jak i ge-nów dla: GM-CSF, antygenu CD14, TIM 1,SPINK5 zlokalizowanych na d³ugim ra-mieniu chromosomu 5 (5Q 31�33) [28,29].Region ten zawiera grupê �ci�le ze sob¹zwi¹zanych genów koduj¹cych wewn¹trz-komórkowe i zewn¹trzkomórkowe media-tory reakcji immunologicznej. Wykazanozwi¹zek z AZS ró¿nych wariantów genówna chromosomie 5 koduj¹cych IL4, IL13,TIM-1 SPINK-5 [30,31]. Nale¿y dodaæ, ¿epodwy¿szony poziom IL13 stwierdzonow zmianach skórnych ze znaczn¹ liche-nifikacj¹ u chorych z podostrym i prze-wlek³ym AZS [32].

Ekspresja SPINK5 jest najwiêkszaw wy¿szych warstwach naskórka gdzie je-go produkt � LEKTI hamuje proteazy sery-nowe bior¹ce udzia³ w procesie z³uszczanianaskórka[33,34].

Stwierdzono ponadto, i¿ czê�æ loci zwi¹-zanych z AZS nak³ada siê z loci charaktery-stycznymi dla ³uszczycy (1q,3q,17q20p)oraz loci zwi¹zanymi z atopow¹ astm¹oskrzelow¹ (13q20p) [35].

W ci¹gu ostatnich 10 lat przeprowadzo-no wiele badañ poszukuj¹c genetycznegopod³o¿a atopowego zapalenia skóry. Z opu-blikowanych prac wynika, ¿e na obecnympoziomie wiedzy daleko jeszcze do ca³ko-witego poznania genetycznych podstawwyprysku atopowego [36,37]. Przeprowa-dzone badania dowodz¹, ¿e funkcjonalnemutacje filagryny odgrywaj¹ wa¿n¹ rolêw patogenezie AZS. Zaburzenia te powo-duj¹ dysfunkcjê bariery naskórkowej, coprowadzi do penetracji potencjalnych aler-genów i inicjacji kaskady zjawisk immuno-logicznych. Wykazanie mutacji filagrynyw patogenezie AZS tworzy pole do rozwa-¿añ na temat jej roli ewolucyjnej i ewentu-alnych korzy�ci mog¹cych z tego faktu wy-nikaæ. Irvine i Mc Lean spekuluj¹, i¿ nie-wielkie uszkodzenia bariery naskórkowejpowoduj¹ sta³¹ niewielk¹ ekspozycjê naczynniki patogenetyczne, w tym alergeny.Taka sta³a stymulacja mo¿e byæ interpreto-wana jako rodzaj naturalnej szczepionki za-bezpieczaj¹cej organizm przed rozwojemchoroby atopowej, w tym AZS. Wiêksze

uszkodzenia odpowiedzialne by³yby za roz-wój procesu chorobowego.

Warto zaznaczyæ, ¿e w AZS ró¿ne zabu-rzenia genetyczne mog¹ wystêpowaæ jed-nocze�nie nak³adaj¹c siê na siebie [38]. Wy-¿ej opisane doniesienia zapocz¹tkowa³y no-we podej�cie do terapii i profilaktyki choro-by, czyni¹c poprawê funkcjonowania barie-ry naskórkowej jej istotnym elementem.

Pi�miennictwo:1. Hanifin JM, Rajka G, Diagnostic features of atopicdermatitis. Acta Derm Venereol 1980; 92: 44-47.2. Novak N, Bieber T, Leung D Y. Immune mechani-sms leading to atopic dermatitis. J Allergy Clin Immu-nol 2003; 112: 128-139.3. Schmid-Grendelmeier P, Simon D, Simon H U,Akids CA, Wuthrich B., Epidemiology, clinical features,and immunology of the "intrinsic" (non-IgE-mediated)type of atopic dermatitis (constitutional dermatitis).Allergy 2001; 56: 841-849. 4. Williams HC, Burney PG, Pembroke AC, Hay RJ.,The U.K. Working Party's Diagnostic Criteria for AtopicDermatitis. III. Independent hospital validation. Br JDermatol 1994;131:406-16. 5. Larsen FS, Holm NV, Henningsen K., Atopic der-matitis. A genetic epidemiologic study in a popula-tion-based twin sample. J Am Acad Dermatol1986;15:487-94.6. Schultz Larsen F., Atopic dermatitis: a genetic-epi-demiologic study in a population-based twin sample.J Am Acad Dermatol 1993;28:719-23.7. Taylor B, Wadsworth J, Wadsworth M, Peckham C.,Changes in the reported prevalence of childhoodeczema since the 1939-45 war. Lancet1984;2:1255-7.8. Schultz-Larsen F, Hanifin J., Epidemiology of atopicdermatitis. Immunol Allergy Clin North Am2002;22:1-24. 9. Hoffjan S., Stemmler S., On the role of the epider-mal differentiation complex in ichthyosis vulgaris, ato-pic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol. 2007Sep;157(3):441-9. 10. Gliñski W. Maturation of human epidermis: immu-nological markers of keratinization, Przegl. Dermatol.1988 May-Jun;75(3):222-7. 11.Gliñski W., Cytokeratins-structural proteins of hu-man epidermis, Przegl. Dermatol. 1988 May--Jun;75(3):215-21.12. Stemmler S., Parwez Q.Petrasch-Parwez E. Ep-plen JT. Hoffjan S., Common loss-of-function muta-tions within the filaggrin gene predispose for early on-set of atopic dermatitis.J Invest Dermatol. 2007 Mar;127(3):722-4. 13. Morar N, Willis-Owen SA, Moffatt MF, CooksonWO. The genetics of atopic dermatitis.J Allergy ClinImmunol. 2006 Jul; 118 (1):24-34; quiz 35-6. Epub2006 May 19. Review. Erratum in: J Allergy Clin Im-munol. 2006 Sep; 118(3):559. 14. Cookson WO, Young RP, Sandford AJ, Moffatt MF,Shirakawa T, Sharp PA, et al. Maternal inheritance ofatopic IgE responsiveness on chromosome 11q. Lan-cet 1992;340:381-4.15. Cox HE, Moffatt MF, Faux JA, Walley AJ, ColemanR, Trembath RC, et al. Association of atopic dermati-tis to the beta subunit of the high affinity immunoglo-bulin E receptor. Br J Dermatol 1998;138:182-7.16. Luoma R, Koivikko A, Viander M. Development ofasthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis by theage of five years. A prospective study of 543 new-borns. Allergy 1983;38:339-46.17. Dold S, Wjst M, von Mutius E, Reitmeir P, StiepelE. Genetic risk for asthma, allergic rhinitis, and atopicdermatitis. Arch Dis Child 1992;67: 1018-22. 18. Weidinger S, Rummler L, Klopp N, Wagenpfeil S,Baurecht HJ, Fischer G, et al. Association study ofmast cell chymase polymorphisms with atopy. Allergy2005;60:1256-61.19. Mao XQ, Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, Da-

ke Y, Kitano H, et al. Association between variants ofmast cell chymase gene and serum IgE levels in ecze-ma. Hum Hered 1998;48:38-41. 20. Mao XQ, Shirakawa T, Yoshikawa T, Yoshikawa K,Kawai M, Sasaki S, et al. Association between gene-tic variants of mast-cell chymase and eczema. Lancet1996;348:581-3.21. Lee YA, Wahn U, Kehrt R, Tarani L, Businco L, Gu-stafsson D, et al. A major susceptibility locus for ato-pic dermatitis maps to chromosome 3q21. Nat Genet2000;26:470-3.22. Nickel RG, Casolaro V, Wahn U, Beyer K, BarnesKC, Plunkett BS, et al. Atopic dermatitis is associatedwith a functional mutation in the promoter of the C-Cchemokine RANTES. J Immunol 2000;164: 1612-6.23. Jahnz-Ró¿yk, K.Targowski, T. Paluchowska, E.Owczarek, Kucharczyk A., Serum thymus and activa-tion-regulated chemokine, macrophage-derived che-mokine and eotaxin as markers of severity of atopicdermatitis. Allergy. 2005 May;60(5):685-8. 24. Tsunemi Y, Saeki H, Nakamura K, Sekiya T, HiraiK, Fujita H, et al. Eotaxin gene single nucleotide poly-morphisms in the promoter and exon regions are notassociated with susceptibility to atopic dermatitis,but two of them in the promoter region are associa-ted with serum IgE levels in patients with atopic der-matitis. J Dermatol Sci 2002;29:222-8.25. Bradley M, Soderhall C, Luthman H, Wahlgren CF,Kockum I, Nordenskjold M. Susceptibility loci for atopicdermatitis on chromosomes 3, 13, 15, 17 and 18 in aSwedish population. Hum Mol Genet 2002;11: 1539-48.26. Jang N, Stewart G, Jones G. Polymorphisms wi-thin the PHF11 gene at chromosome 13q14 are as-sociated with childhood atopic dermatitis. Genes Im-mun 2005;6:262-4.27. Zhang Y, Leaves NI, Anderson GG, Ponting CP,Broxholme J, Holt R, et al. Positional cloning of a qu-antitative trait locus on chromosome 13q14 that in-fluences immunoglobulin E levels and asthma. NatGenet 2003;34:181-6.28. Soderhall C, Bradley M, Kockum I, Wahlgren CF,Luthman H, Nordenskjold M. Linkage and associationto candidate regions in Swedish atopic dermatitis fa-milies. Hum Genet 2001;109:129-35. 29. Beyer K, Nickel R, Freidhoff L, Bjorksten B, HuangSK, Barnes KC, et al. Association and linkage of ato-pic dermatitis with chromosome 13q12-14 and 5q31--33 markers. J Invest Dermatol 2000;115:906-8.30. Liu X, Nickel R, Beyer K, Wahn U, Ehrlich E, Fre-idhoff LR, et al. An IL13 coding region variant is asso-ciated with a high total serum IgE level and atopic der-matitis in the German multicenter atopy study (MAS--90). J Allergy Clin Immunol 2000;106:167-70.31. Chae SC, Song JH, Lee YC, Kim JW, Chung HT.The association of the exon 4 variations of Tim-1 ge-ne with allergic diseases in a Korean population. Bio-chem Biophys Res Commun 2003;312:346-50.32. Tsunemi Y, Saeki H, Nakamura K, Sekiya T, HiraiK, Kakinuma T, et al. Interleukin-13 gene polymor-phism G4257A is associated with atopic dermatitis inJapanese patients. J Dermatol Sci 2002;30: 100-7.33. Williams H, Robertson C, Stewart A, Ait-Khaled N,Anabwani G, Anderson R, et al. Worldwide variationsin the prevalence of symptoms of atopic eczema inthe International Study of Asthma and Allergies inChildhood. J Allergy Clin Immunol 1999;103:125-38.34. Kato A, Fukai K, Oiso N, Hosomi N, Murakami T,Ishii M. Association of SPINK5 gene polymorphismswith atopic dermatitis in the Japanese population. BrJ Dermatol 2003;148:665-9.35. Nishio Y, Noguchi E, Shibasaki M, Kamioka M,Ichikawa E, Ichikawa K, et al. Association between po-lymorphisms in the SPINK5 gene and atopic dermati-tis in the Japanese. Genes Immun 2003;4:515-7. 36. Lander E, Kruglyak L. Genetic dissection of com-plex traits: guidelines for interpreting and reporting lin-kage results. Nat Genet 1995;11:241-7.37. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, FriedmannPS, Lanier BQ, Lockey RF, et al. Revised nomenclaturefor allergy for global use: report of the Nomenclature Re-view Committee of the World Allergy Organization, Octo-ber 2003. J Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6.38. Cox H. Clinical and genetic aspects of atopic der-matitis. London: University of London; 1999.


9

Konsensus ma u³atwiærozpoznawanie anafilak-sji i dalsze postêpowa-nie z pacjentami w sta-nie zagro¿enia ¿ycia.

Opracowanie powsta³o na podstawiedoniesieñ w bazach Medline i EMBA-SE, wyszukuj¹cych has³a takie jak: ana-filaksja, nadwra¿liwo�æ, nadwra¿liwo�æna pokarmy, leki i lateks, nadreaktyw-no�æ dróg oddechowych, uczulenie najady, epidemiologia, etiologia, patofi-zjologia, profilaktyka, farmakoterapia,leczenie dietetyczne.

Definicje Anafilaksja okre�lona zosta³a jako ciê¿ka,zagra¿aj¹ca ¿yciu uogólniona lub syste-mowa reakcja z nadwra¿liwo�ci. �wiatowa Organizacja Alergii ( The WorldAllergy Organisation � WAO) sugerujestosowanie okre�lenia �anafilaksja� do re-akcji immunologicznych 1 i 3 typu. W sy-tuacji, gdy anafilaksja nie ma pod³o¿a im-munologicznego proponowane jest okre-�lenie anafilaksji nie alergicznej. Jako ¿esytuacja taka niezwykle rzadko wystêpujeu dzieci opracowanie nie obejmuje tegozagadnienia. Anafilaksjê rozpoznajemy na podstawiespe³nienia jednego z poni¿szych trzechkryteriów: a) zachorowanie o ostrym pocz¹tku obej-

muj¹ce objawy skórne i/lub �luzówko-we, takie jak uogólniona pokrzywka,�wi¹d i zaczerwienienie skóry, obrzêkwarg � jêzyka � �luzówek,

b) objawy oddechowe, takie jak duszno�æ,stridor, skurcz oskrzeli, hipoksja,

c) objawy kr¹¿eniowe, takie jak hipotonia,omdlenie.

Co najmniej dwa objawy z podanychponi¿ej pojawiaj¹ce siê nagle po ekspo-zycji na alergen (po kilku minutach dokilkunastu godzin):a. zajêcie �luzówek i skóry ( pokrzywka

uogólniona, �wi¹d, zaczerwienienie,obrzêk),

b. objawy oddechowe (duszno�æ, stridor,skurcz oskrzeli, hipoksja),

c. objawy kr¹¿eniowe (hipotonia,omdlenie),

d. przetrwa³e objawy ze strony przewodupokarmowego (kolkowe bóle brzucha,wymioty) ,

e. hipotensja po kontakcie z alergenem,znanym jako �ród³o uczulenia u chore-go, wystêpuj¹ce w czasie od kilku minutdo kilku godzin.

EpidemiologiaZachorowalno�æ u doros³ych okre�la-

na jest na 30 na 100 000 osób rocznie,a zapadalno�æ na zagra¿aj¹c¹ ¿yciu ana-filaksjê zosta³a okre�lona na 5-15 na


10

Postêpowanie w anafilaksji u dzieciZalecenia Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej

Opracowanie i t³umaczenie dr med. Marzena Justyna Mierzejewska

Wojskowy Instytut Medyczny Zak³ad Alergologii i Immunologii Klinicznej CSK MON w Warszawie

Anafilaksja jest coraz wiêkszym zagro¿eniem dla pediatrycznych pacjentów. Wobec bra-ku konsensusów diagnostycznych oraz wytycznych postêpowania w anafilaksji przygoto-wano ujednolicone, oparte na aktualnie dostêpnych badaniach klinicznych zalecenia, we-d³ug których domiê�niowe podanie adrenaliny, zarówno w warunkach szpitalnych jaki �rodowiska codziennego, stanowi zalecenie najwa¿niejsze. Adrenalina powinna byæ po-dawana zaraz po rozpoznaniu anafilaksji.

100 000. Dane brytyjskie wskazuj¹ nasiedmiokrotny wzrost zachorowañ od1990 do 2004 roku z najwiêksz¹ czêsto-tliwo�ci¹ w grupie dzieci w wieku szkol-nym. Dane pediatryczne s¹ szczególnietrudne do uzyskania, a badania opisuj¹ceanafilaksjê przyjmuj¹ ró¿ne jej definicje.Z tego te¿ powodu opisywana czêstotli-wo�æ reakcji anafilaktycznych u dzieciwaha siê od warto�ci zbli¿onych do doro-s³ej populacji do krañcowo niskich, szaco-wanych na 0,19 przypadków na 100 000.Ta ostatnia warto�æ jest prawdopodobnieniedoszacowana i wynika z b³êdów me-todologicznych badañ.

Alergia pokarmowa jest najczêstsz¹ przy-czyn¹ anafilaksji u dzieci. W trzyletnim pro-spektywnym badaniu wykonanym w Au-stralii na podstawie dokumentacji oddzia³ówratunkowych potwierdzono alergiê na pokar-my jako przyczynê anafilaksji w 56%, lekiw 5% i ¿¹dlenia owadów równie¿ w 5%.Przyczyny pozosta³ych przypadków pozo-sta³y nieokre�lone. Do leków najczê�ciejwywo³uj¹cych anafilaksjê nale¿¹ ß-laktamyi preparaty zwiotczaj¹ce miê�nie. Dzieciz wywiadem atopowym, wielokrotnieoperowane lub ze spina bifida s¹ szcze-gólnie zagro¿one reakcj¹ na lateks.Anafilaksja mo¿e te¿ wyst¹piæ podczasimmunoterapii swoistej.

Ostatni¹ kategoriê stanowi¹ reakcje ana-filaktyczne idiopatyczne, których czêsto�æw populacji pediatrycznej nie jest znana.

Czêsto�æ zgonów w przebiegu ana-filaksji to 0,65 do 2% wszystkichprzypadków, co daje 1-3 przypadkówna 1 milion osób rocznie.

Obraz klinicznyAnafilaksja jest ciê¿kim stanem z mani-

festacj¹ objawów systemowych z zakre-su uk³adu oddechowego i/lub uk³adu kr¹-¿enia i/lub objawami, takimi jak dusz-no�æ krtaniowa, �wisty czy hipotensja.Przy braku w³a�ciwego postêpowaniaobjawy przebiegaj¹ bardzo szybko i sta-nowi¹ zagro¿enie ¿ycia. Objawy przy re-akcji mediowanej przez IgE wystêpuj¹w ci¹gu 2 h od ekspozycji na alergeni w ci¹gu 30 min po spo¿yciu pokarmuw alergii pokarmowej, czasem szybciejw przypadku reakcji polekowych, przypreparatach podawanych parenteralnieczy te¿ po u¿¹dleniach owadów.

Objawy skórne wystêpuj¹ w wiêkszo�ciprzypadków anafilaksji u dzieci. �wi¹d,

szczególnie w obrêbie r¹k, stóp i g³owy,mo¿e byæ wczesnym objawem anafilaksji.Mo¿e ona jednak przebiegaæ równie¿ beztego typu objawów alarmuj¹cych.

Duszno�æ nale¿y do najbardziej niepo-koj¹cych objawów u dzieci. Równie¿ ob-jawy takie jak stridor, dysfonia i afonia su-geruj¹ obrzêk w obrêbie górnych dróg od-dechowych i wskazuj¹ na ciê¿ko�æ reakcji.Hipotensja i wstrz¹s s¹ rzadziej spotyka-nymi u dzieci wczesnymi objawami anafi-laksji. Towarzysz¹ im zawroty g³owy.Ostre, nasilone, kolkowe bóle brzucha i wy-mioty zwiastuj¹ ciê¿k¹ reakcjê anafilaktycz-n¹. Inne wczesne objawy to nag³y wyciek znosa czy nagle pojawiaj¹cy siê �wi¹d oczui nosa.

Czêsto�æ reakcji wystêpuj¹cych dwufa-zowo okre�la siê na 6 %, w tym 3% to reak-cje ciê¿kie. Faza pó�na w 90 % przypadkówpojawia siê w ci¹gu 4 do 12 godzin od obja-wów pocz¹tkowych. Opó�nienie podaniaadrenaliny zwiêksza mo¿liwo�æ wyst¹pie-nia reakcji dwufazowej.

Przyk³adem przed³u¿aj¹cych siê obja-wów anafilaksji mo¿e byæ pokrzywka po-wysi³kowa i objawy ze strony górnych drógoddechowych oraz powysi³kowe omdleniawystêpuj¹ce u nastolatków i czêsto zwi¹za-ne z pokarmami. Tabela zawiera dane po-mocne do okre�lenia stopnia anafilaksjiw zale¿no�ci od manifestacji klinicznej.Ciê¿ko�æ reakcji powinna byæ okre�lana napodstawie objawów o najwiêkszej ciê¿ko-�ci. Objawy wyt³uszczone w tabeli stanowi¹bezwzglêdne wskazania do podania adrena-liny. W zale¿no�ci od wieku hipotensjê roz-

poznaje siê na podstawie nastêpuj¹cychwarto�ci ci�nienia skurczowego: ! 1m do 1 r¿ < 70 mmHg ; ! od 1 do 10 r.¿ < (70 mmHg +2 x wiek); ! od 11- do 17 r¿. < 90 mmHg.

Czynniki ryzyka anafilaksjiAnafilaksja w wywiadzie zwiêksza

prawdopodobieñstwo wyst¹pienia kolej-nej. Reakcje zagra¿aj¹ce ¿yciu najczê�ciejobserwowane s¹ po pokarmach. Przypadkikoñcz¹ce siê zgonem dotycz¹ natomiastnajczê�ciej chorych na astmê oskrzelow¹.

Postêpowanie i zalecenia w anafilaksjipowinny obejmowaæ zarówno leczenie fa-zy ostrej, jak i postêpowanie �rodowiskowew celu unikniêcia nawrotów anafilaksji.

Postêpowanie w fazie ostrejWczesne postêpowanie ma wp³yw na

dalszy przebieg reakcji anafilaktycznej,jednak ci¹gle autostrzykawki z adrenalin¹przepisywane s¹ zbyt rzadko.

Adrenalina jest podstawowym prepara-tem s³u¿¹cym do leczenia anafilaksji. Jejefekt α-adrenergiczny polega na zwiêksze-niu oporu naczyniowego, ci�nienia têtnicze-go i przep³ywu wieñcowego i zmniejszeniuobrzêku naczynioruchowego i pokrzywki.Dzia³anie na receptory ß zwiêksza czêsto�ærytmu i kurczliwo�æ miê�nia serca, rozsze-rza oskrzela i zmniejsza uwalnianie me-diatorów stanu zapalnego.

Wskazania i przeciwwskazania

Wskazania dla adrenaliny podane zo-sta³y w tabeli oceniaj¹cej stopieñ


11

Stopieñ ciê¿ko�ci £agodna Umiarkowana Ciê¿ka reakcji

Skóra ! Gwa³towny �wi¹d nosa i oczu Którekolwiek ze stopnia Którekolwiek ze stopnia ! Uogólniony �wi¹d ³agodnego ³agodnego ! Zaczerwienienie! Pokrzywka ! Obrzêk naczyniorychowy

Uk³ad pokarmowy ! �wi¹d jamy ustnej ! Którekolwiek ze stopnia ! Którekolwiek ze stopnia ! Drêtwienie w obrêbie jamy ustnej ³agodnego umiarkowanego! £agodny obrzêk warg ! Skurczowe bóle brzucha ! Nietrzymanie stolca ! Nudno�ci lub wymioty ! Biegunka! £agodne bóle brzucha ! Nawracaj¹ce wymioty

Uk³ad oddechowy ! Obrzêk nosa i/lub kichanie ! Którekolwiek ze stopnia ! Którekolwiek ze stopnia! Katar ³agodnego umiarkowanego ! �wi¹d i obrzêk gard³a ! Chrypka ! Sinica! Niewielkie �wisty ! Szczekaj¹cy kaszel ! Saturacja 92%

! Trudno�ci w prze³ykaniu ! Zatrzymanie oddychania ! Stridor! Duszno�æ! �wisty umiarkowane

Uk³ad kr¹¿enia ! Tachykardia (wzrost czêsto�ci ! Jak w stopniu ³agodnym ! Hipotensja i/lub rytmu>150/min) omdlenie, dysrytmia,

ciê¿ka bradykardia,i/lub zatrzymanie kr¹¿enia

Objawy ! Zmiana aktywno�ci i niepokój ! Zawroty g³owy ! Utrata �wiadomo�cineurologiczne

ciê¿ko�ci anafilaksji. Dotycz¹ one sto-sowania jej zarówno przez personel medycz-ny, jak i rodziców. Nale¿y jednak indywidu-alnie modyfikowaæ to postêpowanie.U dziecka z nawracaj¹cymi epizodami ana-filaksji, które rozpoczynaj¹ siê nasilonymbólem brzucha, uzasadnione jest wczesnepodanie adrenaliny, je�li po kontakcie z tymsamym alergenem wyst¹pi³ silny ból brzu-cha. Mo¿na równie¿ wcze�niej podaæ adre-nalinê dzieciom choruj¹cym na astmê,zw³aszcza je�li wymagaj¹ sta³ego leczeniaprzeciwastmatycznego.

U dzieci zazwyczaj nie ma bezwzglêd-nych przeciwwskazañ do stosowania adrena-liny - mali pacjenci rzadko miewaj¹ ciê¿kiechoroby wspó³istniej¹ce. Sytuacje, które wy-magaj¹ rozwa¿enia stosunku korzy�ci do ry-zyka to przerostowa zaciskaj¹ca kardiomio-patia, która zwiêksza ryzyko tachyarytmii.

Drogi podania

Preferowane jest podanie domiê�nioweleku nie tylko ze wzglêdu na mo¿liwo�æwykonania iniekcji w warunkach domo-wych, ale i ze wzglêdu na szybkie uzyska-nie efektywnych stê¿eñ, lepszy profil bez-pieczeñstwa i d³u¿sze dzia³anie od adrena-liny podanej do¿ylnie. Ten ostatni sposóbzarezerwowany jest do sytuacji ciê¿kichanafilaksji nie reaguj¹cych na podanie do-miê�niowe i ³¹czy siê z konieczno�ci¹ mo-nitorowania uk³adu kr¹¿enia w zwi¹zkuz mo¿liwo�ci¹ wyst¹pienia zagra¿aj¹cychzaburzeñ rytmu i kryzy nadci�nieniowej.

Dawkowanie

Adrenalina (1:1000, 1mg/ml) do poda-nia domiê�niowego powinna byæ stosowa-na w dawce 0,01 ml (10µg) /kg masy cia-³a (najwiêksza pojedyncza dawka to 0,5mg). Dawka ta mo¿e byæ podawanaw krótkich odstêpach czasu co 5-10 mindo czasu stabilizacji stanu chorego. Je�lipodajemy adrenalinê do¿ylnie zalecanajest dawka 0,1µg/kg/min

Leki dodatkowe P³yny

Ciê¿kie epizody anafilaksji z objawamize strony uk³adu serowo naczyniowego -tachykardi¹ i hipotoni¹ wymagaj¹ przeto-czenia p³ynów. Krystaloidy i koloidy po-dajemy pocz¹tkowo w objêto�ci 20ml/kgw ci¹gu 10-20 min. Je�li jest to koniecznedawkê mo¿na powtórzyæ. Przetoczeniedawki wiêkszej od 40 ml/kg wymaga do-


12

Protokó³ postêpowania pocz¹tkowego w anafilaksji Ocena uuk³adu ooddechowego ii kkr¹¿enia

Zawsze:Adrenalina 1:1000 � dawki i.m.: 0,01ml/kg lub · <10 kg, 1:1000 Adrenalina, 0,01 ml/kg· 10-30 kg, Autostrzykawka 0,15 mg· >30 kg, Autostrzykawka 0,3 mg

→ hipotensja ii oomdlenie:· tlen w wysokim przep³ywie, · p³yny 20 ml/kg i.v.,· glikokortykosteroid i.v.,· lek przeciwhistaminowy i.v.Je�li bez poprawy po 5-10 min: · ponownie adrenalina i.m.,· ponowne podanie p³ynów,· adrenalina we wlewie i.v.

→ Stridor:· tlen w wysokim przep³ywie,· adrenalina w inhalacji.Je�li bez poprawy po 5-10 min lub nasilanie objawów: · adrenalina i.m.,· glikokortykosteroid nebulizacja,· dostêp i.v.Je�li bez poprawy po 5-10 min:· powtórnie adrenalina w nebulizacji,· rozwa¿yæ adrenalinê i.m.,· glikokortykosteroid,· lek przeciwhistaminowy

→ �wisty:· tlen w wysokim przep³ywie,· ß-2 mimetyki w nebulizacji.Je�li bez poprawy po 5-10 min lub nasilanie siê objawów:· adrenalina i.m,· dostêp i.v.Je�li bez poprawy po 5-10 min:· ponownie ß-2 mimetyki w nebulizacji,· rozwa¿yæ ponownie adrenalinê i.m.,· rozwa¿yæ ß-2 mimetyki i.v.,· glikokortykosteroid,· lek przeciwhistaminowy.

→ Tylko ppokrzywka llub oobrzêk nnaczynioruchowy ! Rozwa¿yæ wcze�niejsze podanie adrenaliny, je�li w przesz³o�ciwystêpowa³y ciê¿kie reakcje, znany jest alergen i aktualna ekspozycja· lek przeciwhistaminowy p.o.,· astma w wywiadzie: ß-2 mimetyki w nebulizacji i prednizon p.o.,· obserwacja przez 4 h � mo¿e byæ to wczesna faza anafilaksji.Je�li jednocze�nie wymioty i/lub ból brzucha: � rozwa¿yæ podanie ad-renaliny i.m.Obserwacja przez · 6-8 godzin w szpitalu przed wypisem � je�li objawy oddechowe· 24 godziny w odziale intensywnej terapii, je�li anafilaksja przebiega³a

z hipotensj¹ i omdleniem. Przed wypisem:

· zabezpieczyæ autostrzykawkê, przeprowadziæ edukacjê chorego z wydaniem pisemnej instrukcji,

· zalecania po wypisie- lek przeciwhistaminowy i prednizolon (1-2mg/kg)przez 72 godziny,

· informacja dla lekarza stale opiekuj¹cego siê dzieckiem,· przyspieszona wizyta i diagnostyka alergologiczna.

dania postêpowania inotropowego � wle-wu z dopaminy lub adrenaliny. Mo¿e te¿byæ potrzebna wentylacja mechaniczna.

Wziewne ß-2 mimetykiS¹ konieczne, gdy wyst¹pi skurcz

oskrzeli. Podajemy je wówczas przez przy-stawki objêto�ciowe lub w nebulizacji. Na-le¿y jednak pamiêtaæ, ¿e ich depozycjaw gwa³townej, nasilonej obturacji jestzmniejszona i lekiem pierwszorzutowymw tej sytuacji pozostaje adrenalina.

Tlen Stosujemy u ka¿dego pacjenta z obja-

wami oddechowymi, najlepiej w du-¿ych przep³ywach przez maskê z za-stawk¹ bezzwrotn¹.

Leki przeciwhistaminowePowinny byæ podawane po ekspozycji

na uczulaj¹cy alergen lub te¿ je�li wyst¹pi¹objawy alergiczne. Mimo, ¿e nie ma badañpotwierdzaj¹cych ich skuteczno�æ w anafi-laksji, stosujemy te preparaty w oparciuo do�wiadczenia kliniczne. Podanie lekówprzeciwhistaminowych nie powinno nigdyopó�niæ u¿ycia adrenaliny.

Glikokortykosteroidy Nie s¹ preparatami stosowanymi jako

pierwszorzutowe w anafilaksji. Nie dzia³a-j¹ szybko, a ich wp³yw zmniejszaj¹cy ry-zyko rozwiniêcia pó�nej fazy reakcji niezosta³ udowodniony. Wybiera siê parente-raln¹ drogê podania.

Inne preparatyInne leki, proponowane u doros³ych w

anafilaksji � antagoni�ci receptorów H2podawani do¿ylnie i glukagon nie by³yu dzieci wystarczaj¹co przebadane.

Postêpowanie w �rodowiskuWiêkszo�æ przypadków anafilaksji

ma swój pocz¹tek w �rodowisku dziec-ka. Opiekunowie i dzieci powinni na-uczyæ siê rozpoznawania reakcji i w³a-�ciwego postêpowania w sytuacjach za-gro¿enia poza szpitalem.

Dzieci i nastolatki po reakcjach anafilak-tycznych powinni mieæ przeprowadzon¹diagnostykê w trybie przyspieszonym w ce-lu identyfikacji alergenu.

Znajomo�æ alergenu wywo³uj¹cegoanafilaksjê ma kluczowe znaczenie w za-pobieganiu kolejnym epizodom. Nale¿y

u�wiadomiæ opiekunom konieczno�æsprawdzania etykiet z produktów ¿ywno-�ciowych spo¿ywanych w ci¹gu 2 godzinprzez anafilaksj¹. Poza pokarmami nale¿yzwróciæ uwagê na u¿¹dlenia, kontakt z la-teksem lub wykonywany wysi³ek. Wa¿nes¹ równie¿ dane potrzebne do przeprowa-dzenia diagnostyki ró¿nicowej. Nale¿y po-my�leæ o omdleniu wazo-wagalnym (za-zwyczaj bradykardia, brak objawów skór-nych czy oddechowych typowych dla ana-filaksji), napadach lêku, dysfunkcji strung³osowych, wrodzonym obrzêku naczy-nioruchowym, mastocytozie uk³adowej.

Konieczne jest postêpowanie zapobiega-j¹ce kolejnym epizodom. Rodzice i pacjen-ci powinni byæ poinformowani o mo¿liwo-�ci wyst¹pienia anafilaksji w wyniku kon-taktu z alergenem pokarmowym drog¹ za-równo pokarmow¹, jak i wziewn¹. Powinnite¿ otrzymaæ informacje o ukrytych alerge-nach i reakcjach krzy¿owych.

Profilaktyka przysz³ych reakcji anafilak-tycznych:! U¿¹dlenia � unikanie noszenia ubrañ

o intensywnym kolorze, unikanie spo¿y-wania s³odyczy i napojów na zewn¹trz.Wa¿ne znaczenie immunoterapii.

! Immunoterapia � konieczno�æ mo-nitorowania chorego przez 30 min poiniekcji, w³a�ciwy dobór chorych (niekwalifikuje siê do odczulania chorychze �le kontrolowan¹ astm¹ oskrzelo-w¹). Przebyte wcze�niej reakcje anafi-laktyczne w czasie immunoterapiirównie¿ stanowi¹ przeciwwskazaniedo kontynuacji tego leczenia.

! Leki � unikanie preparatów z³o¿onychzawieraj¹cych sk³adnik uczulaj¹cy. Desen-sytyzacja przynosi dobre efekty. W wiêk-szo�ci przypadków jej skuteczno�æ jestczasowa i przed kolejnym podaniem lekuprocedura powinna byæ powtarzana.

! Lateks � konieczne zachowanieszczególnych warunków w czasieoperacji i postêpowania stomatolo-gicznego, co oznacza tworzenie salbezlateksowych, stosowanie rêkawi-czek winylowych. Uczulony pacjentpowinien byæ operowany jako pierw-szy. Konieczne jest przekazanie cho-remu informacji o mo¿liwo�ci wystê-powania krzy¿owych reakcji z pokar-mami, takimi jak kiwi, banan, awoka-do, orzechy.

! Anafilaksja wywo³ana wysi³kiem� wa¿ne jest jaka grupa produktów spo-

¿ywczych wywo³uje anafilaksjê w po³¹-czeniu z wysi³kiem fizycznym. Wówczaskonieczne jest unikanie wysi³ków przez 4godziny przed spo¿yciem uczulaj¹cychpokarmów. Je�li nie uda³o siê zidentyfiko-waæ takich produktów, a anafilaksja jestzwi¹zana z wcze�niejsz¹ aktywno�ci¹ fi-zyczn¹, nale¿y zaleciæ wykonywanieæwiczeñ na czczo.

AutostrzykawkaJest podstawowym narzêdziem po-

stêpowania w rozpoznanej anafilaksji.Nie wystarczy jej wypisanie. Koniecznajest edukacja chorego, wydanie pisem-nych informacji, a tak¿e zwrócenieuwagi na termin wa¿no�ci preparatu. ! Wskazania do przepisania :

bezwzglêdne: wcze�niejsze reak-cje ze strony uk³adu oddechowego lubsercowo-naczyniowego na pokarmy,lateks lub u¿¹dlenia; anafilaksja wy-wo³ana wysi³kiem oraz anafilaksjaidiopatyczna; dzieci z alergi¹ na po-karmy i astm¹,

wzglêdne: wcze�niejsze reakcje pokontakcie z ma³¹ ilo�ci¹ alergenu pokar-mowego � przez skórê lub drog¹wziewn¹, wcze�niejsze ³agodne reakcjeanafilaktyczne po orzeszkach ziem-nych, odleg³o�æ miejsca zamieszkaniaod pomocy medycznej, reakcje pokar-mowe u nastolatków.

Istniej¹ dwie zarejestrowane dawki ad-renaliny w autostrzykawkach � 0,15 i 0,3mg. Wyklucza to podawanie jej w tej po-staci u niemowl¹t poni¿ej 15 kg. Koniecz-ne jest wówczas przygotowanie rodzicówdo podawania leku z ampu³ki.

PodsumowaniePrzedstawione zalecenia opieraj¹ siê

g³ównie na do�wiadczeniu. Nie ma bo-wiem randomizowanych badañ potwier-dzaj¹cych skuteczno�æ stosowanego le-czenia. Najwa¿niejsze informacje ko-nieczne w zapobieganiu i skutecznympostêpowaniu w anafilaksji obejmuj¹:znajomo�æ wczesnych objawów, umie-jêtno�æ stosowania adrenaliny zarównoprzez personel medyczny, jak i przez ro-dziców dziecka oraz znajomo�æ zacho-wañ profilaktycznych.

Opracowano na podstawie: Muraro A. i wsp. The ma-nagement of anaphylaxis in childhood: position paperof the European Academy of Allergology and ClinicalImmunology. Allergy 2007; 62: 857-871.


13

Europa

Jak wiadomo, to w³a�nie w Europie,a dok³adniej w Anglii, po raz pierwszyzastosowano �odczulanie� i opubliko-wano jego pierwszy opis. Obecnie im-munoterapii swoistej jest poddawa-nych 1,5 mln europejskich pacjentów.Popularno�æ metody jest jednak bardzozró¿nicowana i z du¿ym przybli¿eniemmo¿na powiedzieæ, ¿e wzrasta w kie-runku basenu Morza �ródziemnego.Mimo ogromnego wk³adu naukowegoangielskich i skandynawskich alergo-logów w badania nad immunoterapi¹,

w tych krajach odczulanie stosowanejest sporadycznie, g³ównie w o�rodkachakademickich i ze wskazañ ¿yciowych(tj. w alergii na jady owadów). Wed³ugdanych IMS w Niemczech i we Francjisprzedaje siê natomiast rocznie po oko-³o 900 000 opakowañ szczepionek aler-genowych, w Hiszpanii ok. 400 000, weW³oszech ok. 300 000, a w Austrii i Ho-landii po oko³o 100 000.

W krajach Europy �rodkowo--Wschodniej wyra�ne rozpowszech-nienie metody nast¹pi³o dopierow ostatnich latach. W 2007r. sprzedano

w Polsce ok. 170 000 opakowañ szcze-pionek

Ro�nie popularno�æ immunoterapiipodjêzykowej (SLIT). Szczepionkipodjêzykowe stanowi¹ ok.25% wszyst-kich szczepionek alergenowych prze-pisywanych w Niemczech, 70% weW³oszech i innych krajach �ródziem-nomorskich, a w Polsce ok.7%.

Stany ZjednoczoneW USA poddaje siê immunoterapii

iniekcyjnej (SCIT) ok. 2,5 mln pacjen-tów. Co roku podawane jest ok. 100 mln


14dr med. Joanna Nizio M¹sior

Allergopharma-Nexter

Pozycja immunoterapii swoistej w praktyce alergologicznej na �wiecie

iniekcji szczepionek. Wp³yw na tê licz-bê ma niew¹tpliwie stosowanie wod-nych wyci¹gów alergenowych, którewymagaj¹ czêstszego wstrzykiwaniani¿ szczepionki depot. Immunoterapiêprowadz¹ prawie wy³¹cznie specjali�ci� alergolodzy. Mniej ni¿ 1% praktyku-j¹cych immunoterapiê lekarzy stosujeszczepionki podjêzykowe. Nie s¹ onezarejestrowane przez FDA i przewa¿nienie podlegaj¹ refundacji przez firmyubezpieczeniowe.

Ameryka £aciñskaWyniki I fazy badania ISAAC poka-

za³y, ¿e Ameryka £aciñska znajduje siêw�ród 3 regionów na �wiecie o najwiêk-szej czêsto�ci wystêpowania astmy, rhi-nitis i wyprysku alergicznego. Co wiê-cej, faza III badania wykazuje, ¿e jest totrend rosn¹cy. Znaczenie kliniczne,oprócz py³ków, maj¹ alergeny roztoczykurzu domowego (zw³aszcza Blomiatropicalis, Tarsonemus, Lepidoglyphus),karalucha i grzybów ple�niowych (Al-

ternaria, Basidiospores). W krajacho klimacie tropikalnym i subtropikal-nym czêste s¹ reakcje alergiczne pouk¹szeniach owadów.

Immunoterapia swoista jest stosowa-na od ponad 60 lat. Najwiêcej specjali-stów-alergologów praktykuje w Argen-tynie, Brazylii, Meksyku, Wenezuelii Kolumbii. W niektórych krajach regio-nu publiczna s³u¿ba zdrowia zapewniabezp³atne szczepionki, zw³aszcza pa-cjentom o najni¿szych dochodach, lubich koszt pokrywaj¹ towarzystwa ubez-pieczeniowe. Nie jest to jednak regu³¹.Problemem jest nadu¿ywanie immuno-terapii u dzieci w wieku poni¿ej 4 lat,zw³aszcza ��wiszcz¹cych�, u którychdosz³oby do ust¹pienia dolegliwo�ciz wiekiem. Niekiedy stosuje siê SITw �alergicznych chorobach skóry�, mi-mo braku wskazañ.

Stosowanie SLIT upowszechnia siê,zw³aszcza w Brazylii i Meksyku.

Badania naukowe na temat immuno-terapii s¹ prowadzone rzadko, zwykle

we wspó³pracy z o�rodkami z USA b¹d�Europy. Miejscowi wytwórcy szczepio-nek alergenowych, jak równie¿ instytu-cje rz¹dowe nie s¹ zainteresowane ichdofinansowaniem.

AzjaImmunoterapia iniekcyjna jest stoso-

wana od ponad 40 lat w Japonii, ponad30 lat w Korei oraz od kilkunastu latw innych krajach azjatyckich. Szcze-pionki s¹ jednak przepisywane rzadko,nie tylko ze wzglêdu na niedobór spe-cjalistów-alergologów, ale i niedostêp-no�æ standaryzowanych wyci¹gów aler-genowych, zw³aszcza alergenów o zna-czeniu lokalnym. Wiod¹cym alergenemwziewnym w Japonii jest py³ek cedrujapoñskiego, znaczenie maj¹ te¿ py³kitraw, ambrozji, cyprysu japoñskiego.G³ównym alergenem ca³orocznym s¹roztocza kurzu domowego, D. pteronys-sinus i D. farinae, a w Azji Po³udniowo--Wschodniej Blomia tropicalis. Reakcjealergiczne wywo³uj¹ czêsto uk¹szeniaowadów, takich jak karaluchy, meszkii moskity.

Afryka Po³udniowaImmunoterapiê podskórn¹ praktykuje

siê w Afryce Po³udniowej od ponad 40lat. Najwa¿niejsze alergeny wziewne toroztocza kurzu domowego (D. pteronys-sinus, D. farinae) i py³ek traw (spo-krewnionych z traw¹ bermudzk¹ i raj-grasem). Znaczenie maj¹ te¿ lokalne ro-dzaje traw, np. Eragrostis. Spo�ródowadów b³onkoskrzyd³ych alergie naj-czê�ciej wywo³uj¹ pszczo³y, sporadycz-nie osy lub szerszenie.

W Afryce Po³udniowej odczula siêobecnie ok. 300 pacjentów wyci¹giemjadu pszczo³y i ok. 500 alergenamiwziewnymi. Szczepionki podjêzykoweby³y stosowane ju¿ w latach 70-tych XXwieku, potem nast¹pi³ okres przerwy i od1998r. ponowny wzrost zainteresowania.Obecnie s¹ dostêpne wy³¹cznie na indy-widualne zamówienie. Jest nimi odczula-nych ok. 500 pacjentów.

Opracowano na podstawie:Canonica G.W., Passalacqua G., Lockey R.F., Ba-ena-Cagnani C.E., Pawankar R., Potter P. Currentstatus of allergen immunotherapy around the glo-be. Allergy Clin Immunol Int - J World Allergy Org2007; 19: 117-120.


15

Uczulenie na ple�nie jestzjawiskiem powszech-nym, obserwowanym naca³ym �wiecie czê�ciej ni¿wydawa³o siê nam dotych-

czas. Wystêpuje bowiem u 9 do 20% cho-rych atopowych (1,2). Dotychczas by³omocno niedoceniane. Zagro¿enie wystêpu-je zarówno w budynkach mieszkalnych jaki w otaczaj¹cym nas �rodowisku.

Zarodniki grzybów ple�niowych, kon-takt z gatunkami saprofitycznymi czy te¿spo¿ycie jadalnych grzybów mo¿e wywo-³aæ IgE � zale¿ne choroby, takie jak: aler-giczny nie¿yt nosa i spojówek, astmêoskrzelow¹, alergiczne grzybicze zapaleniezatok, alergiczne zapalenie pêcherzykówp³ucnych, alergiczn¹ aspergilozê oskrzelo-wo-p³ucn¹, alergiczne choroby skóry lubrzadko wystêpuj¹c¹ reakcjê uogólnion¹ (3).

W przeciwieñstwie do py³ku ro�lin, roz-toczy kurzu domowego, sier�ci zwierz¹t,alergizuj¹ce ple�nie mog¹ tak¿e wywo³y-waæ gro�ne dla cz³owieka infekcje (np.Candida, Malassezia, Trichophyton, Asper-

gillus). Dok³adnie udokumentowano pato-genny wp³yw na cz³owieka ok. 200 gatun-ków ple�ni spo�ród 1 miliona rozpozna-nych gatunków grzybów, tylko ok. 80 mo-¿e byæ alergenami wziewnymi. Ostatnie 20lat przynios³o badania, które umo¿liwi³ypoprawê diagnostyki alergii na grzyby ple-�niowe oraz wykaza³y jej czêste wystêpo-wanie. Osi¹gniêcia nauk podstawowychpozwalaj¹ na uzyskanie w³a�ciwych, czu-³ych i swoistych ekstraktów alergenowychoraz identyfikacjê alergenów g³ównych.

Do najczê�ciej uczulaj¹cych grzybównale¿¹: Alternaria alternata, Cladospo-rium herbarum, Cladosporium clado-sporioides, Aspergillus niger, Penicil-lium chrysogenum.

Najnowsze badania wskazuj¹, ¿e uczule-nie na alergeny grzybów ple�niowych wy-stêpuje u 5 do 30% osób z atopi¹ (4). Zaob-serwowano, ¿e przebieg astmy i jej wystê-powanie wi¹¿e siê z obecno�ci¹ ple�ni orazwystêpowaniem uczulenia na ich alergeny.Dodatnie wyniki testów skórnych z wyci¹-gami alergenowymi ple�ni obserwowano

u 60 % chorych na astmê mieszkañcówGdañska (5). W wielu badaniach wykaza-no, ¿e obecno�æ zarodników ple�ni wp³ywana przebieg astmy oskrzelowej, prowadz¹cdo jej zaostrzeñ (6, 7). Przebieg astmyoskrzelowej u chorych uczulonych na za-rodniki Alternaria alternata jest ciê¿kii charakteryzuje siê wystêpowaniem za-ostrzeñ w okresach zwiêkszonego stê¿eniaalergenów Alternaria alternata w otaczaj¹-cym powietrzu (8).

Uczulenie na ple�nie Alternaria alterna-ta wi¹¿e siê z du¿ym ryzykiem wystêpowa-nia alergii dróg oddechowych, a szczegól-nie astmy o ciê¿kim przebiegu (8).

Jedyn¹ skuteczn¹, przyczynow¹ metod¹leczenia chorób alergicznych, zapobiegaj¹-c¹ zjawisku marszu alergicznego, jest im-munoterapia swoista.

Niestety opublikowano niewiele pracoceniaj¹cych skuteczno�æ i bezpieczeñ-stwo immunoterapii przy u¿yciu alerge-nów ple�ni.

Kliniczn¹ skuteczno�æ SIT wyci¹gamiple�ni wykazano dotychczas u 107 chorych


16dr hab. med. Rados³aw Gawlik

Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej �l¹skiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Swoista immunoterapia w alergii na grzyby ple�niowe w �wietle EBM

Alergeny wziewne stanowi¹ najczêstsz¹ przyczynê wywo³uj¹c¹ choroby alergiczne dróg od-dechowych. Grzyby ple�niowe nale¿y zaliczyæ oprócz alergenów py³ku ro�lin i roztoczy ku-rzu domowego do podstawowych alergenów inhalacyjnych.

w 5 badaniach kontrolowanych spe³niaj¹-cych kryteria EBM .

Pierwsze badanie zosta³o przeprowadzo-ne przez Dreborga i wsp. w 1986 roku (9).Odczulaj¹c wyci¹giem Cladosporium her-barum (Pharmalgen) grupê 16 dzieci uzy-skano u nich obni¿enie reaktywno�cioskrzelowej i spojówkowej oraz zmniejsze-nie zu¿ycia leków.

Wa¿n¹, rzutuj¹c¹ na przysz³o�æ immu-noterapii grzybami ple�niowymi obserwa-cj¹, by³a du¿a czêsto�æ uogólnionych reak-cji ubocznych towarzysz¹cych leczeniu� 81%. Wynika³a ona z zastosowania doodczulania roztworu wodnego oraz s³abowystandaryzowanych w tym czasie eks-traktów alergenowych. Kolejne badaniaz u¿yciem placebo i podwójnie �lepej pró-by, poddaj¹ce ocenie klinicznej i immu-nologicznej odczulanie z u¿yciem wyci¹-gów A. alternata, przeprowadzono w gru-pie dzieci i doros³ych (12). Horst i wsp. wy-kazali w grupie odczulanych zmniejszenienasilenia dolegliwo�ci, zu¿ycia leków, wiel-ko�ci odczynów w punktowych testachskórnych, a tak¿e obserwowali zwiêkszeniestê¿enia sIgG. Odczulano chorych z mono-walentn¹ alergi¹ na Alternaria alternata.

Skuteczno�æ ITA zale¿y od jako�ci pro-dukowanych szczepionek, zw³aszcza ichhomogenno�ci. Opracowanie w 1999 przezCromwella i wsp. metody ekstrakcji oraz ilo-�ciowej oceny zawarto�ci alergenu g³ówne-go Alt a 1 przy u¿yciu przeciwcia³ monoklo-nalnych pozwoli³o na standaryzacjê wyci¹-gów Alternaria alternata dla celów diagno-stycznych i terapeutycznych (15). W 2006roku autorzy hiszpañscy Lizaso i wsp.wystandaryzowali biologicznie i okre�lilimaksymaln¹ tolerowan¹ dawkê alergenu Alta 1 w wyci¹gach alergenowych Alternariapochodz¹cych z ró¿nych �róde³.

W kolejnym roku Lizaso i wsp.przedstawili obszern¹ pracê dotycz¹c¹ od-czulania na ple�nie chorych na astmê i/lubalergiczny nie¿yt nosa (13). Zastosowali doimmunoterapii standaryzowany wyci¹galergenowy Alternaria alternata (Bias-Ari-stegui). W szczepionce okre�lono przy po-mocy przeciwcia³ monoklonalnych zawar-to�æ alergenu g³ównego Alternaria alterna-ta � Alt a 1 . Stê¿enie Alt a 1 w dawce pod-trzymuj¹cej wynosi³o 1,25µg/ml. Przepro-wadzona po roku odczulania ocena efektówITA wykaza³a zmniejszenie objawów kli-nicznych, g³ównie w�ród chorych na astmêoraz poprawê wska�ników jako�ci ¿ycia.

Analiza parametrów immunologicznychw grupach placebo i aktywnie odczulanychwykaza³a w tej drugiej zmniejszenie stê¿eniaantygenowo swoistych IgE, zwiêkszenie stê-¿enia przeciwcia³ IgG2 oraz IgG4 (14). Re-aktywno�æ spojówek oceniana za pomoc¹prowokacji dospojówkowej antygenem Al-ternaria alternata uleg³a zmniejszeniu.W przebiegu ca³ego badania autorzy obser-wowali doskona³¹ tolerancjê szczepionkiz niewielk¹ liczb¹ objawów niepo¿¹danych.Wszyscy zakwalifikowani do odczulaniachorzy zakoñczyli leczenie. Jedynie dwu-krotnie obserwowano wyst¹pienie reakcjisystemowej w postaci �wi¹du skóry i obja-wów nie¿ytu nosa i spojówek, które ust¹pi-³y odpowiednio po doustnym podaniu anty-histaminiku oraz spontanicznie. Zanotowa-ne objawy niepo¿¹dane stanowi³y 0,28%ogólnej liczby podanych zastrzyków. Po-dobnie niewielki odsetek objawów ubocz-nych (0,82% dawek) obserwowano w bada-niu prospektywnym obejmuj¹cym 22 dzieciodczulanych przez 1 rok wyci¹giem Alter-naria wg schematu zgrupowanego.

Jedyn¹ dostêpn¹ w Polsce szczepionk¹alergenow¹ o standaryzowanej zawarto�cialergenu g³ównego Alt a 1 jest Novo Heli-sen Depot. Do niewielkiej liczby dotych-czas przedstawionych badañ nad immuno-terapi¹ alergenami grzybów ple�niowychbêdziemy w nied³ugim czasie mogli zali-czyæ pracê zespo³u prof. Piotra Kuny z za-stosowaniem Novo Helisenu Depot. Szcze-pionkê tê podawano przez 3 lata w badaniuz podwójnie �lep¹ prób¹, kontrolowanymplacebo w grupie 50 pacjentów w wieku 5-18 lat. Uzyskano istotn¹ redukcjê objawówastmy i rhinoconjunctivitis w grupie aktyw-nie leczonej w porównaniu do grupy place-bo. Dok³adne wyniki badania s¹ w trakcieopracowywania (16).

Wskazania do immunoterapii swoistejalergenami grzybów ple�niowych s¹ na-stêpuj¹ce: ! Aktualny zwi¹zek przyczynowy ekspo-

zycji z objawami.! Potwierdzenie IgE-zale¿nego mechani-

zmu choroby.! Wykluczenie innych czynników mog¹-

cych wywo³aæ objawy.! Dostêpno�æ standaryzowanego ekstraktu

alergenowego.Skuteczno�æ ITA zale¿y od jako�ci pro-

dukowanych szczepionek, zw³aszcza ichstandaryzacji. Jak dotychczas tylko

w przypadku ple�ni Alternaria alternatauzyskano satysfakcjonuj¹cy postêp we-d³ug kryteriów EBM.

Pi�miennictwo.1.D'Amato G, Spieksma FT. Aerobiologic and clinicalaspects of mould allergy in Europe. Allergy 1995; 50:870-7.2. Nolles G, Hoekstra MO, Schouten JP i wsp. Preva-lence of immunoglobulin E for fungi in atopic children.Clin Exp Allergy 2001; 31; 1564-70. 3. Torricelli R.,Johansson SG, Wutrich B. Ingestiveand inhalative allergy to mushroom Boletus edulis. Al-lergy 1997; 52: 747-52. 4. Mari A., Schneider P, Wally V. i wsp. Sensitizationto fungi : epidemiology, comparative skin tests, andIgE reactivity of fungal extracts. Clin Exp Allergy 2003;33: 1429-1438.5. Niedoszytko M, Che³miñska M, Grucha³a-Niedo-szytko M i wsp. Znaczenie zaka¿eñ grzybiczych i aler-gii na grzyby u chorych na astmê oskrzelow¹. AlergiaAstma Immunologia 2006;11:49-55.6. D'Amato G, Chatzigeorgiou G, Corsico R i wsp. Eva-luation and the prevalence of skin prick test positivityto Alternaria and Cladosporium in patients with su-spected respiratory allergy. EAACI Position Paper. Al-lergy 1997; 52: 711-6.7. Jaakkola MS, Ieromnimon A, Jaakkola JJK. Areatopy and specific IgE to mites and moulds impor-tant for adult asthma? J Allergy Clin Immunol2006;117:642-8. 8. Pulimood TB, Corden JM, Bryden C i wsp. Epidemicasthma and the role of fungal mould Alternaria. J Al-lergy Clin Immunol 2007;120:610-7. 9. Dreborg S. i wsp. A double-blind, multicenter immu-notherapy trial in children, using a purified and stan-dardized Cladosporium herbarum preparation. I. Clini-cal results. Allergy 1986; 41:131-40.10. Malling HJ, Dreborg S, Weeke B. Diagnosis andimmunotherapy of mould allergy. VI. IgE-mediated pa-rameters during a one-year placebo-controlled studyof immunotherapy with Cladosporium. Allergy 1987;42 :305-14.11. Cantani A, Businco E, Maglio A. Alternaria al-lergy: a three-year controlled study in children tre-ated with immunotherapy. Allergol Immunopathol1988; 16: 1-4.12. Horst M, Hejjaoui A, Horst V, Michel FB, Bousqu-et J. Double-blind, placebo-controlled rush immuno-therapy with a standardized Alternaria extract. J Aller-gy Clin Immunol 1990; 85: 460-72.13. Tabar AI, Lizaso MT, Garcia BE I wsp. Double--blind, placebo-controlled study of Alternaria alternataimmunotherapy: Clinical efficacy and safety. PediatrAllergy Immunol 2008; 19(1): 67-75.14. Lizaso MT, Tabar AI García BE i wsp. Double-blind,placebo-controlled Alternaria alternata immunothera-py: in vivo and in vitro parameters. Pediatr Allergy Im-munol 2008; 19 (1): 76-81. 15. Aden E, Weber B, Cromwell O i wsp. Standar-dization of Alternaria alternata: Extraction and qu-antification of Alt a 1 by using an mAb-based 2-si-te binding assay. J Allergy Clin Immunol 1999;103:128-35.16. Kuna P. World Allergy Congress 2-6.12.2007; do-niesienie ustne.


17

Mechanizmy immunologiczne

Typ I reakcji alergicznej jest medio-wany przez immunoglobulinê E prze-ciwko insulinie lub innym sk³adnikompreparatów insuliny. Reakcja ta mo¿ebyæ wzmacniana przez ró¿ne determi-nanty antygenowe w rekombinowanychbia³kach, które nie s¹ obecne w endo-gennej ludzkiej insulinie. Reakcje poin-sulinowe mog¹ te¿ wynikaæ z immuno-genno�ci sk³adników niebia³kowych.Uwa¿a siê, ¿e pewne modyfikacje insu-liny, takie jak jej agregacja w roztworze,mog¹ prowadziæ do reakcji immunolo-gicznych. W rzadkich przypadkach IgEjest skierowane przeciwko insulinie en-dogennej. W klinice potwierdzono mo¿-

liwo�æ indukowania reakcji nadwra¿li-wo�ci typu 1 równie¿ w wyniku stoso-wania analogów insuliny: insuliny li-spro, aspart czy glarginy.

WstêpAlergia na insulinê u chorych na cu-

krzycê leczonych insulin¹ jest rzadkimzjawiskiem. Jej podejrzenie mo¿emywysun¹æ po stwierdzeniu objawów wy-stêpuj¹cych wkrótce po iniekcji insuli-ny. Do nich nale¿¹ pokrzywka, rumieñ,obrzêk naczynioruchowy, hipotoniai duszno�æ. Artyku³ przytacza przypad-ki przedstawione przez autorów oma-wianego artyku³u, prezentuje do�wiad-czenie w³asne autorów i omawia za-

proponowane algorytmy diagnostycz-no-lecznicze.

Wraz ze wzrostem sumarycznej ilo�cistosowanej insuliny obserwowanozwiêkszenie czêsto�ci wystêpowaniadzia³añ niepo¿¹danych. Wprowadzeniena rynek insulin ludzkich zmniejszy³oilo�æ takich reakcji choæ stale s¹ oneobecne. Objawy mog¹ pojawiaæ siê jakoniewielkie reakcje w miejscu iniekcjiale te¿ jako ciê¿kie reakcje anafilak-tyczne zagra¿aj¹ce ¿yciu. Reakcje aler-giczne po insulinie mog¹ byæ zarównoreakcjami natychmiastowymi IgE zale¿-nymi, reakcjami typu 3 kompleksówimmunologicznych (tu miejscowe reak-cje typu Arthusa jak i uogólnione typu


18

Alergia na insulinê � manifestacjekliniczne i propozycje postêpowania

W oparciu o artyku³ przegl¹dowy : L. Heinzerling i wsp. Insulin allergy: clinical manifestations and management strategies. Allergy, 2008:63 148- 55,opracowanie dr med. Marzena Justyna Mierzejewska,

Wojskowy Instytut Medyczny Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej CSK MON w Warszawie

choroby posurowiczej) lub te¿ reakcja-mi opó�nionymi. Reakcje opó�nionemo¿na obserwowaæ nawet po 8-24 go-dzinach od zastosowania preparatu. Za-zwyczaj pojawiaj¹ siê pod postaci¹zgrubienia w miejscu podania preparatuz histologicznymi cechami leukokla-stycznego zapalenia naczyñ. Tego typuzmiany s¹ najczê�ciej opisywane dlapreparatów insuliny zawieraj¹cych cynklub protaminê. Szczególnie wa¿ne jestokre�lenie typu mechanizmu wystêpuj¹-cej reakcji � od niego zale¿y dalsze po-stêpowanie.

Przedstawione opracowanie dotyczyg³ównie reakcji typu I z natychmiasto-wymi reakcjami na podane preparaty in-suliny. Jako ¿e insulina jest lekiem bio-logicznym niemo¿liwym do zast¹pieniau pacjentów chorych na cukrzycê insu-linozale¿n¹, wa¿ne jest szybkie wyko-nanie diagnostyki i zaproponowanie po-stêpowania szczególnie u takich cho-rych, u których dominuj¹ reakcje ogól-ne pochodzenia alergicznego. Przepro-wadzona w³a�ciwie diagnostyka umo¿-liwia skuteczne leczenie i unikniêcie, naszczê�cie rzadkich sytuacji, kiedy toalergia na insulinê, mimo prawid³owejinterwencji, koñczy siê fatalnie. Propo-zycje diagnostyki i postêpowania w IgEzale¿nej reakcji na insulinê przedsta-wione zosta³y w �wietle czterech przy-padków uczulenia na insulinê lub sk³ad-niki jej preparatów.

Objawy kliniczneObjawy alergii na insulinê s¹ zró¿ni-

cowane: od ma³ych, miejscowych reak-cji, do ciê¿kich reakcji ogólnych. Reak-cje mediowane przez IgE pojawiaj¹ siênatychmiast po podaniu insuliny. Reak-cje skórne mog¹ polegaæ zarówno namiejscowym rumieniu i obrzêku, jaki na uogólnionej pokrzywce i obrzêkunaczynioruchowym. Obserwowane s¹tak¿e: �wi¹d r¹k i stóp, uogólnione za-czerwienie i �wi¹d skóry, a w rzadkichprzypadkach uogólnione reakcje anafi-laktyczne z duszno�ci¹ i hipotoni¹. Zna-ny jest tak¿e przypadek chorego z ciê¿-k¹ reakcj¹ uogólnion¹ ze zgonemw czasie kolejnego podania insuliny� mimo przeprowadzenia wcze�niej po-stêpowania odczulaj¹cego. Poni¿ej przed-stawione zosta³y cztery przypadki pacjen-tów w wieku od 12 do 87 lat choruj¹cych

na ró¿ne typy cukrzycy z ró¿nymi reak-cjami miejscowymi i ogólnymi.

DiagnostykaPotwierdzenie IgE zale¿nej alergii na

insulinê mo¿na uzyskaæ w testach skór-nych i dziêki oznaczeniu swoistych IgEin vitro. Algorytm diagnostyczny przypodejrzeniu reakcji alergicznych na in-sulinê zosta³ zaproponowany przez Ja-egera i obejmuje on wykonanie testów�ródskórnych oraz oznaczenie swo-istych dla insuliny IgG i IgE w surowi-cy. Postêpowanie diagnostyczne u 4przedstawionych chorych polega³o nawykonaniu testów punktowych, ocenieswoistych IgE i IgG4 oraz przeprowa-dzeniu testów wykluczaj¹cych inneprzyczyny reakcji alergicznych. Testyskórne wykonano z preparatami stoso-wanymi u chorego i z preparatami alter-natywnymi oraz ze sk³adnikami roztwo-rów insuliny. Te ostatnie zosta³y dostar-czone przez producentów insuliny (Sa-nofi Aventis, Novo Nordisk). Za wynikidodatnie uznane zosta³y te z odczynempowy¿ej 3 mm po 15 min. Histamina(roztwór 10mg/ml) i sól fizjologicznapos³u¿y³y jako kontrola dodatniai ujemna. Przeciwcia³a swoiste dla insu-liny w klasie IgG oceniano przy u¿yciuzestawów CentAK anty-IA (Medipan,Selchow, Germany). Dodatkowo prze-ciwcia³a IgE swoiste dla lateksu, prota-miny, penicyliny zosta³y oznaczoneprzy wykorzystaniu systemu CAP(Pharmacia, Uppsala, Sweden).

Postêpowanie Poza lekami przeciwhistaminowymi

jako terapi¹ objawow¹, pierwszym kro-kiem jest próba zastosowania innych oddotychczasowych preparatów insuliny.Postêpowanie takie mo¿e przynie�æ ko-rzy�ci szczególnie u chorych reaguj¹-cych na sk³adniki preparatu, a nie na sa-m¹ insulinê. W tych sytuacjach zamiastpreparatów insuliny analogowej mo¿naaktualnie zaproponowaæ preparaty li-spro, insulinê aspartamow¹ lub glargi-nê. Mimo, ¿e stanowi¹ warto�ciow¹ al-ternatywê dla preparatów analogo-wych, równie¿ i one mog¹ wywo³ywaæreakcje z nadwra¿liwo�ci typu I . Dete-mir, nowy preparat d³ugo dzia³aj¹cej in-suliny analogowej tak¿e wywo³uje re-akcje alergiczne.

Jedn¹ z metod wywo³uj¹c¹ toleran-cjê preparatów insuliny jest jej poda-wanie w ci¹g³ym wlewie podskórnym(continuous subcutaneous insulin infu-sion � CSII). Opisano kilkana�cieprzypadków skutecznego zastosowaniazarówno tej metody, jak i hiposensybi-lizacji na insulinê. W podanych poni¿ejprzypadkach przed podjêciem próbydesensytyzacji dokonywano zmianymiejsca podania, rodzaju preparatu,czy te¿ drogi podania (z podskórnej nado¿yln¹) ³¹cznie z podawaniem obja-wowych leków przeciwhistamino-wych. Desensytyzacja powinna byæprzeprowadzona w warunkach szpital-nych z mo¿liwo�ci¹ monitorowaniafunkcji ¿yciowych. Pocz¹tkowa dawkazale¿y od stopnia uczulenia pacjenta.Kolejne s¹ podawane zazwyczaj w ci¹-gu dwóch kolejnych dni. U prezento-wanych chorych, tam gdzie notowanociê¿kie reakcje polekowe, dawka po-cz¹tkowa insuliny wynosi³a 0,00001jednostek wzrastaj¹cych dziesiêcio-krotnie do 1 jednostki. Nastêpnie poda-wano 2, 4, 8, 12, 16 i 20 jednostek.W przypadku wyst¹pienia miejsco-wych reakcji alergicznych, ostatniadawka by³a powtarzana, przy braku re-akcji ponownie zwiêkszano dawki. Je-�li wyst¹pi³y reakcje ogólne dawkê re-dukowano o po³owê. W czasie desen-sytyzacji �ci�le monitorowano glike-miê. Jej kontrolê utrzymywano za po-moc¹ diety, doustnych leków hipogli-kemizuj¹cych lub insuliny (innej ni¿ ta,któr¹ odczulano) podawanej w ci¹g³ymwlewie. Przy wysokich dawkach insuli-ny podawano 10% roztwór glukozyw celu unikniêcia hipoglikemii. Desen-sytyzacja jest zazwyczaj skuteczna,choæ jej efekty nie musz¹ byæ sta³e,a objawy mog¹ nawracaæ. Opisanoprzypadek, kiedy po odczulaniu pocz¹t-kowo iniekcyjnym, potem metod¹ ci¹-g³ego wlewu podskórnego insulin¹ ana-logow¹ lispro oraz przy sta³ym poda-waniu leków przeciwhistaminowych,nie uda³o siê zmniejszyæ czêsto�ci ciê¿-kich, zagra¿aj¹cych ¿yciu reakcji aler-gicznych. W tym przypadku tolerancjêinsuliny uzyskano przez podawanie do-¿ylne insuliny poprzez kaniulê umiej-scowion¹ w ¿yle g³ównej górnej (roz-twór 100U w 500 ml z prêdko�ci¹ 5-10ml/h zale¿n¹ od glikemii).


19

Przypadki kliniczne Pacjent 1 36-letnia pacjentka choruj¹ca na cu-

krzycê typu 1 od ponad 5 lat rozwinê³apokrzywkê i obrzêk naczynioruchowy ztowarzysz¹cym ko³ataniem serca orazmrowieniem r¹k i jamy ustnej. Objawyrozpoczê³y siê 5-10 minut po podaniuinsuliny. Dodatkowo w czasie badaniastwierdzono naciek w miejscu wk³ucia.Chora podawa³a tak¿e przej�ciowe po-dwójne widzenie. Nie stwierdzonoobrzêku w obrêbie oczodo³u. Chora sto-sowa³a ostatnio nastêpuj¹ce preparatyinsuliny ludzkiej: Actrapid, Protaphane,insulinê aspart, lispro i glarginê. Insuli-noterapia by³a coraz mniej skuteczna,zwiêkszanie dawek nie przynosi³o zada-walaj¹cej kontroli glikemii, a samo le-czenie przynosi³o coraz to bardziej nasi-lone dzia³ania niepo¿¹dane. W czasieprzyjêcia do diagnostyki stosowano in-sulinê wieprzow¹ w ci¹g³ym wlewie.Poza ostrymi objawami pacjentka mia³adodatni wywiad sezonowego alergicz-nego zapalenia nosa i spojówek, po-twierdzone uczulenie na py³ki traw orazreakcje alergiczne po przyjêciu penicy-lin w wywiadzie.

Wykonane testy �ródskórne wykaza³ydodatnie reakcje z adjuwantami: prota-min¹ i cynkiem oraz preparatami insuli-ny: Insulin novo Semilente, Insuman ra-pid i glargin¹. Reakcji z insulin¹ wie-przow¹ Actrapid suis MC nie uznano zadodatni¹. W badaniach in vitro stwier-dzono wysokie miano IgE swoistych dlainsuliny: 30,6 kU/l � klasa 4 CAP. Niestwierdzono IgE swoistych dla protami-ny. Inne wykonane badania: ANA, IgGswoiste dla insuliny i kr¹¿¹ce kompleksyimmunologiczne w normie. Pocz¹tkoweleczenie doustnymi lekami przeciwhista-minowymi i okresowe, przy bardziej na-silonych objawach, doustnymi kortyko-steroidami, przynosi³o poprawê. Z cza-sem leczenie objawowe nie kontrolowa-³o choroby i zadecydowano o immunote-rapii w schemacie zwiêkszania dawkiprzez 2 dni. Po zakoñczeniu terapii u pa-cjentki nie stwierdzano reakcji alergicz-nych po podaniu insuliny.

Pacjent 2Chora na cukrzycê typu 1 od 3 miesiê-

cy stosowa³a insulinê. Z powodu homo-zygotycznej niedokrwisto�ci sierpowatej

przeby³a splenektomiê i by³a stale leczo-na ma³ymi dawkami doustnej penicyliny.Pó³ minuty po podaniu insuliny wystêpo-wa³y blado�æ, nudno�ci, pokrzywka,obrzêk naczynioruchowy i duszno�æ. Ob-serwowano stopniowe nasilenie obja-wów. Testy skórne potwierdzi³y uczule-nie na insuliny: glarginê, standardow¹ in-sulinê (testowano preparaty ActrapidPenfill i Huminsulin Normal) i insulinêNPH (Huminsulin Basal). Reakcja z insu-lin¹ aspartamow¹ by³a zbyt ma³a byuznaæ ja za dodatni¹. Uzyskano nastêpu-j¹ce warto�ci IgE ca³kowitej � 185 kU/loraz swoistej dla insuliny � 7,47kU/l (3

klasa CAP) i dla penicyliny � 0,56 kU/l(1 klasa CAP), przy braku reakcji aler-gicznej na stosowan¹ penicylinê. Z uwa-gi na stopieñ nasilenia objawów i wynikibadañ laboratoryjnych rozpoczêto immu-noterapiê insulin¹ aspartamow¹ we wle-wie ci¹g³ym w pompie. Po 5-dniowej ku-racji nie obserwowano wcze�niejszychobjawów. Chora po kolejnych 9 miesi¹-cach jest leczona insulin¹ aspartamow¹w pompie z dobr¹ kontrol¹ glikemii.

Pacjent 3 Chora w wieku 83 lat jest leczona od

10 miesiêcy insulin¹ kolejno � standar-


20

dow¹, potem NPH (Actrapid i Protapha-ne). W wywiadzie podaje nadci�nienietêtnicze, chorobê wieñcow¹, w prze-sz³o�ci stwierdzano padaczkê. G³ówneobjawy alergiczne u tej chorej, to: ru-mieñ oraz pokrzywka i �wi¹d, pojawia-j¹ce siê natychmiast po zastrzyku. Przyprawid³owej masie cia³a coraz trudniej-sze by³o uzyskanie prawid³owej glike-mii, a w miejscu wstrzykniêæ zaczê³ypojawiaæ siê guzki. Doustne leki prze-ciwhistaminowe ³agodzi³y, ale nie li-kwidowa³y opisanych objawów.

Wykazano dodatnie reakcje w testachpunktowych z insulin¹ podstawow¹

(Actrapid), mieszankami (BerlinsulinH30/70, Huminsulin Profil 30/70), insu-lin¹ NPH (Basal Hoechst, HuminsulinBasal, Berlinsulin Basal), preparatemz cynkiem (Novo Ultratard), insulin¹aspartamow¹ i lispro. Testy skórne zesk³adnikami �zestawu alergii na insuli-nê� firmy Novo Nordisk równie¿ by³ydodatnie. Testy �ródskórne wykaza³ydodatnie odczyny na insulinê wieprzo-w¹ i wo³ow¹, mniejsze od reakcji na in-sulinê ludzk¹ z obecno�ci¹ IgEswoistych dla tych preparatów odpo-wiednio: 2,61 kU/l (klasa 1 CAP), 2,06kU/l (klasa 2 CAP), 2,39 kU/l (klasa 2CAP). IgG swoiste dla insuliny prawi-d³owe. Zadecydowano o zakoñczeniuinsulinoterapii i rozpoczêciu leczeniametformin¹ i repaglinidem. Objawyalergiczne ust¹pi³y ca³kowicie.

Pacjent 4 60-letni chory leczony od 5

miesiêcy z powodu cukrzycy typu 2,skierowany z powodu pokrzywki, ru-mienia i �wi¹du. Po wyst¹pieniu obja-wów zamieniono wcze�niej stosowan¹insulinê glulizynow¹ na aspartamow¹� bez wp³ywu na opisywane objawy.Podobnie przy kolejnej zamianie prepa-ratu na insulinê NPH (Protaphane). Le-ki przeciwhistaminowe jedynie zmniej-szy³y stopieñ nasilenia objawów.W wywiadzie u tego chorego dodatko-wo stwierdzano alergiczny nie¿yt nosai astmê oraz alergiczne reakcje poleko-we po penicylinie. Uzyskano dodatniewyniki testów skórnych dla NaCl, insu-liny ludzkiej i krezolu. Stwierdzonoobecno�æ swoistych dla insuliny prze-ciwcia³ IgE w klasie 1 CAP. Wynikprzeciwcia³ IgG swoistych dla insulinyby³ prawid³owy. Dodatkowo, poszuku-j¹c innych mo¿liwych przyczyn po-krzywki stwierdzono obecno�æ prze-ciwcia³ IgE w klasie 1 dla penicylinoraz w klasie 2 dla lateksu. Wykluczo-no zaka¿enie H. pylori i potwierdzonouczulenie na roztocza kurzu domowe-go, py³ki traw, kota i brzozê. Z powo-du podejrzenia IgE zale¿nej reakcji nainsulinê jako przyczyny pokrzywki,przeprowadzono desensytyzacjê przyu¿yciu insuliny Insuman Rapid. Podwudniowej terapii uzyskano ust¹pie-nie objawów zwi¹zanych ze stosowa-niem insuliny.

Protamina jest adjuwantem. Roztwo-ry cynku krystalicznego równie¿ mog¹wp³ywaæ na immunogenno�æ przezswój wp³yw na strukturê ³añcuchów ß in-suliny. Jednocze�nie istniej¹ doniesieniao chorych na cukrzycê z reakcjami IgE� zale¿nymi na rekombinowan¹ ludzk¹insulinê i dodatnimi testami skórnymina glarginê, prawdopodobnie mediowa-nymi przez swoiste IgG4.

Wa¿n¹ rolê odgrywa droga podaniainsuliny. We wcze�niej cytowanymprzypadku nie obserwowano objawówprzy do¿ylnym podaniu insuliny, pod-czas gdy pojawia³y siê one po podskór-nym podaniu preparatu.

Proces desensytyzacji prowadzi doindukcji tolerancji u wielu chorychz IgE- zale¿n¹ reakcj¹ na insulinê, cho-rych w ró¿nym wieku, z ró¿nymi typa-mi cukrzycy i ró¿nym stopniem nasile-nia reakcji alergicznych.

Mimo to dotychczas mechanizm hi-posensybilizacji w uczuleniu na insulinênie zosta³ w pe³ni wyja�niony. Sugerujesiê tutaj zarówno indukcjê anergii lubwp³yw na swoiste komórki T, jak i in-dukcjê limfocytów T regulacyjnychi wp³yw cytokin na produkcjê przeciw-cia³. Desensytyzacja prowadzi dozmniejszenia stê¿enia IgE w surowicy,co nie wyklucza wystêpowania obja-wów alergicznych. W tych przypadkachpomimo zmniejszenia stê¿enia swo-istych dla insuliny IgE i prawid³owychwarto�ci IgG po do¿ylnym podaniu in-suliny, iniekcja podskórna nadal powo-dowa³a wyst¹pienie natychmiastowejreakcji alergicznej.

PodsumowaniePrzy wstêpnej ocenie pacjenta podej-

rzanego o reakcjê alergiczn¹ na insulinêszczególnie wa¿ny jest wywiad co docharakteru objawów (reakcja natych-miastowa lub typu trzeciego). Dodatko-wa diagnostyka alergologiczna obejmu-je ocenê stê¿enia swoistych immunoglo-bulin: IgE i IgG4, testy skórne (punkto-we i �ródskórne) oraz diagnostykê wy-kluczaj¹c¹ inne przyczyny wystêpuj¹-cych objawów. Jest to szczególnie wa¿-ne, poniewa¿ zgodnie z wynikami bada-nia oceniaj¹cego 22 pacjentów z podej-rzeniem alergii na insulinê u 59 % niepotwierdzono alergicznego t³a obja-wów. Alergiê na lateks (kontakt


21


22

z korkiem ampu³ek) wskazuje siêjako mo¿liw¹ przyczynê reakcji i tako-wa powinna byæ wykluczona. Testyskórne powinny byæ oceniane ostro¿nie,bior¹c pod uwagê fakt, ¿e dodatnie wy-niki testów na insulinê i protaminêstwierdzano u 28% cukrzyków bez ob-jawów klinicznych alergii. Sama obec-no�æ przeciwcia³ wskazuje jedynie nasensytyzacjê i zawsze musi byæ ocenia-na w kontek�cie towarzysz¹cych obja-wów. Nale¿y zwróciæ uwagê, ¿e alergiana insulinê czêsto towarzyszy uczuleniuna penicyliny. Wszyscy opisani pacjen-ci mieli stwierdzone przeciwcia³a prze-ciw penicylinie, a u dwóch z nich wy-stêpowa³y równie¿ reakcje polekowe.

Insulina ludzka jest mniej immuno-genna od insulin zwierzêcych, w�ródktórych wieprzowa jest mniej immuno-genna ni¿ wo³owa. Pierwsza ró¿ni siê odinsuliny ludzkiej jednym, druga dwomaaminokwasami. Je�li uczulenie zwi¹za-ne jest z jednym rodzajem insuliny, czyte¿ adjuwantem znajduj¹cym siê w pre-paracie, mo¿liwy jest dobór preparatuw³a�ciwego dla pacjenta. Wa¿n¹ wska-zówk¹ uczulenia na protaminê mog¹ byæreakcje anafilaktyczne wystêpuj¹cew czasie podawania heparyny podczaszabiegów wewn¹trznaczyniowych.

Leki przeciwhistaminowe mog¹ po-cz¹tkowo znacz¹co zmniejszaæ obja-wy zw³aszcza te lokalne. Wskazaniemdo desensytyzacji jest brak korzystne-go efektu postêpowania objawowego,czy te¿ zwiêkszanie siê reakcji mimotego leczenia. W przypadku bardzonasilonych reakcji opisywano stoso-wanie prednizonu jednocze�nie z od-czulaniem.

We wszystkich przedstawionychprzypadkach, w których zastosowanodesensytyzacjê, uzyskano oczekiwany,korzystny efekt. Jak opisywano w pi-�miennictwie wi¹za³o siê to ze zmniej-szeniem stê¿enia przeciwcia³. W opisa-nych przypadkach podawano podskór-nie wzrastaj¹ce dawki insuliny. Istniej¹równie¿ doniesienia o odczulaniu za po-moc¹ ci¹g³ego wlewu podskórnego orazjeden przypadek terapii do¿ylnej.

Hiposensybilizacja w przypadkuuczulenia na insulinê wydaje siê byæprocedur¹ skuteczn¹ i bezpieczn¹,jakkolwiek opisywane s¹ sytuacjebraku efektywno�ci takiego postêpo-

wania, czy te¿ krótki okres skutecz-no�ci. Opisano przypadek powik³aniaw postaci wytworzenia przeciwcia³IgG i w efekcie powstania oporno�cina insulinê.

Podejrzenie reakcji alergicznych popodaniu insuliny wymaga dok³adnej

oceny alergologicznej. Dalsze postêpo-wanie powinno opieraæ siê na wspó³pra-cy alergologa i diabetologa. Desensyty-zacja wskazana po udowodnieniu, ¿epod³o¿em reakcji jest odpowied� na-tychmiastowa, mo¿e ca³kowicie uwol-niæ chorego od objawów.

Przytoczony artyku³ przedstawiapostêpowanie z chorymi uczulonymina insulinê jako szczególny przypa-dek wymagaj¹cy umiejêtno�ci zró¿ni-cowania objawów alergii natychmia-stowej i reakcji typu III potrzebnej doprawid³owego zakwalifikowania pa-cjenta do dalszej oceny. Diagnostykajest jedynie potwierdzeniem s³uszno-�ci postawionej tezy. Nie ca³e postê-powanie jest mo¿liwe do wykonaniaw gabinecie alergologicznym, ponie-wa¿ konieczne badania in vitro nie s¹powszechnie wykonywane. Same testyskórne, zarówno punktowe, jaki �ródskórne wymagaj¹ pe³nego za-bezpieczenia przeciwwstrz¹sowego,zw³aszcza u chorych z nasilonymi re-akcjami w wywiadzie. W Polsce, mi-mo ma³ej dostêpno�ci diagnostyki invitro i odrêbnie konfekcjonowanychsk³adników preparatów, równie¿ po-dejmowane s¹ zakoñczone sukcesempróby odczulania na insulinê. Przy-k³adem takim mo¿e byæ przypadekopublikowany na ³amach AlergologiiWspó³czesnej w 2004 roku (E. Mu-rawska-Waliszewska i wsp. Odczula-nie na insulinê opis przypadku), gdzieprzedstawiono diagnostykê uczuleniau chorego stosuj¹cego insulinê Hu-mulin M3 oraz odczulanie w szybkimschemacie wg Mellona insulin¹ Hu-mulin R oraz Humulin N. W tym dru-gim przypadku zastosowano schematnie przytaczany w artykule: wzrasta-j¹ce dawki podawane by³y jednorazo-wo w ci¹gu dnia przez kolejne 10 dni.Po przeprowadzonej terapii chorystosowa³ Humulin M3 bez reakcjialergicznych. Pi�miennictwo przyta-cza ró¿ne schematy immunoterapii nainsulinê. W do�wiadczeniach w³a-snych mamy aktualnie przypadekchorego odczulanego na insulinê Le-vemir schematem przyspieszonym.

W pierwszym dniu uzyskano dawkê1j. Jako ¿e terapia w dniach nastêp-nych by³a niemo¿liwa (nag³a sytuacjalosowa), przez kolejne 5 dni pacjent sa-modzielnie przyjmowa³ dawkê 1 j s.c.W 6-ej dobie podano kolejne dwiedawki: 2 i 4 j., a nastêpnie kolejnegodnia 8j. U tego chorego testy skórne(punktowe i �ródskórne) z ró¿nymipreparatami insulin ludzkich by³y do-datnie, a odczyny wystêpowa³y rów-nie¿ po insulinach analogowych, coostatecznie zdecydowa³o o podjêciudecyzji o konieczno�ci desensytyzacji.Przypadek zostanie opisany po za-koñczeniu postêpowania.

Pozamedyczn¹ kwesti¹ jest umiej-scowienie procedury w katalogu�wiadczeñ medycznych. O ile wiado-mo nie istnieje kod pozwalaj¹cy narozliczanie tego typu postêpowaniaw procedurze szpitalnej. W pi�mien-nictwie wielokrotnie podkre�lanajest kwestia bezpieczeñstwa postêpo-wania (zabezpieczenie intensywnejterapii). Wydaje siê, ¿e pomocne mo-g³oby byæ monitowanie p³atnikaprzez przedstawicieli �rodowiskaalergologicznego � Polskie Towarzy-stwo Alergologiczne i KrajowegoSpecjalistê.

Odrêbnym zagadnieniem jest roz-powszechnienie tematu i przedstawie-nie �rodowisku diabetologicznemuzarówno mo¿liwo�ci diagnostycznychjak i leczniczych, tak aby wspó³pracaalergologa i diabetologa wykluczy³aprzypadki ciê¿kich reakcji anafilak-tycznych u chorych na cukrzycê.

Z praktycznego punktu widzenia na-le¿a³oby zastanowiæ siê, czy nie nale-¿a³oby zobowi¹zaæ producentóww procesie rejestracyjnym preparatówdo konieczno�ci udostêpniania sk³ad-ników preparatów do przeprowadza-nia diagnostyki alergologicznej.

Komentarz


23

W dniach 28.02.08-01.03.08 w Wi�le odby³o siê VII Ogólnopolskie Sympozjum �Immunoterapia alergenowa�, organizowane przez Katedrê i Klinikê Chorób Wewnêtrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej

�l¹skiego Uniwersytetu Medycznego.

Prezentujemy najciekawsze fragmenty sesji interaktywnej �Immunoterapia alergenowa � pytania i odpowiedzi�, w której uczestniczyli:PPrrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. AAnnnnaa BBooddzzeennttaa-££uukkaasszzyykk

PPrrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. AAnnnnaa BBrrêêbboorroowwiicczzDDrr hhaabb.. mmeedd.. RRaaddooss³³aaww GGaawwlliikkPPrrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. MMaarreekk JJuutteell

DDrr hhaabb.. mmeedd.. MMaarriittaa NNiittttnneerr-MMaarrsszzaallsskkaaPPrrooff.. ddrr.. hhaabb.. mmeedd.. RRaaffaa³³ PPaawwlliicczzaakk

PPrrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. BBoolleess³³aaww SSaammoolliiññsskkiiPPrrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. ZZeennoonn SSiieerrggiieejjkkoo

Sesji przewodniczy³a PPrrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. BBaarrbbaarraa RRooggaallaa..

Immunoterapia alergenowa� pytania i odpowiedzi

1. Czy mo¿na przej�æ na schematca³oroczny po dwóch latach immunoterapii przedsezonowej je¿eli efekt nie jest zadowalaj¹cy, ale widoczny ?

R. Gawlik: Odpowied� jest krótka;mo¿na przej�æ na schemat ca³orocznyi kontynuowaæ dalsze leczenie wed³ugtego schematu, tym bardziej ¿e mo¿esiê ono okazaæ wygodniejsze dla cho-rego. Odczulanie ca³oroczne mo¿nawówczas prowadziæ przez kolejne 3 la-ta do pe³nych 5 lat.

G³os z sali: Zastanawiam siê, czypo dwóch latach immunoterapii nienale¿a³oby jeszcze zweryfikowaæ,skontrolowaæ wyników testów dia-gnostycznych?

R. Gawlik: Je�li w miêdzyczasiepojawi³y siê objawy zale¿ne od kwit-nienia ro�lin w innym terminie, to w ta-kiej sytuacji nale¿a³oby to zweryfiko-waæ i ewentualnie zmieniæ sk³ad szcze-pionki. Natomiast ja rozumiem to pyta-nie w ten sposób, ¿e chodzi tylkoo brak skuteczno�ci i o niezmiennystan kliniczny chorego pod wzglêdemspektrum uczulenia.

2. Czy istniej¹ teoretyczne i empiryczne przes³anki, które wskazuj¹, ¿e pacjenciskutecznie odczulani rzadziejzapadaj¹ na infekcje wirusowe dróg oddechowych?

B. Rogala: Ja nie znam takich prac,ale rzeczywi�cie pacjenci sami podaj¹,¿e efektem immunoterapii jest to, ¿emniej zapadaj¹ na infekcje wirusowe.Nie ukrywam, ¿e kilkana�cie lat temuzada³am takie pytanie immunologom.W toku dyskusji ustalili�my, ¿e byæ mo-¿e za takie korzystne oddzia³ywanieszczepionek alergenowych odpowiadaadjuwantowe dzia³anie no�ników szcze-pionek alergenowych.

R. Pawliczak: Mam do tego bardzoprosty komentarz jako praktyk. Je¿eliodczulaj¹ Pañstwo pacjenta z alergicz-nym nie¿ytem nosa i ta immunoterapiajest skuteczna, to on zaczyna oddychaæprzez nos a nie przez usta. W zwi¹zkuz tym ma przywrócon¹ funkcjê filtra-cyjn¹, ogrzewaj¹c¹, oczyszczaj¹c¹ nosa

i dlatego mo¿e rzadziej zapadaæ na in-fekcje, szczególnie dolnych dróg odde-chowych.

R. Gawlik: Mo¿e dodam jeszcze to, ¿ew trakcie immunoterapii dochodzi dozwiêkszenia stê¿enia interferonu γ i mo¿eto ma jaki� wp³yw. Mo¿na by³oby siêoprzeæ na zmianie stê¿enia innych inter-feronów, np. interferonu beta, który ze-spó³ Pana Prof. Szczeklika i Prof. Holga-te ocenia³ w swoich badaniach. By³a pu-blikacja na ten temat pod tytu³em: �Ko-mórki nab³onka oskrzeli u astmatykówwykazuj¹ niedostateczn¹ odpowied� nainfekcjê rinowirusami�. Inna publikacjamówi o niedoborze interferonu lambda.Autorzy wykazali, ¿e jesieni¹ wystêpujeniedobór tych interferonów, dlatego pa-cjenci ³atwiej zapadaj¹ na infekcje.

3. Czy mo¿na stosowaæ premedykacjê hydrokortyzonemprzed iniekcj¹ immunoterapii?Pacjent na sta³e otrzymuje lekprzeciwhistaminowy. Mimo tobez hydrokortyzonu pojawia siêbardzo du¿y odczyn miejscowypo podaniu maksymalnej dawki. Czy nale¿y zwiêkszyædawkê leku przeciwhistamino-wego? Pacjent jest oty³y � wa¿y ponad 100kg.

A. Brêborowicz: Moim zdaniempodawanie sterydów ¿eby zmniejszyæodczyn miejscowy to chyba nie jestnajlepsza droga. Tym samym ³agodzi-my odczyny immunologiczne, mo¿nadyskutowaæ, czy nie maskujemy ewen-tualnych objawów nasilonej reakcjialergicznej i nie stwarzamy ryzykaniespodziewanej anafilaksji.

Trzeba siê jednak zastanowiæ, czyi jak dalej to odczulanie prowadziæ. Wy-daje siê, ¿e nale¿y rozwa¿yæ modyfikacjêdawki czyli cofniêcie siê do dawek ni¿-szych i doprowadzenie do lepszej tole-rancji. Natomiast ³agodzenie, prze³amy-wanie reakcji niepo¿¹danej sterydamimoim zdaniem nie jest w³a�ciwe. Nato-miast co do dawek leków przeciwhista-minowych, to we wczorajszej dyskusjius³yszeli�my od Pana Prof. Jutela, ¿eproponuje nawet wy¿sze dawki od zale-canych powszechnie.

R. Pawliczak: Mo¿e warto by³obyzobaczyæ jaka jest technika wykonania

zastrzyku u tego pacjenta? Proszê pa-miêtaæ ¿e 80% reakcji miejscowych jest�ci�le zwi¹zanych z technik¹ wykony-wania zastrzyku przez Pañstwa lub pie-lêgniarkê.

G³os z sali: W przypadku du¿ychodczynów miejscowych zasada jestchyba taka, ¿e siê stosuje mniejsz¹ daw-kê tak d³ugo a¿ siê uzyska tolerancjê.Niekiedy to u pacjenta trwa kilka mie-siêcy, niekiedy rok ale potem sukcesyw-nie siê dochodzi do tej dawki maksy-malnej dobrze tolerowanej. Ja mamdwóch takich pacjentów, u których w³a-�ciwie prawie przez 1 rok stosowa³amdawkê 0.2 ml stê¿enia 3. Zawsze przypróbie zwiêkszenia dawki pojawia³y siêdu¿e odczyny. Musia³am siê znowu co-faæ i powtarzaæ dawkê. W tej chwili jed-nak obaj ca³kiem dobrze toleruj¹ 1 mlstê¿enia 3.

4. Czy czynno�æ �ledziony wp³ywa na indukcjê tolerancji,której oczekujemy przy immunoterapii i czy mo¿na w zwi¹zku z tym zakwalifikowaædo odczulania chorego po splenektomii wykonanejchocia¿by z powodu urazu?

R. Pawliczak: Ja jestem ciekaw coPañstwo my�l¹ ? Czy pacjent po sple-nektomii mo¿e mieæ immunoterapiê?Oczywi�cie, ¿e mo¿e mieæ. Splenekto-mia nie jest przeciwwskazaniem doimmunoterapii. Proszê pamiêtaæ, ¿epacjent po splenektomii ma limfocyty.A limfocyty s¹ odpowiedzialne za pro-ces indukcji tolerancji. Ta �ledzionapewnie nam pomaga trochê, ale nieprzesadzajmy.

A. Bodzenta-£ukaszyk: Ja zabio-rê g³os jako hematolog. Proszê Pañ-stwa ja widzia³am mnóstwo przypad-ków m³odych ludzi po splenektomii.Niejednokrotnie bra³am udzia³ rów-nie¿ w sprawach s¹dowych jako bie-g³a. Brak �ledziony u m³odych ludzibardzo upo�ledza funkcje odporno-�ciowe. Ci pacjenci czê�ciej ni¿ innimaj¹ infekcje. I muszê powiedzieæ, ¿eja po latach pracy i jako hematologi teraz jako alergolog nigdy bym takie-go pacjenta nie zakwalifikowa³a doimmunoterapii.


24


25

R. Pawliczak: Proszê Pañstwa, takjak powiedzieli�my, nie ma badañ.Oczywi�cie ka¿dy z nas podejmujeswoje w³asne decyzje i proszê pamiê-taæ, ¿e nie ma dowodów na to, ¿e brak�ledziony upo�ledza skuteczno�æ im-munoterapii. Nie ma ¿adnych dowo-dów na to, ¿e proces prezentacji anty-genu i indukcji tolerancji w przypadkuimmunoterapii swoistej u pacjentówktórzy nie maj¹ �ledziony jest upo�le-dzony. Pani Profesor ze swoj¹ ogrom-

n¹ wiedz¹, tak¿e hematologiczn¹, mapewnie du¿o racji, ¿e ci pacjenci czê-�ciej zapadaj¹ na ró¿ne infekcje. Nato-miast ja mam sporo takich chorych ja-ko immunolog kliniczny. Oni do mnietrafiaj¹ po jakim� czasie po splenekto-mii i chc¹ siê dowiedzieæ czy ich od-porno�æ jest upo�ledzona. Ja muszêPañstwu powiedzieæ, ¿e nie widaæ aniupo�ledzenia odpowiedzi humoralnejani komórkowej w badaniach produk-cji przeciwcia³ i testach proliferacji

limfocytów. Tak ¿e jak zwykle decyzjanale¿y do Pañstwa.

A. Brêborowicz: Ja podesz³abymdo tego zdroworozs¹dkowo. Zawszerozwi¹zujê problemy w kategoriachbilansu ryzyka i korzy�ci Po pierwsze,czy my zaszkodzimy temu pacjento-wi? Raczej nie ma takich danych, któ-re wskazywa³yby ¿e immunoterapiamu zaszkodzi. Je¿eli pacjent nie ma�ledziony, a jeszcze dodatkowo ma


26

problemy z chorobami alergiczny-mi i mo¿emy mu w pewnym stopniuul¿yæ, a nie zaszkodziæ, to wydaje siê,¿e takie postêpowanie nie jest prze-ciwwskazane. Natomiast je¿eli chodzio problem ewentualnego niedoboruodporno�ci, to ja w kuluarach spotka-³am siê z takim pytaniem. Czy mo¿naodczulaæ dzieci, które maj¹ niedobórIgA? My nie badamy wszystkich pa-cjentów, których kwalifikujemy do od-czulania w kierunku niedoborów od-porno�ci. Oczywi�cie je¿eli s¹ to nie-dobory odporno�ci, które ujawniaj¹ siêklinicznie, to s¹ one przeciwwskaza-niem do odczulania. Natomiast samniedobór IgA, selektywny, nie jest we-d³ug mnie przeciwwskazaniem do im-munoterapii. Je¿eli dziecko ma niedo-bór IgA i nieco upo�ledzon¹ barierê�luzówkow¹, to odczulanie mo¿e mieædla niego wrêcz efekt korzystny. [...]

M. Nittner-Marszalska: Chcia³a-bym skomentowaæ problem zale¿no-�ci pomiêdzy schorzeniami autoim-munologicznymi a odczulaniem swo-istym alergenem. Oczywiste jest, ¿eodczulanie swoiste oznacza przewle-k³¹ stymulacjê antygenow¹. W sytu-acji równolegle tocz¹cego siê procesuautoimmunologicznego, w przebieguktórego s¹ zaanga¿owane autoreak-tywne limfocyty T, taka stymulacjamo¿e teoretycznie doprowadziæ doprogresji procesu zapalenia autoim-munologicznego. Miêdzy innymi dla-tego przez d³ugi czas utrzymywa³a siêopinia ¿e niew³a�ciwym jest szczepie-nie na grypê pacjentów z procesemdemielinizacyjnym. Obecnie wiemy,¿e pogl¹d ten zarzucono, co wiêcejdostrze¿ono korzystny wp³yw szcze-pieñ na tê¿ec.

W wypadku immunoterapii alergeno-wej, choroby autoimmunologiczne sta-nowi³y uznane przeciwwskazanie do jejwdro¿enia, w³a�nie z obawy o uaktyw-nienie siê procesu autoimunologiczne-go. Gdyby jednak immunoterapia rze-czywi�cie uaktywnia³a ten proces, toszczepi¹c z niewiedzy osoby w bezobja-wowym klinicznie stadium chorób auto-immunologicznych, czyli te które maj¹tylko autoprzeciwcia³a bez jawnej kli-nicznie manifestacji choroby, do chwiliobecnej mieliby�my kilkadziesi¹t do-niesieñ � a nie mamy w ogóle

� o wznieceniu przez immunoterapiêchoroby autoimmunologicznej.

Brak takich doniesieñ, przy po-wszechnej obecno�ci w naszej populacjiró¿nych autoprzeciwcia³ narz¹dowych(bez jawnej klinicznie choroby) np.przeciwcia³ skierowanych przeciwkokomórkom tarczycy i rozpowszechnie-niu immunoterapii, �wiadczy o tym, ¿eimmunoterapia alergenowa chyba tychchorób nie indukuje.

5. Czy pacjent leczony Sintro-mem (acenokumarolem) mo¿e mieæ wykonane iniekcjepodskórne i testy skórne?

A. Bodzenta-£ukaszyk: ProszêPañstwa to wszystko zale¿y na jakiejwarto�ci INR ustawiony jest pacjent.Kardiolodzy prowadz¹ leczenie prze-ciwzakrzepowe z szerokim zakresemINR. Na dy¿urach czêsto trafiaj¹ do naspacjenci z powodu przedawkowaniaacenokumarolu. Je¿eli pacjent ma INRw zakresie 2, mo¿na wspomniane pro-cedury bezpiecznie wykonaæ. Prak-tycznie nale¿a³oby oznaczyæ INRi wtedy podj¹æ decyzjê . Regularnie np.trafiaj¹ pacjenci, którzy maj¹ INRo wato�ci 8, a nawet 14, poniewa¿oprócz acenokumarolu podaje siê jesz-cze mnóstwo innych leków i wystêpuj¹interakcje lekowe, o których zapomi-namy. Dlatego te¿ nale¿a³oby zawszesprawdziæ warto�æ INR.

Z. Siergiejko: Chcê zwróciæ uwa-gê, ¿e acenokumarolu nie podajemy takz byle powodu. Wiec nasuwa siê pyta-nie, czy pacjent ma jak¹� bardzo powa¿-n¹ chorobê, która wymaga stosowaniaacenokumarolu? Czy w ogóle kwalifi-kuje siê do immunoterapii? Immunote-rapia jest wa¿n¹ metod¹, ale zazwyczajstosowan¹ w chorobie, któr¹ mo¿na le-czyæ jeszcze innym sposobem.

B. Rogala: Nie zawsze stosuje siêacenokumarol tylko z powodu bardzopowa¿nej choroby. Stosujemy przecie¿profilaktykê powik³añ zakrzepowo-za-torowych w zespole dysmetabolicznym.U takiego chorego mo¿na stosowaæ im-munoterapiê, je¿eli istniej¹ wskazania�alergologiczne�. Nale¿y podkre�liæ, ¿eprawid³owo wykonane testy skórne

(punktowe ) i immunoterapia ( iniekcjepodskórne ) nie powinny prowadziæ donaruszenia ci¹g³o�ci naczyñ, a wiêc ob-jawów krwawienia.

6. Czy i kiedy najlepiej rozpocz¹æimmunoterapiê dwoma szczepionkami iniekcyjnymizawieraj¹cymi alergeny py³ków ro�lin np. brzozy, a druga trawy i ¿yto?

R. Pawliczak: My�lê, ¿e tutaj zno-wu macie Pañstwo dosyæ du¿y wybór.Na pytanie �czy� odpowiem �tak�. Napytanie �kiedy� odpowied� brzmi; wte-dy kiedy macie Pañstwo szansê doj�æ dodawki podtrzymuj¹cej przed sezonempylenia. Je�li Pañstwo bardzo chcecie tetrzy alergeny mieæ w jednej szczepion-ce, to warto by by³o siê zastanowiæ ilepacjent otrzyma ka¿dego z alergenówg³ównych. I znowu decyzja nale¿y doPañstwa . Ja praktycznie mogê powie-dzieæ, ¿e w takiej sytuacji zwykle stosu-jê dwie ró¿ne szczepionki . W jedn¹ rê-kê pacjent otrzymuje brzozê w drug¹trawy/¿yto.

G³os z sali: Ja pozwolê sobie trosz-kê zmodyfikowaæ to pytanie. Czyw okresie pylenia brzozy, je�li odczula-my pacjenta dwoma szczepionkamii drugie szczepienie rozpoczêli�my pó�-niej, czy mo¿emy zwiêkszaæ dawkêszczepionki na trawy?

R. Pawliczak: Je�li pacjent nie maobjawów klinicznych, my�lê ¿e tak,szczególnie je�li jest to pacjent z aler-gicznym nie¿ytem nosa. W przypadkuastmy, trzeba by zobaczyæ jak to wygl¹-da klinicznie i je�li pacjent ma dobrzekontrolowan¹ astmê nie widzê przeciw-wskazañ.

Z. Siergiejko: Proszê Pañstwa, mie-li�my tak¹ sytuacjê u kilku osób, u któ-rych prowadzi³em odczulanie na trawyw okresie pylenia brzozy. Wyst¹pi³awówczas bardzo powa¿na pokrzywkauogólniona z pocz¹tkami wstrz¹su anafi-laktycznego. Druga taka sytuacja mia³amiejsce w odczulaniu na trawy w okresiepylenia bylicy. Równie¿ by³a uogólnionapokrzywka. Je¿eli ju¿, to nale¿yzmniejszaæ dawkê na okres pylenia.


27

M. Jutel: Je¿eli pacjent jest uczu-lony na brzozê ale nie ma objawów,nie powinni�my zwiêkszaæ dawki in-nej szczepionki. My nie wiemy jakabêdzie ekspozycja na alergen, nawetje¿eli w tym momencie nie ma tychobjawów to te objawy mog¹ wyst¹piæ.Wiêc absolutnie nie powinni�myzwiêkszaæ dawki, wtedy kiedy nawetjest to inny alergen.

B. Samoliñski: A co takim razie je-¿eli mamy dawki wstêpuj¹ce odczula-nia na roztocze kurzu domowego i pa-cjent ma dodatnie testy na py³ki brzozy.Jest nawet w okresie dawek podtrzymu-j¹cych szczepionki na py³ki brzozy.Czy w tym momencie wstrzymujemy têimmunoterapiê na roztocze kurzu do-mowego ? Czy �mia³o mo¿emy j¹ kon-tynuowaæ?

M. Jutel: Je¿eli w wywia-dzie jest istotne klinicznieuczulenie na py³ek brzozy, tonawet je¿eli teraz nie ma ob-jawów, nie powinni�myzwiêkszaæ dawki roztoczyw sezonie pylenia brzozy.

R. Pawliczak: Z tego coja wiem nie ma ¿adnych pracdobrze kontrolowanych, któ-re by³yby w stanie wskazaæPañstwu jakie� postêpowa-nie w takiej sytuacji. Zga-dzasz siê ze mn¹ Marku?

M. Jutel: Tak.

R. Pawliczak: Tu logika pewniemówi, ¿e jest priming. Jak Pañstwo wi-dzicie ka¿dy z nas mia³ trochê innezdanie. Natomiast tak naprawdê w ta-kich sytuacjach ja uwa¿am, ¿e decydu-je klinika, lekarz no i wysoko�æ jegoubezpieczenia od odpowiedzialno�cicywilnej.

M. Jutel: Niestety my nie mo¿emystawiaæ sprawy ubezpieczenia, my ma-my pacjenta. My musimy po prostu my-�leæ o tym, czy robimy pacjentowikrzywdê czy nie.

R. Pawliczak: Marku, ale w takiejsytuacji nie byliby�my w stanie odczu-

laæ pacjentów którzy maj¹ przewlek³yalergiczny nie¿yt nosa zwi¹zany z uczu-leniem na roztocze z zaostrzeniem sezo-nowym w trakcie pylenia brzozy.

M. Jutel: Ale ile trwa sezon pyleniabrzozy ? Jest bardzo krótki.

R. Pawliczak: A co w takiej sytu-acji, gdy kto� jest uczulony na roztocze,ma ca³oroczny alergiczny nie¿yt nosazwi¹zany z uczuleniem na roztocze i maistotne sezonowe zaostrzenie w sezoniepylenia traw, który jest ju¿ znacznied³u¿szy ni¿ brzozy?

B. Samoliñski: Ja muszê powie-dzieæ ¿e nie rozumiem jaka jest podsta-wa do tego ¿eby zatrzymaæ wstêpn¹dawkê immunoterapii na roztocza ku-rzu domowego u pacjenta który ma sta-biln¹ chorobê alergiczn¹ na py³ki brzo-

zy, kiedy jest w trakcie dawek podtrzy-muj¹cych i klinicznie nie ma cech za-ostrzenia w kontakcie z alergenem. Ja-ka jest podstawa do tego, ¿eby u tegopacjenta traktowaæ alergen roztoczykurzy domowego jako taki, który mawznieciæ reakcje na py³ki brzozy. Czys¹ przes³anki teoretyczne czy wynikato z praktyki?

M. Jutel: Po prostu czysto teore-tyczne rozwa¿ania. Zwiêkszenie dawkizawsze wi¹¿e siê z ryzykiem. Na tymetapie zawsze powinni�my byæ ostro¿ni.Mo¿emy poczekaæ te 2 tygodnie czy 2miesi¹ce � do koñca sezonu pyleniabrzozy czy traw � ¿eby zwiêkszyædawkê szczepionki roztoczowej..

R. Gawlik: Wracaj¹c jeszcze dopierwotnego pytania. Mo¿na przecie¿tak szybko rozpocz¹æ odczulanie, by

uzyskaæ dawkê podtrzymuj¹c¹, zarów-no w jednej jak i drugiej szczepionceprzed pyleniem brzozy... [...]

7. Czy powinno siê kontynuowaæimmunoterapiê w sytuacji,gdy pomimo wielu prób niemo¿na osi¹gn¹æ zalecanejprzez producenta dawki podtrzymuj¹cej? Maksymalnadawka tolerowana stanowimniej ni¿ 50% dawki zalecanej.

M. Jutel: Nie ma dobrej odpowiedzina to pytanie tak naprawdê, bo my niemamy dobrych badañ tego typu. Ale mo¿ePañstwo pamiêtaj¹, ¿e przedstawia³em ta-kie badania Allergopharmy gdzie porów-nywano 2 szczepionki. Jedna zawiera³a 80mikrogramów alergenu w dawce podtrzy-muj¹cej, a druga 20 mikrogramów alerge-nu. W pierwszym roku efekt immunotera-

pii by³ dwukrotnie lepszyprzy tych 80 µg, a wiêc przyczterokrotnie wy¿szej dawce,ale ju¿ po 2 latach, po drugimsezonie, ten efekt siê wyrów-nywa³. Czyli wniosek jest ta-ki, ¿e prawdopodobnie wartoodczulaæ dawk¹ ni¿sz¹ od za-lecanej, je¿eli rzeczywi�ciedochodzi do redukcji obja-wów. Wa¿ne jest wtedy od-powiednio d³ugie kontynu-owanie odczulania. 3 lata tona pewno jest zbyt krótkiokres, ale gdyby�my go od-

czulali, powiedzmy 6, 7, 8, 10 lat, to mo¿e-my osi¹gn¹æ ten sam efekt, jak przy zaleca-nej dawce podtrzymuj¹cej. Oczywi�cie niemamy badañ dlatego s¹ to opinie kategoriiD. Mo¿ecie Pañstwo tylko przyj¹æ, ¿ew ka¿dym przypadku na pewno okres 3letni jest zbyt krótki. Nie wiem, jak d³ugotrzeba tego pacjenta odczulaæ, ale mo¿emysobie to obliczyæ zak³adaj¹c, ¿e ten pacjentmusia³by sumaryczn¹ dawkê osi¹gn¹æ tak¹sam¹. Je�li otrzymuje 50% dawki maksy-malnej, musieliby�my tego pacjenta od-czulaæ przez 6 lat.

G³os z sali: Chcia³am tylko powie-dzieæ, ¿e je¿eli pacjent przez kilka miesiê-cy jest na mniejszej dawce, zawsze popewnym czasie mo¿na spróbowaæ tê daw-kê znowu zwiêkszyæ. I je¿eli nic siê niedzieje, to mo¿na doj�æ do nastêpnej dawkitolerowanej przez pacjenta. [...]

�opisano przypadekreakcji anafilaktycznejna czerwone wino i wi-nogrona.

Opisano dotychczas nieliczne re-akcje alergiczne na winogronai wino. W niektórych przypad-

kach by³y one skojarzone z alergi¹ nabrzoskwinie i wi�nie. Alergenami g³ów-nymi wina i winogron s¹ endochitynaza4A oraz bia³ko transferowe lipidów, od-powiedzialne za reakcjê krzy¿ow¹z brzoskwini¹. Bia³ko o masie 24 kDa,homologiczne z taumatyn¹ wi�ni jestnajprawdopodobniej alergenem minor.

U 66-letniego mê¿czyzny 2 godzinypo spo¿yciu czerwonego wina rozwin¹³siê epizod anafilaksji z obrzêkiem jêzy-

ka i zaburzeniami oddychania. Objawyust¹pi³y w ci¹gu 15 minut po iniekcjiglikokortykosteroidów. W marcu 2004r.podobny epizod pojawi³ siê 2 godzinypo spo¿yciu winogron. Do marca 2003r.dobrze tolerowa³ czerwone wino i wino-grona. Inne napoje alkoholowe, np. pi-wo, móg³ spo¿ywaæ bez ¿adnych obja-wów alergicznych.

W wywiadzie pacjent podawa³ ponad-to wystêpuj¹ce od 10 lat objawy katarusiennego w sezonie pylenia brzozy i traw.W punktowych testach skórnych uzyska-no dodatnie odczyny z alergenami py³kudrzew, traw, gruszki, brzoskwini, poma-rañczy, kiwi i melona (Allergopharma,Reinbek, Niemcy). Testy natywne �prick--prick� ze �wie¿ymi pokarmami wykaza-³y pozytywn¹ reakcjê na czerwone i bia³ewino oraz winogrona.

W surowicy pacjenta stwierdzonoobecno�æ swoistych IgE (CAP-FEIA,Pharmacia, Uppsala, Szwecja) dlabrzozy, bylicy, jajka, mleka, dorsza,m¹ki pszennej, soji, orzeszków ziem-nych, jab³ka, marchewki, lateksu, wi-nogron, wi�ni, brzoskwini (klasa 2)i selera (klasa 5). Badanie Westernblotekstraktów winogron i czerwonego wi-na ujawni³o swoiste IgE dla 3 alerge-nów, zidentyfikowanych jako: endochi-tynaza 4A i 4B (30 kDa), bia³ko podob-ne do taumatyny (24 kDa) oraz bia³kotransferowe lipidów (9 kDa).

Pacjentowi zalecono unikanie winai winogron. Zosta³ równie¿ zaopa-trzony w zestaw pierwszej pomocyobejmuj¹cy lek przeciwhistaminowy,glikokortykosteroid i inhalator z ad-renalin¹.


28dr med. Joanna Nizio-M¹sior

Allergopharma-Nexter

Czy wiecie, ¿e...

...wizyty u te�ciowej mog¹ byæ ukryt¹ przyczyn¹ pokrzywki?

30-letni mê¿czyzna zg³osi³ siêdo Instytutu Immunologiiw Moskwie z uogólnion¹

pokrzywk¹. Epizody pokrzywki niemia³y zwi¹zku ze spo¿ywanymi pokar-mami, za¿ywaniem leków lub infekcj¹wirusow¹. Wywiad osobniczy w kie-runku atopii by³ ujemny. Wysiewy po-krzywki pojawia³y siê natomiast za-wsze w dniu odwiedzin u te�ciowej lubdzieñ pó�niej.

Testy punktowe z próbkami spo¿y-wanych podczas odwiedzin potraw by³yujemne. W udostêpnionych przez te-�ciow¹ pacjenta recepturach domowychprzetworów z warzyw i owoców stwier-dzono stosowanie kwasu acetylosalicy-lowego jako �rodka konserwuj¹cego.W te�cie prowokacyjnym potwierdzo-no, ¿e ta substancja jest przyczyn¹ wy-siewów pokrzywki.

Po wyeliminowaniu z diety domo-wych przetworów wysiewy pokrzywkica³kowicie ust¹pi³y.

W Rosji oraz innych krajach EuropyWschodniej istnieje stary zwyczaj przy-gotowywania domowych przetworówowoców i warzyw, przeznaczonych dospo¿ycia w zimie. Jako �rodków konser-wuj¹cych u¿ywa siê soli, cukru i octu.W starszych ksi¹¿kach kucharskich(z lat 50- i 60-tych XX wieku) zalecanorównie¿ ma³e dawki aspiryny (ok.100mg/l), ³atwo dostêpnego wówczasi taniego leku. Wiele starszych osóbu¿ywa jej do dnia dzisiejszego w pro-dukcji domowych przetworów.

Opisany przypadek obrazuje nie tyl-ko, jak detektywistyczny charakter maniekiedy praca alergologa, ale i jak wa¿-na jest gruntowna znajomo�æ lokalnychzwyczajów.

...alergia na sier�ækonia mo¿e ujawniaæsiê w czasie gryna skrzypcach

Opisano przypadek 9-letniegoch³opca leczonego z powoduastmy i ca³orocznego rhino-

conjunctivitis. W wywiadzie ciê¿ka re-akcja alergiczna po ekspozycji na psa,po której zaopatrzono go w adrenalinêw autostrzykawce. Wed³ug matki epi-zody �wiszcz¹cego oddechu, wymaga-j¹ce stosowania bronchodilatatoróworaz nasilenie nie¿ytu nosa i spojówekwystêpuj¹ po ekspozycji na py³ektraw, drzew i sier�æ konia. W surowicystwierdzono obecno�æ swoistych IgEdla roztoczy kurzu domowego i sier�cipsa. Uzyskano dobr¹ kontrolê astmy,wydano matce zalecenia profilaktycz-ne oraz powtórzono szkolenie z obs³u-gi autostrzykawki. W trakcie kolejnejwizyty kontrolnej matka opisa³a reak-cjê alergiczn¹ przebiegaj¹c¹ z zabu-rzeniami oddychania. Poda³a synowiadrenalinê uzyskuj¹c ust¹pienie dole-gliwo�ci. Reakcja wyst¹pi³a w domupo 10 minutach gry na skrzypcach.Okaza³o siê, ¿e smyczek by³ wykona-ny z w³osia koñskiego. Zast¹piono gosyntetycznym i od tego czasu objawynie nawraca³y.

Najczêstsze dolegliwo�ci alergiczneu osób graj¹cych na instrumentachsmyczkowych to alergia kontaktowa nadrewno, o które jest opierana broda orazuczulenie na kalafoniê stosowan¹ doprzecierania smyczka. Po raz pierwszynatomiast opisano reakcjê alergiczn¹ nasmyczek z w³osia koñskiego.

...stosowanie adrenaliny w autostrzykawce wymaga ci¹g³ej edukacji lekarzy i pacjentów!

Pomiêdzy 1 wrze�nia 2006 i 31stycznia 2007r. przebadano 60pacjentów zg³aszaj¹cych siê do

poradni alergologicznej dwóch szpitaliw Manchester (Wielka Brytania), któ-rym wcze�niej przepisano adrenalinêw autostrzykawce. Przy pomocy stan-dardowego kwestionariusza zebrano znimi wywiad i sprawdzono umiejêtno�æpos³ugiwania siê autostrzykawk¹.

Mediana wieku pacjentów wynosi³a34 lata, wiêkszo�æ (58%) stanowi³ykobiety. U 30 (50%) pacjentów wystê-powa³a alergia na orzechy, u 15 (25%)

anafilaksja idiopatyczna. 50 (83%) pa-cjentom przepisano co najmniej dwieautostrzykawki. 44 (73%) osób nosi³oautostrzykawkê stale przy sobie. 22osoby (37%) nie wiedzia³o jak jeju¿yæ, a 13 (12%) nie zna³o wskazañ dozastosowania autostrzykawki.

Jednym z czynników wp³ywaj¹cychna wyniki powy¿szego badania mo¿ebyæ nieznajomo�æ autostrzykawekw�ród lekarzy. W Melbourne (Austra-lia) przeprowadzono badanie umiejêt-no�ci praktycznej demonstracji plasti-kowego trenera do autostrzykawkiEpiPen (w Polsce znanej pod nazw¹Fastjekt). Badaniu poddano 100 leka-rzy Szpitala Dzieciêcego (rezydencin=31, starsi rezydenci n=39, konsul-tanci n=30). Wyniki badania by³y zbli-¿one w�ród m³odszych i bardziej do-�wiadczonych lekarzy. Tylko dwóchlekarzy (2%) prawid³owo zademon-strowa³o wszystkie etapy u¿ycia auto-strzykawki bez wcze�niejszego czyta-nia instrukcji. Najczêstsze b³êdy pole-ga³y na zbyt krótkim utrzymaniu tre-nera przy skórze w trakcie wstrzykniê-cia (57%), braku odpowiedniego naci-sku przy aktywacji urz¹dzenia (21%),odwróceniu niew³a�ciwej koñcówkiw stronê kciuka, co przy u¿yciu praw-dziwej autostrzykawki prowadzi³obydo wstrzykniêcia sobie adrenaliny(16%). 95 lekarzy zapozna³o siê z in-strukcj¹, a spo�ród nich tylko 39(41%) potrafi³o w³a�ciwie zademon-strowaæ kolejne czynno�ci. 45 lekarzywypisywa³o ju¿ pacjentom EpiPen, aletylko trzech z nich zademonstrowa³ojego obs³ugê za pomoc¹ trenera.

Opracowano na podstawie:Sbornik M., Rakoski J., Mempel M. i wsp. IgE-me-diated type-I-allergy against red wine and grapes.Allergy 2007; 62: 1339-1340.Kurbacheva O., Zuberbier T. A visit to the motherin law - a hidden cause for urticaria. Allergy 2007;62: 711-712.Pastacaldi C., Sullivan C., Walton J. Anaphylaxis ina violin player: an unusual manifestation of horsehair allergy. Clin Exp Allergy 2007; 37: 1880-1881.Herwadkar A., Helbert M., Farragher A. i wsp. Anaudit of the use of self-administered adrenalinesyringes. Clin Exp Allergy 2007; 37: 1875-6.Mehr S., Robinson M., Tang M. Doctor - How do Iuse my EpiPen? Pediatr Allergy Immunol 2007;18: 448-452.


29

Jest rzecz¹ znan¹, i¿ w Polsce -podobnie zreszt¹ jak w innychkrajach � prowadzenie badañklinicznych jest dzia³alno�ci¹dochodow¹ dla placówek

s³u¿by zdrowia, �ród³em postêpu na-ukowego, sposobno�ci¹ do poznawanianowych leków. Udzia³ w miêdzynaro-dowych badaniach umo¿liwia polskimlekarzom na wspó³uczestniczeniew kszta³towaniu medycyny opartej nadowodach naukowych i tworzeniustandardów diagnostyczno-terapeu-tycznych na poziomie �wiatowym i eu-ropejskim. Fakt ten jest zatem niezwy-kle donios³y dla praktyki leczniczej, ja-ko bezsporny sposób podnoszenia kwa-lifikacji. Prowadzenie badañ klinicz-nych jest ponadto �ród³em dochodu per-sonelu medycznego, z czym bud¿et na-szego pañstwa ma ustawiczne proble-my, jak równie¿ jest wa¿nym uzupe³nie-niem bud¿etu placówek badawczych.

Ten stan rzeczy powinien determino-waæ ze strony pañstwa stwarzanie i po-prawianie procedur, reguluj¹cych zasa-dy zezwalania na prowadzenie badañklinicznych. Analiza przepisów ustawy,

zawartych w rozdziale �Badania kli-niczne produktów leczniczych� nie dajepodstaw do przyjêcia, a¿eby tak rzeczy-wi�cie by³o. Nie wdaj¹c siê w szczegó-³y unormowañ prawnych, zawartychw tym rozdziale, krytycznie odnie�æ siênale¿y miêdzy innymi do: a. Dublowania oceny dobrej praktyki

klinicznej (GCP) przez komisjê bio-etyczn¹ i eksperta, powo³ywanegoprzez CEBK. Praktyka w tym wzglê-dzie jest wysoce nieprawid³owa z te-go wzglêdu, i¿ opinia wieloosobowe-go gremium jest czêsto podwa¿anaprzez anonimowego eksperta, które-go stanowisko nie jest i nie mo¿e byæna bazie obowi¹zuj¹cego prawa pod-dawane jakiejkolwiek dyskusji.

b. Okresu, w jakim CEBK zobowi¹za-ny jest do wydania pozwolenia naprowadzenie badañ klinicznych.Okres ten wynosi 60 dni, a w przy-padku zasiêgania opinii ekspertao kolejne 90 dni, co daje ³¹cznie or-ganowi wydaj¹cemu pozwolenie 150dni (piêæ miesiêcy). Przypomnieæw tym miejscu nale¿y, ¿e przygoto-wanie niezbêdnej dokumentacji, któ-

r¹ nale¿y przed³o¿yæ ubiegaj¹c siê o ze-zwolenie, wymaga te¿ czasu, niekiedyznacznego. Rozwi¹zania prawne w tymzakresie, podobnie jak opisane w punk-cie pierwszym powinny ulec modyfika-cji. Przed jej dokonaniem wydaje siêrzecz¹ niezbêdn¹ zasiêgniêcie opiniibadaczy, nie tylko za� podmiotu wyda-j¹cego pozwolenie. c. Iluzj¹ i zapisem prawnym pozbawio-

nym rzeczywistego znaczenia jestmo¿liwo�æ odwo³ania siê od decyzjiorganu do s¹du. Wyst¹pienie na drogês¹dow¹ mo¿liwe jest po wyczerpaniuprocedury do Ministra Zdrowiaw³¹cznie. Wype³nienie tej procedury� bez naruszenia norm artyku³u 37pustawy �Prawo Farmaceutyczne�� zajmie oko³o sze�ciu miesiêcy. Poup³ywie takiego okresu tre�æ decyzjiMinistra Zdrowia nie ma ju¿ ¿adnegoznaczenia dla podmiotu, ubiegaj¹ce-go siê o uzyskanie pozwolenia naprowadzenie badañ klinicznych. Ba-dania takie bowiem albo zostaj¹ od-wo³ane albo te¿ przeniesione do inne-go kraju, gdzie procedury uzyskaniapozwolenia s¹ sprawne.


30 adw. Andrzej Ró¿yk

Badania kliniczne w Polsce

Problematyka badañ klinicznych w Polsce unormowana jest w Rozdziale 2a4 znowelizowanejustawy z dnia 6 wrze�nia 2001 roku �Prawo Farmaceutyczne�.