Place des antifibrinolytiques
en chirurgie orthopédique
Paul Zufferey – Fanette Merquiol
D.A.R. et Groupe de Recherche sur la Thrombose EA 3065
C.H.U. St-Etienne
Introduction
Orthopédie est une chirurgie hémorragique
stratégies d’épargne sanguine recommandées
transfusion autologue programmée
transf. autologue par récupération péri-opératoire
érythropoïétine
RPC AFFSaPS 2002
antifibrinolytiques ?
réduction des pertes sanguines en orthopédie
données insuffisantes
maisrapport bénéfice-risque clinique ?
non mentionnés dans les RPC
Objectif
Antifibrinolytiques en orthopédie
réduction des transfusions de CG allogéniques ?
efficacité contre-balancée par un effet pro-thrombotique ?
méta-analyse d’essai randomisé contrôlé
Matériel et Méthode
Recherche de la littérature
Sélection des études
essai randomisé contrôlé
antifibrinolytique vs placebo
chirurgie de l’adulte
arthroplastie de 1ère intention
orthopédie majeure
Medline Embase Cochrane
pas de restriction de langage
abstracts et recherche en cascade
Analyse statistique
différence de risque, log du risque relatif
transfusion allogénique + protocole transfusionnel
Critère d’évaluation
Extraction des données
2 lecteurs indépendants
Matériel et Méthode (2)
modèle fixe
test d’hétérogénéité
aprotinine 22 essais N=1238
Transfusion allogénique CG
Année
Murkin J.M 1995
Llau J.V 1998
Capdevilla X 1998
Lentschener C 1999
Murkin J.M 2000
Cvachovec K 2001
Engel J.M 2001
Samama C.M 2002
Amar D 2003
Jeserschek R 2003
Différence de Risque
-9% [-34% to +17%]
-27% [-57% to +3%]
0% [-15% to +16%]
-18% [-37% to +1%]
-9% [-18% to 0%]
-33% [-61% to -4%]
+17% [-20% to +54%]
-31% [-58% to -4%]
-13% [-42% to +16%]
-11% [-45% to +23%]
-0.50 0.00 +0.50
aprotinine contrôle
N
53
20
23
72
280
42
24
58
46
18
10 essais 636
Année
Murkin J.M 1995
Llau J.V 1998
Capdevilla X 1998
Lentschener C 1999
Murkin J.M 2000
Cvachovec K 2001
Engel J.M 2001
Samama C.M 2002
Amar D 2003
Jeserschek R 2003
Différence de Risque
-9% [-34% à +17%]
-27% [-57% à +3%]
0% [-15% à +16%]
-18% [-37% à +1%]
-9% [-18% à 0%]
-33% [-61% à -4%]
+17% [-20% à +54%]
-31% [-58% à -4%]
-13% [-42% à +16%]
-11% [-45% à +23%]
-0.50 0.00 +0.50
aprotinine contrôle
-11% [-17% à -5%] P <0.01
modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.31
nombre de patients à traiter = 9
N
53
20
23
72
280
42
24
58
46
18
10 essais 636
Transfusion allogénique CGacide tranexamique 20 essais N=1096
Différence de Risque
Hiippala SBenoni G Hiippala SJansen A.JBenoni G Ellis M Benoni G Tanaka NEngel J.M Veien MHusted HGood L Zohar E Lemay EJohansson T
Année
199519961997199920002001200120012001200220032003200420042005
-26% [-54% à +2%]
-37% [-56% à -18%]
-46% [-64% à -28%]
-52% [-77% à -28%]
-33% [-63% à -4%]
-60% [-94% à -26%]
-20% [-48% à +8%]
-34% [-46% à -22%]
-23% [-49% à +3%]
-13% [-32% à +7%]
-25% [-50% à 0%]
-47% [-70% à -24%]
-48% [-71% à -24%]
-40% [-63% à -17%]
-26% [-44% à -9%]
ac. tranexamique contrôle
-0.50 0.00 +0.50
nombre de patients à traiter = 3
-35% [-40% à -29%] P <0.01
modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.27
N
2886774239204099243040516039110
15 essais 776
ac. aminocaproïque 3 essais N=141
Différence de Risque
ac. aminocaproïque contrôle
Année N
Harley B.J 2002 46
Amar D 2003 45
-11% [-35% à +13%]
-2% [-31% à +27%]
-0.50 0.00 +0.50
2 essais 91
modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.64
Transfusion allogénique CG
-7% [-26% to +11%] P=0.44
pas de réduction significative du risque
-0,50 0,00 0,50
chirurgie
dose totale
design étude
Différence de Risque test d’héterogénéitéentre sous-groupe
ouvertdouble aveugle
-19% [-37% to -1%]
-10% [-16% to -4%]p=0.35
aprotinine contrôle
arthroplastieortho majeure
-11% [-19% to -3%]
-11% [-20% to -2%] p=0.99
< 4 million KIU 4 million KIU
-10% [-16% to -3%]
-23% [-42% to -3%]p=0.21
aprotinine analyse de covariables
Transfusion allogénique CG
chirurgie
dose totale
bolus
design étude-30% [-43% to –18%]
-36% [-42% to –29%]
ouvertdouble aveugle
p=0.45
-0,50 0,00 +0,50 Différence de Risquetest d’héterogénéitéentre sous-groupe
ac. tranexamique contrôle
-29% [-39% to -19%]
-37% [-43% to -30%]
prothèse de hancheprothèse de genou p=0.21
< 30 mg/kg 30 mg/kg
-30% [-37% to -24%]
-49% [-61% to -38%]p<0.01
bolus unique> bolus unique
-24% [-35% to -13%]
-38% [-44% to -31%]p=0.04
Transfusion allogénique CG
acide tranexamique analyse de covariables
Transfusion allogénique CG
nombre de culots par patient en orthopédie majeure
Unités de CGType de chirurgie
Patients
Murkin J.MPTH
complexe 53
Capdevila X ortho maj. 23
Garcia-Enguita M.APTH
complexe30
Lentschener C rachis 72
Urban M.K rachis 40
Samama C.M ortho maj. 58
Amar D cancer 47
Jeserschek R ortho maj.
aprotinine placebo
2.9 ± 0.4
7 (4-16)
4.2 ± 1.9
0 (0-3)
6 ± 2
2 (0-42)
1 (0-2)
4 (4-6) 18
2.0 ± 0.2
3 (2-5)
2.3 ± 2.1
0 (0-2)
4 ± 1
Forte D0* (0-2)
Moy D0 (0-26)
0 (0-3)
3 (2-4)
p<0.05
p<0.01
p<0.05
p=NS
p<0.05
*p<0.05 vs placebo
p=NS
p=NS
Méta-analyse non réalisablecar problème méthodologique (distribution non normale)
Risque thrombo-embolique veineuxaprotinine
Risque RelatifDépistage
TVPWendt P Janssens MLlau J.VLentschener CCvachovec KEngel J.MUrban M.KJeserschek RHaas SMurkin J.MHayes ACapdevilla XMurkin J.MSamama C.MAmar D
cliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniqueTFMdopplervenodopplerdopplervenodoppler
1.00 [0.02- 48]
0.11 [0.01 - 1.94]
1.00 [0.02 - 46]
1.06 [0.02 - 52]
1.10 [0.02 - 53]
3.00 [0.13 - 67]
0.90 [0.02 - 43]
1.00 [0.02-46]
0.95 [0.52 - 1.73]
0.12 [0.01 - 2.20]
0.33 [0.01 - 7.72]
0.31 [0.01 - 6.85]
0.83 [0.42 - 1.64]
1.36 [0.15 - 12]
0.52 [0.11 - 2.58]
0.1 1 10
aprotinine contrôle
0.81 [0.54 - 1.20] P =0.29modèle fixe
test d’hétérogénéité p=0.97
pas d’augmentation significative du risque
Risque thrombo-embolique veineuxacide tranexamique
DépistageTVP
Risque Relatif0.1 1 10
Hiippala SBenoni GHiippala SJansen A.JBenoni GBenoni GEngel J.MVeien MGood LHusted HYamasaki SJohansson TDuquenne PEkbäck GTanaka NGarneti NLemay EZohar E
cliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquecliniquedopplerdopplervenovenodopplerdoppler
0.18 [0.01 - 3.34]
1.00 [0.27 - 3.74]
0.65 [0.11 - 3.67]
0.20 [0.01 - 3.93]
0.95 [0.22 - 4.14]
1.00 [0.07 - 15]
5.00 [0.27 - 94]
1.00 [0.02 - 47]
0.89 [0.14 - 5.83]
1.00 [0.02 - 48]
1.00 [0.02 - 48]
1.12 [0.02 - 56]
1.00 [0.02 - 49]
1.00 [0.07 - 15]
1.01 [0.62 - 1.63]
3.00 [0.13 - 70]
0.95 [0.02 - 46]
0.51 [0.01 - 25]
ac. tranexamique contrôle
pas d’augmentation significative du risque
0.96 [0.66 - 1.40] P =0.83modèle fixe
test d’hétérogénéité p=1.00
Risque thrombo-embolique veineux
DépistageTVP
Risque Relatif
0.86 [0.25 - 2.96] P=0.82
0.1 1 10
Harley B.J clinique 1.09 [0.02 - 53]
Urban M.K clinique 1.06 [0.02 - 50]
Amar D doppler 0.82 [0.21 - 3.25]
ac. aminocaproïque contrôle modèle fixe test d’hétérogénéité p=0.99
pas d’augmentation significative du risque
acide aminocaproïque
Autres Effets Indésirables
Aprotinine 708 patients
1 ischémie aiguë des membres inférieures
1 choc septique fatale + I rénale + rhabdomyolyse
1 IDM
Acide tranexamique 563 patients
2 réactions anaphylactiques non fatales
1 IDM
Placebo 1036 patients
1 AVC
Antifibrinolytiques en orthopédie
réduction des transfusions de CG allogéniques ?
efficacité contre-balancée par un effet pro-thrombotique ?
réduction significative
aprotinine
ac. tranexamique
DR –11% (NNT=9)
DR –35% (NNT=3)
sans augmentation significative des ETE veineux
aprotinine
ac. tranexamique
RR 0.81 (p=0.29)
RR 0.96 (p=0.83)
Discussion
Antifibrinolytiques en orthopédie
Discussion
PTH – PTG acide tranexamique
orthopédie majeure aprotinine ?
15 mg/kg x 2
intervalle de 3 heures ?
la recette de Bocuse
Discussion
Transfusion Autologue Programmée
Transf. Autologue par récupération péri-opératoire
Erythropoïétine
aux stratégies d’épargne sanguine en orthopédie
Les antifibrinolytiques devraient être intégrés
Mais coût-efficacité entre ces stratégies à évaluer
Discussion
ETE transfusion et Cell Saver
régistre GLORY janvier 2002 à septembre 2004
N=8952 PTH et PTG
Incidence intra-hospitalière des ETE
sans transfusion 1.1%
transfusion 2.2%
Cell Saver 5.1%
Filippuci et al ISTH 2005 P1643
2 €2 grammes
RR 0.96 [0.66-1.40]
18 essais N=955
RR 0.42 [0.32-0.55]
15 essais N=776
110420ac Tranex4
100 €hors machine
RR 0.93 [0.31-2.77]
4 essais N=249
RR 0.35 [0.24-0.52]84911
Cell Saver3
1459 €4 injections
non évalué12,3% vs 6,4% p=0.14
RR 0.50 [0.39-0.64]6843EPO2
615 €2 poches
RR 0.82 [0.21-3.13]
2 essais
RR 0.16 [0.07-0.36]1693TAP1
prixTVPEfficacité
transf allog.NTrial
Discussion
1 Henry DA et al. Cochrane Library 20033 Carless PA et al. Cochrane Library 2003
2 ISPOT investigators Transfus Med 19984 Zufferey P et al. ISTH 2005 P0243
coût-efficacité des stratégies vs placeboen orthopédie
Conclusion
Tranexamic acid is Fantastic
Respect des contres-indications
IDM ETE AVC
Utiliser les alternatives si nécessaire
Transfuser si besoin
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