Pâncreas endócrino(2015)

Função – homeostase energética

(glicose)

Hormônios - insulina e glucagonSomatostatina e PP

Glicose plasmática

99 mg%

75

60

45

30

15

0

- disfunção cognitiva

- letargia- coma

- convulsões

- lesão cerebral permanente, morte

Difusão Facilitada

SGLT-1SGLT-2

GLUT1GLUT2GLUT3GLUT4GLUT5GLUT6GLUT7

http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302006000200004&script=sci_arttext

Curva de transporte de glicose:

difusdifusão facilitada ão facilitada vs difusão simples

[substrato, mM]

http://www.reocities.com/CapeCanaveral/launchpad/7758/df.html

Vel

ocid

ade

inic

ial,

V0

(uM

/min

)

Km

http://quizlet.com/13703521/mcm-membrane-and-cellular-boundaries-flash-cards/

TRANSPORTE GLICOSE – Difusão Facilitada

LOCALIZAÇÃO Km glicose (mM)

SGLT-1 (1G/2Na+) duodeno, jejuno, rins 0,8SGLT-2 rins 1,6

GLUT1 placenta, cérebro (BHE), he, rins, colons... 1-5GLUT2 cel. B, hepatócitos, intestino delgado, rins 6-12GLUT3 neurônios, placenta, rins 1-2GLUT4 músculo, adiposo 5-10GLUT5 jejuno (frutose), espermatozoidesGLUT6 pseudo-genGLUT7 fígado (transporte de G6P no RE )

BHE- barreira hemato-encefalicaRE – reticulo endoplasmaticoG6P – glicose 6 fosfato

700.000 a 1 milhão de Ilhotas

1-2% da massa total

Cada ilhota tem ~2.500 células

10-15% do fluxo sanguíneo pancreático

Inervação adrenérgica, colinérgica e peptidérgica

www.micron.uerj.br/atlas/digest/Pancrea1.jpg

Tipos celulares

Porção anterior da

cabeça, corpo e cauda

Cabeça porção

posterior Produtos secretados

A ( 10% <0,5% Glucagon, pro-glucagon, peptídeos semelhantes ao glucagon (GLP-1, GLP-2)

B 70-80% 15-20% Insulina, peptídeo C, pro-insulina, amilina, ácido gama-aminobutírico (GABA)

D 3-5% <1% Somatostatina

PP F) < 2% 80-85% Polipeptídeo pancreático

Origem ventralOrigem dorsal

Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 February 14; 103(7): 2334–2339. Published online 2006 February 6. doi: 10.1073/pnas.0510790103.

A- em camundongosB – em humanosC/D - humanas

J Histochem Cytochem. 2005 Sep;53(9):1087-97. Epub 2005 May 27

Celulas A - glucagonCelulas B - insulinaCélulas D - SS

Insulina e glucagon – reguladores rápidos e potentes do metabolismo

Coordenam fluxo e destino da glicose, ácidos graxos livres, aminoácidos

Agem sobre fígado, massa muscular estriada e tecido adiposo

http://pt.wikipedia.org/wiki/Glicemia#mediaviewer/File:Suckale08_fig3_glucose_insulin_day.jpg

Insulina• Isolada em 1922 por Frederick Banting and Charles Best

Marjory

Efeitos da insulina:

HipoglicemianteHipolipemianteInibidor de lipólise Inibidor de cetogêneseCrescimento e desenvolvimento do organismo

EFEITOS ANABÓLICOS!

Efeitos da insulina

• Parácrino (ou autócrino)

– Células A e D: secreção de glucagon e SS– Células B: regula sua secreção

• Endócrino

– Fígado– Músculo estriado– Tecido adiposo

S-SS-S

S - S

Lys

PPP

Glicose

Insulina

•Presente em praticamente todas as

células de mamíferos

•Variação no número de unidades por

células: 4 a 200.000

•Mesma família do IGF-1, porém

especificidade grande

•Cooperatividade negativa

Temporalidade nas Ações Principais da insulina

Rápidas (em segundos a poucos minutos)

Intermediárias (minutos a horas)

Tardias (dentro de várias horas a dias)

Receptor de insulina

Captação de glicose estimulada pela insulina! – tecidos muscular estriado e adiposo

EFEITO RÁPIDO, OCORRENDO EM MINUTOS!

Ações Principais da insulina

Intermediárias – regulação da atividade de proteínas envolvidas nos processos metabólicos

1. ativação enzimas glicolíticas e síntese glicogênio

2. inibição enzimas gliconeogênese (PEPCK, ) e fosforilase

3. síntese protéica4. inibição degradação protéica

Intermediárias

1. lipogênese 2. inibição da lipólise

SREBP-1cSREBP-1c

Intermediárias –

1. inibição da cetogênese ( lipólise e atividade da sintase de HMG-CoA )

TG Acil-CoAAGL

TGesterificação

Acetil-CoA

Corpos cetônicos

CO2

Beta-oxidação

CetogêneseCiclo de Krebs

Lipólise

Tecido Adiposo

Hepatócitos

Efeitos metabólicos sobre o fígado

• Promotores de anabolismo– Síntese e armazenagem de glicogênio– Inibe gliconeogênese– Capacidade máxima de estoque de 100-110g, ~440kcal– Aumenta síntese protéica, das lipoproteínas VLDL colesterol e

TG– Promove glicólise

• Inibidores de catabolismo– Inibe glicogenólise– Inibe conversão de ácidos graxos e aminoácidos em cetoácidos

Efeitos metabólicos sobre o músculo estriado

• Promotores de anabolismo– Síntese e armazenagem de glicogênio, reposição do glicogênio

usado pela atividade muscular – 500-600g de glicogênio (70kg)– Promove captação de glicose e a glicólise– Aumenta síntese protéica através do aumento do transporte de

aminoácidos além estimular atividade ribossomal

• Inibidores de catabolismo– Inibe glicogenólise– Inibe degradação protéica

Efeitos metabólicos sobre o tecido adiposo - branco

• Promotores de anabolismo– Síntese e armazenagem de gordura na forma de TG – conteúdo

de energia ~100.000kcal (1g = 9kcal vs 1g = 4kcal) Lipase de lipoproteína, hidrólise de TG extracelulares e o influxo

de ácidos graxos livres; captação de glicose e da disponibilidade celular de glicerofosfato; esterificação dos AG

• Inibidores de catabolismo– Inibe lipólise (LHS)

Maioria dos tipos celulares

• Aumenta atividade glicolítica

• Aumenta captação de aminoácidos e síntese

proteíca

• Aumenta atividade da Na+/K+ -ATPase

Ações Principais da insulina

Tardias- efeito de promoção de crescimento e mitogênicos (via MAPK, mTOR/S6K)

aumento RNAm para enzimas lipogênicas e outras

S-SS-S

S - S

Lys

PPP

Glicose

Insulina

Captação de glicose (músculo e adipócitos)

Captação de aminoácidos (todas as células)

Acetil CoA - ácidos graxos (adipócitos e fígado)

Síntese de glicogênio (músculo e fígado)

Piruvato - Neoglicogênese (fígado)

Na/K ATPase (adipócitos e músculo)

Apoptose (todas as células)

Síntese protéica (todas as células)

Expressão gênica (todas as células)

Síntese de DNA (todas as células)

+

+/-

+++

+

+

+

-

-

http://www.laboratoriocentralmm.com.br/Manual-de-exame-c/?scrollto=curva-insulina

minutosminutos Insulina (mU/L)Insulina (mU/L) Glicose (mg%)Glicose (mg%)

Jejum 5-25 70-110

30 20-112 110-170

60 29-88 120-180

90 27-86 100-155

120 22-79 85-140

180 5-25 70-110

CURVA GLICÊMICO- INSULÍNICA

Resistência à insulina• Conceito

• Papel

fisiopatológico

Pré-pró-hormônio

Pró-hormônio

Hormônio

cadeia

cadeia

Pró-insulina

Insulina Peptídeo C

Cromossomo 11

Grânulos Complexo GolgiRER

Relação insulina/peptideo C (nmol/L)

Normal: < 0,2

Secreção endógena ↑ ou eliminação ↓ (renal): 0,2 a 1

Administração exógena ou cirrose: > 1,0

Glicose induz despolarização da célula B pancreática!

Ashcroft, F. et al. Hum. Mol. Genet. 2004 13:R21-31R; doi:10.1093/hmg/ddh066

(insulina)

Acetilcolina

GLUCAGON-Adr

SS-Adr

GIPGLP-1

Receptores alfa-adr SNA

Receptores beta-adrParassimpático (Ach)

SNA

Hormônios GI(GIP, GLP-1, CCK,

gastrina)GLICOSE

Glicina, alanina, arginina,Leucina,

AGLcetoácidos

EstimulaInibe

IMPLICAÇÕES NA DEPURAÇÃO DA INSULINA?

1- Fígado extrai cerca de 40-80% na primeira passagem!

2- Rins depuram cerca de 40% da insulina total.

3- Meio intracelular há ação de proteases.

4- T1/2 5 a 10 minutos (Peptideo C = 20 a 30 minutos)

T1/2 3-6 minutosJejum: 60 pg/mL (17,2 pmol/L) Fígado e rins

Glucagon

www.biology.arizona.edu/.../carbomet/05t.html

Glucagon

• Aumentar a Produção hepática de glicose (PHG)

• Aumentar a produção de cetonas– Lipólise

– Entrada de AG na mitocôndria é controlada pela inibição da CPT1 via malonil-CoA

– Atividade da sintase de HMG-CoA mitocondrial

• Lipólise

• Proteólise muscular

Glucose effect is [Ca2+]i-dependent:

Time (s)

Time (s)

Fluo

-4 C

a2+-d

epen

dent

fluo

resc

ence

(A.U

.)

2.8 mM glucose 20 mM glucose70 mM KCl

Gromada et al. Diabetes 53(S3), 2004; Göpel et al. J. Physiol. 528(3), 2000.

(glucagon)

Hormônios GI:CCK, gastrina

AlaninaSerinaGlicinaCisteínatreonina

AGL (palmitato,Estearato,Oleato)

EFEITO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE AGL NA

SECREÇÃO DE GLUCAGON E INSULINA

http://extremosbioquimica.blogspot.com.br/2010/12/o-corpo-e-fome.html

Minutos Não gestantes após 75g glicose

(mg%)

Gestantes Após 100g glicose

(mg%)

Jejum 70-110 70-95

30 110-170

60 120-180 120-180

120 100-155 85-155

180 80-120 70-140

240 70-110 70-110