Pharmacologie Clinique des Anti-
inflammatoires: généralités et
pharmacocinétique P.L. TOUTAIN
Ecole Nationale Vétérinaire de
Toulouse
UMR181 de de Physiopathologie et
Toxicologie Expérimentales
31076 TOULOUSE cedex
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update: Avril 2012
Anti-inflammatoires
AINS STEROIDIENS
AINS géné 2
LES AINS : historiqueLES AINS : historique
• La poudre d'écorce de saule
•La saliciline (Leroux,1827)
•Acide acétylsalicylique ou aspirine (Dreser,1899)
•Phénylbutazone (1949)
•Action anti-prostaglandine de l'aspirine (Vane, 1971)
•Utilisation en médecine vétérinaire (1980)
•Découverte des COX-2 (1986)
AINS géné 3
Classification des AINS utilisés en MV
AINS
Classiques Coxib
Les AINS classiques utilisés chez les animauxLes AINS classiques utilisés chez les animaux
Ac. carboxylique Ac. énolique
A.S.A Ac. propioniqueAc. fénamique
Ac. niflumiqueAc. tolfénamiqueFlunixine méglumineAc. méclofénamique
IbuprofèneKétoprofèneCarprofèneVédaprofène
Aspirine
Ac. méthanesulfonanilide
Nimésulide
Pyrazolés
Phényl-butazone
Ac. acétique
Elténac
OXICAMS (Méloxicam)
AINS géné 4
Les AINS commercialisés
en médecine vétérinaire
(acides carboxyliques)
Les AINS commercialisés
en médecine vétérinaire
(acides carboxyliques)1 - Les salicylés et leurs esters
•Aspirine (A. acétylsalicylique)•Acétylsalicylate de lysine (Vétalgine®)•Salicylate de soude
AINS géné 6
Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire
(acides carboxyliques)
Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire
(acides carboxyliques)
2 - Acide propionique : les profènes • Kétoprofène (Ketofen® , Merial)• Carprofène (Rimadyl® , Pfizer)• Védaprofène (Quadrisol®, Intervet)• Ibuprofène (Algosedal®, TVM)
AINS géné 7
Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire
(acides carboxyliques)
Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire
(acides carboxyliques)
3 - Acide Fénamique (Fénamates)• Ac. tolfénamique (Tolfédine®, Vetoquinol)• Flunixine (Finadyne®, Intervet)• Ac. méclofénamique ( Dynoton®, Biovet)
AINS géné 8
Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire
(acides carboxyliques)
Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire
(acides carboxyliques)
4 - Acide acétique• Eltenac (Telzenac®, Intervet)
AINS géné 9
Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire
(acide énolique)
Les AINS commercialisésen médecine vétérinaire
(acide énolique)
• Pyrazolés - Phénylbutazone (Equipalazone® ,Dechra)
• seules restent commercialisées les formes orales, les formes injectables ayant été interdites fautes de LMR; les formulations par voie orales ont été néanmoins maintenues car la PBZ est le seul AINS à avoir une indication fourbure
• Oxicams - Méloxicam (Métacam® , Boehringer)
AINS géné 10
Paracétamol (Acétaminophène)
•Analgésique•Antipyrétique•Peu Anti-inflammatoire•Traitement de l’arthrose•Utilisé chez le porc en association avec un antibiotique (doxycycline)•Contrindication chez le chat (toxique)
– la fraction non conjuguée est transformée en un métabolite oxydé toxique; traitement avec acétylcysteine comme précurseur de glutathione
Les AINS commercialisésen médecine vétérinaireLes AINS commercialisésen médecine vétérinaire
• Coxib (Cox-2 sélectifs)• Firocoxib (Prévicox® & Equioxx®
Merial)• Robénacoxib (Onsior ®,Novartis)• Cimicoxib (Cimalgex ®,
Vétoquinol)• Mavacoxib (Trocoxil® Pfizer)°
AINS géné 11
Rem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifsRem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifs
Tépoxaline (Zubrin®, Intervet)
Inhibiteur bivalent:– Cox– Lox (inhibiteur de la 5-lipoxygénase, responsable de la synthèse des leucotriènes)
Études des AINS
•Pharmacocinétique•Pharmacodynamie•Thérapeutique
Pharmacocinétique des AINS
1. Administration2. Distribution3. Métabolisme4. élimination
Administration des AINS
Administration des AINS
•Voies IV–Urgence (ex: analgésie)– Coliques chez le cheval
Ne pas utiliser la flunixine car risque endotoxique accru; utiliser le firocoxib
– Impossibilité de la voie orale (ex: post op)–ASA # SA (dirofilariose)
Administration des AINS
•Voies IV: précautions–Solution alcaline très irritante
(risque de phlébite) donc mise en place d’un cathéter (intranule)
Administration des AINS:Voie IM
– Impossibilité de la voie orale (ex: en post
op)
–Existence de formulation à durée d’action
prolongée
–Risque de réaction locale (cheval)
Œdème dû au Kétoprofène administré dans les
pectoraux
Œdème
Administration des AINS
•Voies Orale•Voie usuelle pour les traitements prolongés (arthrose)
•En général pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif
•Nécessite une mise en solution dans l’estomac
AINS=acides faibles Importance de la galénique En général, bonne biodisponibilité
•Les formes Galéniques humaines comprimés standard (mal tolérés) formes tamponnées formes gastrorésistantes
Administration orale:peut-on utiliser des formes
gastrorésistantes humaines chez le chien?
le cas de l'aspirine :
- Nécessité d'être en solution
- Rôle limité du pH sur l'absorption mais important sur la dissolution aspirine tamponnée aspirine gastrorésistante- L'absorption est duodénale et cela nécessite un transit problème avec les formes gastrorésistantes
Pharmacocinétique de l'aspirine:Absorption après une administration
orale
Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant
Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant
Chien en Phase Post-prandiale
Transit impossible ou erratique de la forme galénique car le pylore retient toutes les particules dont le diamètre est supérieur à 3mm (chien de type beagle)durée de l'état : 6-8 h après un repas
Comprimés gastrorésistants ne se délitent pas dans l’estomac
Diamètre max : 3mmPylore:
Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant
Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant
Chien à jeun :
Passage possible des comprimés gastrorésistants toutes les 90 min (caractère récurrent du CMM) chez le chien à jeun ce qui nécessite au moins 12h de jeûne
III III
II
I III
III II I
Le pylore va s’ouvrir toutes les 90 min environ lors du passage d’une phase III du complexe myoélectrique migrant (CMM)
Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8h
Pharmacocinétique de l'aspirine
300
200
100
300
200
100
mg / l
24 72 120 h 24 72 120 h
Nap et al., J.Vet. Pharmacol. Therap., 13,148-153,1990
1 repas / 24h 3 repas / 24h
On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes)
Voie orale: particularités chez le cheval
Phénylbutazone:voie orale
Interférence avec la nourriture chez le
cheval pour certains AINS avec caractère
erratique de l’absorption
Condition of the GI tract and oralPBZ absorption
The presence of food in the stomach can have a marked and often unpredictable effect on drug absorption
24h0 4 8 12
8
4
0
Hay at the time of administration and 5 h after
Concentration (µg/ml) 16
12
8
4
Hay 5 h before and at the time of oral administration
24h12
PBZ
Temps (h)
Absorption de la FlunixineInfluence de la prise d'un repas (voie orale :
1.1 mg /kg)
Welsh, Equine Pharmacol.1992, 64
0 5 10 15 20 25 30
3.0
2.0
1.0
0
à jeun (- 4 à + 5h)
nourri
Concentration (µg / ml)
Voie orale: particularités chez le
cheval
•Le caractère erratique de l’absorption de plusieurs AINS chez le cheval est dû à la fixation de ces AINS sur la cellulose, la cellulolyse ne libérant l’AINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum)•Ce phénomène n’est pas retrouvé pour d’autres AINS comme le meloxicam
MéloxicamVoie orale / 0.6 mg/kg
F%=85±19%
L’absorption du meloxicam par voie orale chez le cheval est régulière et elle n’est pas influencée par le statut digestif
Biodisponibilité par voie orale des AINS
•Généralement bonne chez le chien
•Très variable chez le cheval (ex: nulle pour le kétoprofène; totale pour le firocoxib)
Absorption intestinale:le cas de l’aspirine
- Hydrolyse de l’aspirine par
les estérases du pancréas
- Différence dans le profile pharmacologique de l’aspirine selon la voie d’administration IV ou orale
Pharmacocinétique de l'aspirine:Absorption intestinale
Aspirine et voie d'administrationAspirine et voie d'administration
• Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en Ac. salicylique dans le tube digestif
• Voie IV : ASA et donne secondairement de l’Ac salicylique
• Voie orale : essentiellement de l’ Ac. salicylique
• Les propriétés pharmacodynamiques de l'ASA et de l'Ac. salicylique sont différentes sur les COX1 et les COX2
COX2 / COX1 = IC50 COX1 / IC50 COX2
Aspirine = 166Surtout Cox1
Effets GIInhibition de TXA2
(prévention des infarctus : 75 mg/j)
Ac. salicylique = 2.8
Cox1 # Cox2
Peu d‘ effet GIPas d‘ inhibition de TXA2
COX2 / COX1Aspirine vs Ac. Salicylique
rapport des EC50
• Voie IV• Action anti-thrombotique
(fixation irréversible de l'ASA sur les plaquettes) 12 mg/kg : action de 3_4 jours
• Indication analgésique
• Voie orale• Action AI (peu utilisée)• Action antipyrétique
Aspirine : Non équivalence des voies d’administration
Fixation des AINS aux protéines plasmatiques
Fixation aux protéines Plasmatiques
La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques : l'acide salicylique (80-90%); aspirine (60%)
Fixation des AINS aux protéines plasmatiques
•Possibilité de compétition entre un AINS et une autres molécules pour la fixation sur l’albumine avec un déplacement
mais pas d’interactions médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une signification clinique
Distribution des AINS
Distribution des AINS
Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires
–Volume de distribution =0.2L/kg
Distribution locale des AINS
–Synovie :
• inflammation aiguë : 75 %+++
• inflammation chronique - - -
–SNC : Barrière Hématoméningée:
• (transport actif)
Phénylbutazone : Distribution dans les zones inflammées
10
5
06 12 24
Plasma
Exudat inflammatoire
Temps (h)
µg / ml
On notera qu’après un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques
Métabolisme des AINS
Métabolisme des AINS•Métabolisme de phase I
–pour la plupart des AINS–Grande variabilités interspécifiques–Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib)
Métabolisme de phase II• (glucuronidation)
étape critique pour certains composés chez le chat et les nouveau-nés
Métabolisme des AINS
Phase I
Phase II(conjugaison)
Métabolisme de l’aspirine
• Aspirine–Transformation en acide salicylique dans le tube digestif
• Phase I –Hydroxylation
• Phase II–Glucuronoconjugaison–Déficit en glucuronyltransférase
»Chat: temps de demi-vie très long (24-48h)
»Nouveau-né
1 3 5 7 9 11 13 15 16 17
2
4
6
810
20
30
25 mg/kg/day
12.5 mg/kg/day
5 mg/kg.12h.
Ac
ide
sal
icy
liqu
e (
mg
/100
mL
)
days
Pharmacocinétique non-linéaire de l'acide salicylique chez le chat
Différentes doses administrées pendant 15 jours
80
60
40
20
0 60 90 180 360 mn
1-2 jours
3-4 jours5-6 jours
16-60 jours7-15 jours
µg / ml
Influence de l'age sur la cinétique
de l'acide salicyliqueDose : 63 mg / kg
Arzneim.Forsch / Drug Res. 29(1), 5, 805, 1979
Métabolisme: possibilité de grandes
différences interspécifiques
PHENYLBUTAZONE : Métabolisme
Oxyphenbutazoneinhibition des microsomes hépatiques
Très faiblement métabolisée
Temps de 1/2 vie (h)
72 6 48-60 3
Kétoprofène
Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) KPF
Ils ont des propriètés diférentes
Carbone asymétriqueCarbone asymétrique
Influence de l‘ énantiosélectivité:le cas des profènes
- Pharmacocinétique inversion R S
ex: kétoprofène mais pas le carprofène
-Pharmacodynamie (kétoprofène)• seule la forme S est active sur l’inflammation• Forme R est analgésique(pour le carprofène, les 2 énantiomères sont AI)
Élimination des AINS
Hépatique
rénale
Élimination hépatique et biliaire des AINS
–Importance chez le chien–Cycle entéro-hépatique
•Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes
Cycle entéro-hépatique: Acide tolfénamique
Voie orale : 4 mg • kg -1
Temps (h)
Concentration (µg/ml)
101
12
24
48
36Tol 3
100
10-
1
10-
2
Présence de rebonds dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale
Élimination urinaire des AINS
•Élimination des glucuronides
•Importance du pH urinaire–Acide: carnivores–Alcaline: herbivores
•Élimination facilitée des acides faibles
–Variable: cheval
Acide salicylique : Vitesse d’élimination et pH urinaire
•Formes ionisées et non ioniséesForme NI réabsorbable
• Forte influence du pH des urines
pH(urine)
t 1/2 vie(h)
5 6 6.5 8 8.5
37 9 6 1 0.5
Acide salicylique : Temps de demi-vie et pH urinaire
Élimination urinaire des AINS:
Contrôle des Médications (antidopage)
Liste FEI des temps de détection chez le cheval
Voir le cours sur le dopage
Élimination urinaire des AINS:Contrôle des Médications
(antidopage)
• Seuil pour l’acide salicylique pour gérer la présence d’acide salycilique dans les plantes
Contamination des chevaux par réingestion
de l’urine• Pour les AINS largement éliminés par les urines, il y a un risque de
recyclage de l’AINS par ingestion du fumier– Flunixine , védaprofène…– Mais pas de risque avec les AINS éliminés après un métabolisme hépatique
• Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités• Ne pas uriner dans les boxes ( contamination du cheval par son
jockey)
pH = 4.5 - 5.0mean = 0.04SEM = 0.04
pH = 8.0 - 8.5mean = 9.0SEM = 2.7
30
20
15
10
5
0
5 6 7 8 9 pH of urine sample
Concentration (µg / ml)
Influence du pH urinaire surles concentrations en PBZ dans les urines
T. Houston et al.J. Vet. Pharmacol. Therap.8, 143, 1985
Variations physiologiques dupH urinaire
5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
600
400
200
0
5.0 6.0 7.0 8.0 9.0
600
400
200
0
1200
1000
800
10.0
nombre de sujets
Japon
Angleterre
nombre de sujets
pHTobin, 1981
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