PHASE II Z BEAMLymphome B de faible malignité
en rechuteGroupe d’Etude des
Lymphomes de l’Adulte
ETUDE Z-BEAM
Intensification thérapeutique ciblée utilisant des doses standard d’ Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) combinée à une chimiothérapie à doses élevées de type BEAM suivie d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez des patients porteurs d’un lymphome B de faible grade de malignité
Investigateurs coordonnateurs :Pr Christian Gisselbrecht (Saint-Louis)Dr Didier Decaudin (Institut Curie)
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ETUDE Z-BEAM
DESIGN DE L’ETUDE
Promoteur: GELA
Institut de Pathologie : Pr Philippe Gaulard
Centre de Coordination: GELARC – Guylène Chartier -
Saint-Louis
Pays participants :
France / Belgique / Suisse
Nombre de patients : 75 patients inclus sur une période de 3 ans
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90Y131I
Choice of IsotopeHigher beta energy and longer path length
of 90Y make it a superior isotope for RIT
Z-BEAMR
ITU
XIM
AB
d-21 d-14
ZE
VA
LIN
Y90 : 0,4 mCi/Kgd-7 d-6 d-5 d-4 d-3 d-2 d-1 d0
B E E E E
A A A A M
GR
AF
T
Rituxan 250 mg/m2
111In Zevalin 5 mCi
Rituxan 250 mg/m2
90Y Zevalin 0.4 mCi/kg (maximum 32 mCi)
Groupe d’Etude desLymphomes de l’Adulte
ETUDE Z-BEAM
Objectifs de l’étude :
Objectif primaire:
Survie sans événement (EFS) à 2 ans, étant considéré comme événement : décès toute cause, rechute pour les patients en réponse complète ou réponse complète incertaine, progression pendant et après traitement et instauration d’un nouveau traitement.
Objectifs secondaires:
1) Taux de réponse globale (ORR) (Réponse complète CR et réponse partielle PR) à J100 post autogreffe
2) Reconstitution hématologique après conditionnement par ZEVALIN-BEAM et autogreffe
3) Toxicités, mortalité liées à la greffe à 1 an et 2 ans.
4) Survie sans progression, survie globale
5) Analyse des facteurs influençant la réponse au traitement et la rechute
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ETUDE Z-BEAM
Critères d’Inclusion
1) Patient âgé(e) de 18 à 65 ans inclus
2) Présentant un lymphome de bas grade CD20+ (classification WHO) histologiquement prouvé :
zone marginale, lymphocytique, folliculaire
3) En rechute après réponse complète, stable ou en réponse partielle (maximum 3 lignes de traitement antérieur)
4) Antérieurement traité par chimiothérapie avec ou sans rituximab
5) Chimiosensible au traitement de rattrapage.
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Critères de Non Inclusion
1) Antécédent d’autogreffe
2) Envahissement méningé ou du système nerveux central
3) Contre-indication à tout produit inclus dans un traitement de chimiothérapie
4) Toute maladie active ou co-morbidité sévère selon l’appréciation de l’investigateur
5) Insuffisance rénale (créatinine > 2.5 normale), insuffisance hépatique (bilirubine > 30 mmol/l, transaminases > 2.5 normale) à moins que ces anomalies soient reliées au lymphome
6) Insuffisance médullaire définie par des neutrophiles < 1.5 G/l or plaquettes < 100 G/l
7) Irradiation préalable étendue du secteur médullaire > 40%
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Critères de Non Inclusion
8) Envahissement médullaire > 25 %
9) Insuffisance de cellules souches pour l’autogreffe
10) Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années à l’exception des tumeurs cutanées non mélaniques ou stade 0 (in situ) carcinome du col
11) Traitement avec tout produit expérimental sans AMM dans les 30 jours précédant la première cure de chimiothérapie et pendant toute la durée de l’étude
12) Patient “majeur protégé par la loi”
13) Femmes enceintes ou allaitant
Lymphome B à petites cellulesréfractaire ou en rechute
Traitement de rattrapage avec ou sans Rituximab - Mobilisation
RC ou RCu ou RP
Protocole Z-BEAM - Autogreffe
Bilan à J100
Suivi
Inclusion dans l’étude - Consentement éclairé
PHASE II Z BEAM
Groupe d’Etude desLymphomes de l’Adulte
ETUDE Z-BEAM
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Notification d’inclusion- Enregistrement
Enregistrement du patient uniquement si :
Patient en RC/ RCu ou RP à l’issu du traitement d’induction
Et patient ayant un greffon au minimum de 3.106
CD34+/kg
Et si le traitement de rattrapge n’a pas comporté plus de 3 cures de CDDP platine
ETUDE Z-BEAM
Z-BEAM
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Chimiothérapie Dose J-21
J-14 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1 J0
Rituximab 250 mg/m² X X
Zevalin 0.4 mCi/kg X
BCNU 300 mg/m² X
Etoposide 200 mg/m² X X X X
Aracytine 200 mg/m²/12h
X X X X
Melphalan 140 mg/m² X
Une dose maximum de 32 mCI de 90 Y sera administrée aux patients dont le poids exède 80 Kg.
AUTOGREFFE
ETUDE Z-BEAMBilan des évaluations
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Screening Hematological assessment
Month 3 post-ASCT
Months 9, 15, 18, 21, 30 and 42 post ASCT
Months 6, 12, 24, 36, and 48 post-ASCT
Relevant medical history X
History of the NHL X
Age, gender, weight, height X
Physical examination X X X X
Adverse events X X X
Complete blood cell counts X X(1) X X X
Serum chemistry(2) X X X
HAMA (Optional) X X
Serum electrophoresis X X
Immunology (HIV,HBV, HCV) X X
Pregnancy test X
Complete CT scan(3) X X X
LDH X X X
2 microglobulin X
Bone marrow biopsy X X(4) X(5)
Echocardiography X
Respiratory function X
PET scan(6) X X
Molecular assessment of the t(14;18)(7) X X X
Infectious assessment X
(1) 2/week until 1 month post ASCT then 1/week until platelets >100G/l, Hb>10g/dl and leukocytes>2G/l(7) If follicular lymphoma. At screening (Lymph node, blood and bone marrow), after ASCT ( blood and bone marrow)
PHASE II Z BEAM
Objectif primaire Survie sans evénement (EFS) à 2 ans Estimation dans les études précédentes: 70% EFS Z BEAM estimée à 85% 75 patients à inclure sur 3 ans:
Puissance 80%, niveau de significativité 5%. Objectifs secondaires : Réponse post autogreffe Reconstitution hématologique Toxicité immédiate 1 et 2 ans post auto Survie.
Groupe d’Etude desLymphomes de l’Adulte
p<0.01
Follicular Lymphoma 92 patients: comparison of disease free duration before and after ASCT Considering patient as his own control
LCR: last complete remission duration before ASCT
Vignot et al ASH 2004
Règles d’arrêt:
Comité de surveillance de l’essai : Premier rapport après 30 patients, minimum une fois par an: toxicité immédiate, SAE, décès.. Idem conditionement standard
Evaluation des données reconstitution hématologique incomplète à 1 an sur 2-3 lignées (valeurs minimales normales GB<4000, Plaq< 150 000/µl) le pourcentage des patients doit rester <60% 1° période :17/35 patients; 2° période :40/75 patients
(Base de référence Saint Louis reconstitution incomplète 2-3 lignées à un an 45% des patients)
PHASE II Z BEAMGroupe d’Etude des
Lymphomes de l’Adulte
RESULTATS
Valeurs médianes des numérations à J100 et J365
NFS
Médianes à J100 Médianes à J365 Valeurs normales
Leucocytes (/mm3)
3 600
5 500
4 000 – 10 000
Polynucléaires
neutrophiles (/mm3)
1 710 2 970 1 700 - 7500
Lymphocytes (/mm3) 1 105 1 560 2 000 - 4000
Plaquettes (/mm3) 118 000 172 000 150 000 – 400 000
Hémoglobinémie (g/dL) 11,6 12,6 12 – 15 (femme)
13 – 17 (homme)
J100 : Valeurs médianes inférieures aux normales (sauf PNN)
J365 : Valeurs médianes normales (sauf lymphocytes)
RESULTATS
Pourcentages de reconstitution des lignées à J100 et J365Type de lignée Pourcentage de patients
ayant reconstitué cette
lignée à J100
Pourcentage de patients
ayant reconstitué cette
lignée à J365
Leucocytes
Polynucléaires neutrophiles
Lymphocytes
33,3 %
45,4 %
45,4 %
81,8 %
93,9 %
60,6 %
Plaquettes
30,3 % 60,6 %
Hémoglobine
18,2 % 33,3 %
J100 Lignées majoritairement non
reconstituées
J365 Lignées majoritairement
reconstituées (sauf Hb)
PHASE II Z BEAMLymphome B de faible malignité
en rechuteGroupe d’Etude des
Lymphomes de l’Adulte
PHASE II Z BEAM
Intensification thérapeutique ciblée utilisant des doses standard d’ Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) combinée à une chimiothérapie à doses
élevées de type BEAM suivie d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez des patients porteurs d’un lymphome B de faible
grade de malignité en rechute
Promoteur GELA
RANDOMISATION : GELA – Centre Hayem – Fax : 01 42 49 99 72
Groupe d’Etude desLymphomes de l’Adulte
Coordinateurs principaux : Didier Decaudin, Christian Gisselbrecht.
Comité : Didier Decaudin, Christian Gisselbrecht,
Jean Lumbroso, Franck Morschhauser,
Vincent Ribrag, Hervé Tilly,
Anatomopathologie : Philippe Gaulard
Centre de Coordination : Guylène Chartier
Statistiques : Eric Lepage, Nicolas Mounier
Contrat étude: Schering AG.
• 10 of 770 patients treated with Zevalin over last 9 years developed MDS or AML (crude incidence 1.3%)
• Zevalin-treated patients • 0.21% per person-year from initial NHL diagnosis
• 0.62% per person-year from Zevalin treatment date
• Zevalin RIT was not associated with an increased incidence of secondary MDS/AML: Longer follow-up necessary to confirm this observation
Integrated Safety: MDS/AML Update
GREGORY et al., ASCO, Abst. 6732, 2004
n ( 5 studies) RT MDS/AML Annualized
Expanded accessIncidence
995 65 – 75 cGy 35 1.1%
8 phase I (0 – 3.8%)
Median follow-up 24 months (0.1-118)
Incidence of t MDS and t AML in low gradeLymphoma treated with Bexxar
IODINE 131-ANTI-CD20 FOR B-CELL LYMPHOMAS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Years after Transplant
Pro
bab
ilit
y o
f S
urv
ival
131I-B1/Cy/VP16, indolent (n=38)
TBI/Cy/VP16, indolent (n = 44)
131I-B1/Cy/VP16, aggressive (n=14)
TBI/Cy/VP16, aggressive (n = 60)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Pro
bab
ilit
y o
f P
FS
Years after Transplant
131I-B1/Cy/VP16, aggressive (n=14)
131I-B1/Cy/VP16, indolent (n=38)TBI/Cy/VP16,
indolent (n = 44)
TBI/Cy/VP16, aggressive (n = 60)
(O.W. Press, Blood 2000)
90Y Zevalin + BEAM Conditioning regimen
W. ERWIN et al., ASH, Blood, Abst. 2835, 2001
90Y Zevalin mCi/kg Total Body cGy Lung cGy
d-14
n = 2 100 cGy 0.06 11 30
n = 6 300 cGy .24 39 97
n = 3 500 cGy .32 60 113
Radioimmunotherapie dans les lymphomes.
Radiolabeled antibody Lymphomes sont sensibles à la radiotherapie
Radiotherapie peut être curatrice dans les stades localisés.
Radioimmunotherapie peut tuer les cellules auxquelles elle se fixe ainsi que les cellules de voisinage.
Contourner le problème des grosses masses ou des tumeurs peu vascularisées.
1.0
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0.4
Pro
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FS
TBI/Cy/VP16, aggressive (n = 60)
0.2
0.0
IODINE 131-ANTI-CD20 FOR B-CELL LYMPHOMAS
Years after Transplant
131I-B1/Cy/VP16, aggressive (n=14)
131I-B1/Cy/VP16, indolent (n=38)
TBI/Cy/VP16, indolent (n = 44)
(O.W. Press, Blood 2000)
0 1 2 3 4 5 76 8 9
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