5/8/16

1

Kliknite za dodajanje besedila L.Kitanovski

Pediatrična nevroonkologija - tumorji OŽS pri otrocih in mladostnikih

- kje smo - kam gremo

Dejavniki tveganja NF tip 1 (OG, astrocitomi) NF tip 2 (meningeomi, ependimomi v spinalnem kanalu) Tuberozna skleroza (5-14 %; SEGA v 90%) Von Hippel Lindau (hemangioblastomi cerebeluma ali v s.k.) Gorlin - Goltz sindrom (MB - dezmoplastični) „brain tumor polyposis“ = Turcot sindrom

–  Tip 1 (HGG, kolorektalni adenomi brez polipoze) –  Tip 2 (fam polipoza, MB)

Li-Fraumeni sindrom; TP53 (HGG, MB, tu horioidnega pleteža) HSNF5/INI1 (ATRT, tumorji horioidnega pleteža) Down sindrom (GCT) Poz. familiarna anamneza Ionizirajoče sevanje

5/8/16

2

WHO KLASIFIKACIJA

 Tumors of Neuroepithelial Tissue  Tumors of Cranial and Paraspinal Nerves  Tumors of the Meninges  Tumors of the Haematopoietic System  Germ Cell Tumors  Tumors of the Sellar Region  Metastatic Tumors

5/8/16

3

Modalitete zdravljenja

♦Nevrokirurgija ♦Radioterapija ♦Kemoterapija ♦(biološka zdravila)

5/8/16

4

LGG Najpogostejši tumor OŽ (30–40 %) Dejavniki tveganja so fakomatoze (NF1, TS) NF1: 15–20 % OG, 4 % LGG izven te lokacije TS: 6 -14 % SEGA Večina težave več mesecev

Otroški tumorji - LGG Pilocitni astrocitomi (grade I) – najpogostejši - cerebellum ali vzdolž hipotalam./optične poti Difuzni astrocitom (grade II) – infiltrativni tumorji Pilomixoidni astrocitom - mikroskopsko podoben PA, recidivira, slabša prognoza - „midline“ strukture (supraselarna/hipothalamična) Angiocentrični gliom (grade I - WHO 2007) - kortikalno (frontoparietalno in temporalno: hipokampus) - krči, dobra prognoza Pleomorfni xantoastrocitom - (grade II) - lezija superficialnega korteksa in leptomening temporalnega

režnja (otrocih in odrasli - rezistentna epi)

5/8/16

5

Zdravljenje Kirurgija – CR (cerebelum, hemisferni) Neugodne lokacije (OG, „midline“, MD) – lokalna RT Anekdotični podatki o učinkovitosti KT v 1970-ih

–  KT pri majhnih otrocih –  „salvage KT“ ob progresu po RT –  varnost in učinkovitost first line KT (CV) –  starostna meja > 10 let ?

HGG (gradusa III in IV) Zajemajo do 7 % tu OŽS vključujoč DIPG do 17 % otroci, 8 % adolescenti Težave so kratkotrajne Zelo invazivni, slabo odzivni na TH uporaba pre-op dexamethasona

5/8/16

6

DIPG Tumorji MD - 10 % vseh 0-19 let (5-10 let) Gliomi: najpogostejši (80%) DIPG (najpog gradus IV) Zelo slaba prognoza

–  Infiltrativen –  Lokacija (neoperabilen) –  Biologija

Leptomeningealna diseminacija v 10–20 % ob DG (kasneje 50-60 %) MR spinalnega kanala ?

DIAGNOZA DG: MRI Klinika: kratke težave (<2-3 mesece) Klasična triada simptomov: - cerebelarni znaki - znaki prizadetosti dolgih prog - paraliza m.ž. (najpogosteje 6. in 7) Znaki zvišanega IKT 10 % Nespecifični simptomi (senzorne, vedenjske

motnje – nočne groze, patološki smeh, separacijska anksioznost, motnje mikcije, motnje respiracije kot nočna apnea

5/8/16

7

Embrionalni tumorji MB najpogostejši maligni tu - 25 % tu OŽS Predvsem pri otrocih (70 % < 20 let; 3–4 in 8–9 let) Dečki : deklice = 1.4:1 < 5 % ima germline mutacije

–  Gorlin sindrom –  Turcot sindrom –  Li-Fraumeni sindrom

Hidrocefalus, ataxia, dismetria, diplopia (paraliza abd) Najpogosteje pri majhnih otrocih: nespecifični

simptomi: glavobol, bruhanje, iritabilnost, letargija

Otroški tumorji - embrionalni Meduloblastom (grade IV) - najpogostejši maligni tumor OŽS - cerebelum in/ali streha IV. ventrikla - tendenca širjenja po likvorskih poteh – infiltracija

leptomening in tvorba spinalnih „drop“ metastaz - klasični MB (70 %, vermis) - desmoplastični/nodularni MB (cerebelarne hemisfere)

Gorlin sindrom, aktivacija SH - poti - MB z extenzivno nodularnostjo (MBEN) – redka,

dojenčki, dobra prognoza - anaplastični MB, velikocelični MB – agresivne - molekularne podskupine MB: boljša prognostična inform

5/8/16

8

Staging Zdravljenje – skupine tveganja

–  starost –  obseg resekcije –  status M – klasifikacija po Changu

HR (do 1/3 bolnikov): –  < 3 let –  > 1.5 cm ostanek –  metastatski

Stratifikacija na kliničnih kazalcih ni zadostna (over-/ undertreatment) biološki kazalci

Taylor et al.Acta Neuropathol (2012) 123:465–472

5/8/16

9

Otroški tumorji - embrionalni sPNETs (grade IV) - morfološko spominja na MB - cerebralne hemisfere (v globini), pineoblastom - redkejši, slabša prognoza, širjenje, lokalno agresiven - genetska analiza otroških PNET-ov – subklasifikacija tu v

3 skupine na podlagi ekpresije LIN28 and OLIG2 Meduloepiteliom Ependimoblastom (prekrivanje z ETANTR/EMTR) Nevroblastom, ganglionevroblastom OŽS ATRT

ATRT

Prvič v WHO klasifikaciji leta 2000 Heterogena morfologija : rabdoidne celice ± INI1 immunostaining ! DD: MB, sPNET, CPC - negativni INI1 (ni patognomoničen) - Identifikacija tumor supresorskega gena INI1/hSNF5/

BAF47/ SMARCB1; Germ-line mutacije SMARCB1 do 20–35 (sporadične) Predispozicija k rabdoidnemu tumorju OŽS, ledvic,

mehkih tkiv, multipli sinhroni tumorji; pogosto < 1 leto, slabša prognoza

5/8/16

10

Ependimom Tretji najpogostejši tu OŽS (5–10 %) Dečki : deklice: 1,35:1 Večina v PF: dno IV. ventrikla, lateralni recesusi

(40%), streha IV. ventrikla (10%) ST 25–38 %: 75 % parenhimski (ependimske celice,

ki zaostanejo v parenhimu med razvojem) 13 % jih vznikne v hrbtenjači (NF2) Spinalni – cauda equina ali centralni kanal Leptomeningealna diseminacija v 5–10 %

Otroški tumorji - ependimomi Skupina tumorjev z variabilnimi biološkimi in morfološkimi

vzorci - miksopapilarni ependimom in subependimom (grade I) - ependimom (grade II) - anaplastični ependimom (grade III; 7 to 89 %)

–  grading kontroverzni (vpliv na EFS, ne pa na OS)

–  molekularna genetika – podskupine z različno prognozo

5/8/16

11

Ependimom relaps

Prognoza pri relapsih slaba Bolje če ni bil obsevan – RT Sicer včasih počasen, indolenten potek –

reoperacije, re-iradiacija podaljšajo preživetje Nova zdravila brez pomembnih uspehov

CNS-GCT Heterogena skupina ♦ Germinomi – nesecernirajoči (60-70%) ♦ Ne-germinomatozni GCT (NGGCT) –

secernirajoči –  embrionalni Ca –  yolk sack –  horiokarcinom

Zreli, nezreli teratom, teratom z mlg. transformacijo

Predlog: ker lahko tudi komponente germinoma “mixed

malignant germ cell tumors” (MMGCT) namesto “NGGCT”

5/8/16

12

Kraniofaringeomi (ne-nevroepitelni) Najverjetneje so izvor skvamozne epitelne celice, ki

zaostanejo po parcialni involuciji hipofizno-faringelanega duktusa v fazi razvoja anteriornega dela hipofize

Redko: NF, sfenoid, 3.ventrikel, zelo redko drugje Gradus I - rastejo počasi, intra-ali supraselarno –

hipofiza, hipotalamus 5-10 % vseh tumorjev OŽS Dva vrha pojavljanja (bimodalno): otroci (5-15 let) odrasli (45-60 let)

Redki tumorji OŽS pri otrocih

„Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS)“ incidenca vseh tu OŽS pri otrocih 0–19 let = redka bolezen

Zelo redki tumorji OŽS (< 5 % vseh tu OŽS) Vseh ni mogoče predstaviti Reklasifikacije tu (pojav novih entitet, nekatere še

brez znanega gradusa) Edino vodilo zdravljenja lahko case reporti ali

majhne serije bolnikov Prognoza ? Objave!

5/8/16

13

Tumorji horioidnega pleteža Benigni ’ choroid plexus papilom“ (CPP) (2-4 %) Maligni ‘choroid plexus karcinom’ (CPC) WHO 2007 opredeli še eno obliko „atipični papilom horiidnega pleteža“ (aCPP) CPT se pojavljajo pretežno pri majhnih otrocih (v 1.

letu > 10 % vseh tu OŽS) Lateralni in III. ventrikel, IV. ventrikel redko (odrasli) Hidrocefalus zelo pogost, izrazit

Terapija Krg resekcija (GTR če je mogoče, krvavitve) Karcinomi (tudi če GTR) Atipični papilomi (STR) Včasih RT (ev CSI) – za otroke > 3 leta „Canadian PBT Consortium“ noben majhen otrok s CPC v

zadnjih 15 letih ni prejel RT (10 mes, max 30 mes)

Optimalen KT režim bo treba definirati toda dokazi da KT igra pomembno vlogo (ICE, ev 2nd look op)

poop terapija

5/8/16

14

Mešani glialno-nevronalni tumorji Disembrioplastični neuroepitelni tumor (DNET)

(<1%): majhni otroci z rezistentno epilepsijo (10-20 % otrok s fokalnimi refraktornimi krči)

ST korteks (temporalni in frontalni reženj) kortikalna displazija Gangliogliom (<1%): Krči, ki jih je težko kontrolirati Kjerkoli v OŽS (možgani, hrbtenjača) Velik delež BRAF v600e mutaticije (18 - 58 %) Th: krg (GTR), neresektabilni (Th za LGG), Anaplastični