Slide 1

PENUAAN (AGING) dan KEMATIAN SEL(CELL DEATH)DWI WINARNIBiology DepartmentFaculty of Science and TechnologyAirlangga University1Penuaan/aging /senescence TingkatorganismeTingkat Sel Penurunan fungsi fisiologiPeningkatan prevalensi timbulnya penyakitPada individu dewasa sehat, fungsi-fungsi fisiologi tetap berlangsung tetapi dipelihara pada kondisi basal.

Penurunan fungsi terlihat pada semua sistem organ dan mekanisme homeostatik pada saat sistem mendapat tantangan atau tekanan (stress) Akumulasi kerusakan, dapat mengakibatkan penurunan fungsi atau kerusakan komponen-komponen sel, perubahan homeostasis jaringanAkhirnya akan merusak seluruh jaringan tubuhOrganisme uniselular dan multiselular hidup harus berusaha untuk dapat mengatasi agen pengrusak (damaging agent) ekstrinik dan intrinsik

PERUBAHAN FISIOLOGI PADA PENUAANFungsi Kardiovaskular

heart rate diastolic and systolic volume cardiovascular catecholamine responsiveness risk for functional compromise

Fungsi Paru

residual volume elasticity of structures number of airway-supporting structure

Metabolisme Karbohidrat

glucose intolerance primary defect in insulin resistance postreceptor defect

agingPada umumnya ciri-ciri penuaan muncul sebagai akibat ketidakmampuan sel untuk beradaptasi terhadap kondisi stressPenuaan/aging /senescence TingkatorganismeTingkat SelBERDASAR KEMAMPUAN BERPROLIFERASI, SEL YANG MENYUSUN JARINGAN ORGANISME MULTISELULAR DAPAT DIBEDAKAN ATAS : :MITOTIC CELLSPOSTMITOTIC CELLSpada jaringan yang dapat diperbarui(renewable tissue) tetap memelihara kemampuan untuk berproliferasiMerupakan sel-sel yang terdiferensiasi terminal, tidak mampu berproliferasi.Organisme sederhana (ex. Caenorhabditis elegans and Drosophila melanogaster ) tersusun semata-mata oleh postmitotic cells. Organisme kompleks (ex. mammals) tersusun oleh baik sel-sel postmitotic maupun mitoticAdanya jaringan yang dapat diperbarui, memungkinkan organisme memperbaiki atau mengganti sel-sel/jaringan yang rusaklife span C. elegans dapat hidup hanya beberapa minggu, Drosophila melanogaster beberapa bulan, mencit beberapa tahun dan manusia beberapa dekadeTetapi

Kapasitas regenerasi sel/jaringan merupakan faktor yang bertanggungjawab terhadap resiko terjadinya kematian, seperti kanker.

Akumulasi kerusakan meningkatkan resiko sel-sel mitotic memiliki DNA yang mengalami modifikasi sehingga bersifat tumorigenik. Jika kerusakan demi kerusakan sel terakumulasi ireversibel, sel-sel mitotic penyusun jaringan akan menghilangkan kapasitas mitotiknya dengan jalan :1. Masuk ke dalam permanent cell cycle arrest (cellular aging/senescence) atau 2. Masuk ke dalam genetic cell death programmes die silently, without affecting neighbour cells (dengan apoptosis atau autophagy).

Cell cycle arrest secara permanen pada tahap G1(Aging/ Senescence)13G1: Gap, sel mengalami recovery dari pembelahan sel sebelumnya mensintesis komponen untuk pertumbuhan sel dan sintesis DNA

S: Synthesis, replikasi DNA

G2: Gap, sel memastikan semua DNA tereplikasi secara benar; kromosom mulai mengalami kondensasi. Sentriol membelah, dan masing-masing menuju kutub berlawananG1 adalah tahap awal interfase, yaitu fase saat sel tidak membelah14

15Stimuli utama penyebab terjadinya aging Pemendekan telomer (telomere shortening), Kerusakan DNA dan stress oksidatif

2 jalur utama terjadinya aging adalah :Jalur p53 Jalur pRB

TELOMER ADALAH SEKUENS BERULANG PADA UJUNG KROMOSOM MEMBENTUK TUDUNG (CAP)17TELOMER MANUSIA MENGANDUNG SEKUENS TTAGGG AATCCC

YANG BERULANG 500-5.000 KALI

TELOMER

Hibridisasi in situ DNA probe mengandung sekuens TTAGGG, menunjukkan lokasi telomer pada kromosom manusiaTelomer dengan sekuens yang sama ditemukan secara luas pada vertebrata dan organisme lain Telomer merupakan bagian penting dalam fungsi a.l. replikasi kromosom melindungi kromosom dari nuklease dan pengaruh agen penyebab destabilisasi yang lain mencegah ujung-ujung kromosom saling lekat Panjang telomer berkurang seiring waktu dan jumlah pembelahan selTELOMER DISINTESIS OLEH TELOMERASETELOMERASE TIDAK DITEMUKAN PADA SEL-SEL MAMALIA DEWASA

B.1. Kematian sel tanpa mempengaruhi sel tetangga dengan APOPTOSISApopotosis merupakan bentuk kematian sel terprogram (programmed cell death) yang berperan utama baik saat perkembangan embrio maupun pada penuaan organisme

Apopostosis merupakan proses yang melibatkan aktivasi terkendali protease dan hidrolase l yang mengakibatkan setruktur-struktur sel terdegradasi dengan cepat

Berbeda dengan kematian sel karena nekrosis (terjadi kerusakan sel membran dan inflamasi), apoptosis berlangsung dalam membran utuh, sehingga tidak berpengaruh terhadap sel tetangganya23Apoptosis dapat dibedakan menjadi dua fase yaitu:

fase signaling, saat sel memutuskan untuk mati karena adanya sinyal tertentufase eksekusi, sel segera masuk ke program kematian sel. Sel dapat menggunakan sinyal tertentu untuk mengintegrasi dan menginterpretasi sinyal apoptosis dan yang kemudian mengaktifkan proses kaskade kaspase (caspase)

Kaspase adalah kelompok protease spesifik, disintesis sebagai zimogen yang secara enzimatikCiri khas apoptosis

Kondensasi kromatin (pyknosis), Fragmentasi DNA (karyorrhexis) menghasilkan fragmen dengan panjang sekitar 180-200 bp , Pengkerutan sel danBentukan gelembung-gelembung pada membran sel (membrane blebbing)

2 jalur utama apoptosis:

Jalur intrinsik atau jalur mitokondria (intrinsic /mitochondrial pathways) Jalur ekstrinsik (extrinsic pathways)

Beberapa jalur yang dapat mengakibatkan apoptosisJalur apoptosis dapat diinisiasi oleh terikatnya sitokin yang menginduksi kematian, seperti ligan Fas (Fas-L) atau TNFa pada reseptor membran sel, oleh berbagai stimuli stress ekstrasel, atau oleh stimuli intrasel seperti kerusakan DNA. Aktivasi reseptor kematian diikuti oleh rekrutmen beberapa protein adaptor dan aktivasi procaspase-8. Sejumlah faktor intraselular, dapat secara simultan terinduksi sebagai respons stimuli penginduksi kematian (death-inducing stimuli) untuk mengatur jalur apoptosis Fungsi apoptosis

Kematian sel (Cell termination) untuk sel-sel terinfeksi virus sel-sel rusak yang mengalami kegagalan saat perbaikan sel yang mengalami stresskondisi-kondisi seperti kelaparan sel yang mengalami kerusakan DNA karena radiasi atau bahan toksik mencegah timbulnya kankerHomeostasis memelihara jumlah selPerkembangan MESKIPUN BELUM JELAS , JENIS SEL DIDUGA MERUPAKAN PENENTU APAKAH SEL MEMILIH MATI ATAU MENGALAMI PENUAAN

SEL EPITEL DAN FIBROBLAS CENDERUNG MENGA-LAMI PENUAAN LIMFOSIT RUSAK CENDERUNG MENGALAMI APOP-TOSIS

. .beberapa penelitian, menunjukkan bahwa

Manipulasi ekspresi kadar protein Bcl-2 atau hambatan pada kaspase dapat menyebabkan sel yang secara normal seharusnya mengalami apoptosis, akan masuk ke penuaanoverekspresi telomerase ternyata tidak menghambat penuaan sel tetapi malah melindungi sel dari apoptosisCrosstalk antara apoptosis penuaan???Diduga pada tingkat p-53 (tumor-suppressor protein) tetapi,Pada cell lines karsinoma colon, aktivitas p-53 lebih mengarahkan sel yang dikenai stress onkogenik karena overekspresi c-myc menuju apoptosis dan tidak menuju penuaan cross-regulation antara apoptosis dan penuaan sel masih memerlukan kajian lebih lanjutB.2. PCD dengan AUTOPHAGYAutophagy (Yun: auto berarti diri sendiri dan phagein berarti makan) adalah proses pengiriman komponen-komponen sel ke lisosom untuk didegradasi dengan tujuan mengeliminasi :Organel rusak,Patogen intraselular dan Bagian sitoplasma yang berlebih dan atau tidak digunakan, termasuk juga protein-protein yang berumur panjang, protein yang mengalami kesalahan saat sintesis atau protein-protein teragregasi343 jenis autofagi berdasar cara pengiriman ke lisosom

MacroautophagyMicroautophagyCMA (chaperone-mediated autophagy)macroautophagy,

pembentukan autofagosom/ early autophagic vacuoles (AV-I) fusi dengan lisosom membentuk autophagolysosomes atau late autophagic vacuoles (AV-II) degradasi isi vakuola hasil degradasi dikembalikan ke sitosol untuk digunakan kembali

Cat: penggunaan rapamycin atau tidak adanya nutrien memicu terjadinya makroautofagi2. microautophagy,

langsung melalui membran lisosom. Mekanisme ini juga merupakan jalur degradasi organel dan long-lived proteins, tetapi tidak sama dengan makroautofagi, mikroautofagi tidak responsif terhadap adanya kekurangan nutrisi.

Contoh mikroautofagi adalah degradasi selektif peroksisom pada yeast sebagai mekanisme adaptasi terhadap stress oksidatif.

3. chaperone-mediated autophagy(CMA). Terutama untuk protein-protein sitosolik yang mengandung pentapeptida spesifik (sekuens KFERQ) 30% total protein sitosolik dikenal oleh kompleks protein chaperon (termasuk protein heat shock 73-kDa dan hsc73) dapat berikatan dengan lysosome-associated membrane protein (LAMP). Protein selanjutnya mengalami unfolding dan ditranspor ke lumen lisosom

.RNAase dan amyloid precursor protein adalah contoh protein yang mempunyai sekuens KFERQModifikasi pasca transkripsi (oksidasi, denaturasi) protein dapat menyebabkan tereksposnya sekuens KFERQ meningkatkan CMA

39autophagy, dilaporkan menurun seiring umur (penelitian pada C. elegans). induksi autofagi dengan membatasi kalori digunakan sebagai cara menghindari timbulnya berbagai penyakit terkait umur Inducing autophagy

Namun, masih merupakan tandatanya apakah induksi autofagi (periodik atau terus menerus) dengan restriksi kalori (intermiten atau kontinu) atau stimulus farmakologi dapat bermanfaat untuk mencegah timbulnya age-associated degenerative processes pada manusia

Meskipun penuaan sel merupakan respons adaptif terhadap stress yang memungkinkan sel/organisme dapat hidup lebih lama, namun dapat merupakan akibat negatif bagi ketahanan hidup organisme.

sel-sel yang menua akan terakumulasi pada jaringan proliferatif dan melepaskan berbagai protease pendegradasi, faktor pertumbuhan, dan sitokin inflamatori yang akan menyebabkan penurunan fungsi sel-sel tetangga pada jaringan yang renewable yang tidak mengalami penuaan karena penurunan progenitor stem cell. memungkinkan sel-sel preneoplastik berkembang menjadi sel tumor panjangnya umur dihadapkan pada peningkatan resiko kanker pada usia lanjut

Bagaimana denganpostmitotic cells??Thank you

44

45

46

47