Estrategias de
Reducción de riesgo
GonzaloTabares
Mastólogo
CEMA
Hospital Centenario Rosario
14 de septiembre de 2019
XVII CURSO BIANUAL DE LA SOCIEDAD DE PATOLOGÍA
MAMARIA 2019
temario
• Terapias preventivas:
efectividad e indicaciones
• EA por grupo: SERM –IA
• Cirugía de reducción de riesgo : cuando?
Reducción de riesgo
Terapias preventivas
Mastectomia RR
SOF
Prevención: estratificación
Cáncer de mama:
objetivo: reducir incidencia 25%
Riesgo poblacional “target”
Riesgo poblacional 1 Riesgo poblacional X3 Riesgo poblacional X5
% población 100% 20% 10%
Efectividad de la
medida preventiva Reducción 25% Reducción 42% Reducción 45%
Impacto en reducción
de incidencia
Poblacional 25 % 25 % 25 %
Cuzick J ECP BREAST CANCER PREV. MEETING
TERAPIAS PREVENTIVAS (TP)
Reducción de riesgo
50 años de historia
• Cantidad de información preclínica
• Reducción cáncer contralateral
(cáncer invasor)
• Inv. clínicas aleatorizadas específicas para prevención
Efectividad de TP
Total de pacientes evaluadas:
100000 mujeres
P1-IBIS-ITA-RM
P2
MAP 3-IBIS II
PEARL
GENERATIONS
CORE MORE RUTH
Resultados globales
• Metanalisis SERM Chemoprevention of Breast Cancer Overview Group
• IBIS I: seguimiento a largo (LARGO) plazo
• Es una estrategia que realmente reduce la
incidencia de cancer de mama??????
Meta-análisis
• Solo SERM
• 84000 mujeres aleatorizadas
• Seguimiento hasta 10 años (promedio 65
meses)
Incidencia global de cáncer de mama
Grupo SERM Grupo
Placebo
6.3 % 4.2%
Criterios de inclusión
• A cuales mujeres le puedo ofrecer esta
estrategia?
• Alto riesgo: familiar - H reproductiva
• Patologia: Hiperplasia atípica
Cáncer de mama y CDIS
Cuzick Lancet 2013
Todos ca RE+ ca RE- CDIS
Efecto Carry over?
I. Aromatasa
MAP3 IBIS II
HR 0·47 (0·32–0·68) HR 0.35 (95% CI, 0.18–0.70)
Goss P NEJM 2011 Cuzick J Lancet 2014
Preguntas?
• Que pasa a largo plazo?
• Se pierde el efecto protector?
• Efectos secundarios?
Efectividad y Efecto carryover en
PREVENCIÓN tamoxifeno: que mas???????
20 años IBIS I
Tamoxifeno 5 años en prevención
NNT : 22 (95% CI 19–26).
Para prevenir un cáncer de mama en los
próximos 20 años
NNT antiHTA : 1/67 (ACV) – 1/100(IAM)
Menores de 50 años
efecto secundario TVP
TAMOXIFENO ACO* > 4 años
RR (IC95%)
TVP 2.30 (1.23-4.31)
2.76 (2.53 to 3.02) 2.97 (2.46-3.97)
TEP 1.16 (0.55-2.43) 3.9 (3.2 to 4.8) NR
Autor/año Iqbal 2012 Lidegaard 2009 Urrutia 2013
*ACO: anticonceptivos orales combinados
Perfil EA
IA vs placebo
Exemestano Anastrozol
Climaterico 40 vs 32% 57 vs 49%
Seq vaginal 16 vs 15% 19 vs 16%
Fractura clínica 6.7 vs 6.4% 9 vs 8%
Dolor SIN DIF 64 vs 58%
Farmaco-prevención
PREMENOPAUSICAS POSTMENOPAUSICAS
TAMOXIFENO 20mg /dia 5años
SI SI
RALOXIFENO 60 mg/dia 5 años
NO SI
EXEMESTANO 25mg/dia 5 años
NO SI
ANASTROZOL 1mg/dia 5 años
NO SI
Disponibilidad ? Riesgo/beneficio?
A QUIEN?
Criterios clínicos : ejemplo: ver criterios de inclusión
A- mujer desde los 45 o mas si tiene: •1) la madre o hermana con cáncer de mama antes de los 50, •2) Dos familiares de 1ro o 2do grado con cáncer de mama a cualquier edad •3) un familiar de primer grado con cáncer de mama, siendo nulípara o con diagnóstico de enfermedad proliferativa. B-mujer desde los 40 años si: • 1) tiene diagnóstico de HDA o HLA, •2) familiar 1º ca bilateral de mama •3) 2 familiares de 2º-3º si uno tuvo ca <50.
C- mujer desde los 35 años si: •1) lobular carcinoma in situ or •2) two first-degree relatives with breast cancer, both diagnosed before the age of 50 years.
IBIS trial 2007
Como seleccionar pacientes para
farmacoprevención?
GAIL: 1.7% -5años IBIS:5-8%-10 años
Farmacoprevención
INDICACIONES:
•CLIS - HDA
•Riesgo moderado (historia personal-familiar)
•Test genetico “no informativo”
•Test (+) que no opta por cirugía mamaria de reducción de riesgo
Desde 30*-35 años
*estudio Royal Mardsen
Deribados de ICA en prevención:
• Uso de estimadores matemáticos para calcular riesgo
• Reconfirma la preponderancia de los Tumores RE+
• A medida que aumenta Riesgo, aumenta beneficio neto
ICA: invest. Clínica aleatorizada
ASCO – septiembre 2019
• Criterios para indicar TP:
• HDA/HLA/CLIS
• Riesgo a 5 años >3%
• Riesgo a 10 años > 5%
• RR / poblacional:
4 (40-44 años)
2 (45-69 años)
SOF RR
Papel de los ovarios
Que genes asocian mama/ovario?
• BRCA: UNICO ASOCIADO A CANCER DE
MAMA
• Lynch
• RAD51C
• RAD51D
• BRIP1
SOF : impacto sobre
riesgo de cáncer de mama en la mujer sana?
• 3722 mujeres
• 5.6 años seguimiento
Gen afectado/ efecto de SOF
Reducción de riesgo de ca mama
BRCA 1 0.96 (0.73 - 1.26)
BRCA2 0.65 (0.37 - 1.16)
BRCA 2 < 50 años 0.18 (0.05 - 0.63)
Kotsopoulos JNCI 2017
MASTECTOMIA BILATERAL
REDUCTORA DE RIESGO
Pacientes sanas
MRR
• A considerar:
• Riesgo de base
-“origen” del riesgo:
Genético?
Familiar?
Lesion precursora
Combinación?
Papel de SOF en incidencia ca mama
Disminución de riesgo
> 90 % De que?
Conservar la perspectiva!
Lostumbo Cochrane 2010
Mortalidad global
Portadoras SANAS - BRCA:
HR 0.2 (0.02-1.68)
Sobrevida a 10 años 99% vs 96%
Heemskerk-Gerritsen Ann Oncol 2013
MRR : Mortalidad por cáncer de mama según estratos
de riesgo basal
Población BRCA “alto riesgo” “Riesgo Moderado”
Heemskerk-
Gerritsen 2013 0.29 (0.03–2.61)
Heemskerk 2017
BRCA1: 0.07(0.01-
0.55)
BRCA2 NS
Meijers-Heijboer
2001 NS (1 muerte)
Ingham 2013 HR 0.25 (0.03 to 1.81)
Hartmann 1999 Reducción 90%
mortalidad* Reducción 100%*
Geiger 2005 Sin Dif
*teorica
Morbilidad del procedimiento
2 do
procedimiento
“no programado”
Tasa de
complicaciones
Sintomas
postquirugicos
Arver 2011 64 %
Barton 2005 64 %
Gabriel 1997 30 %
Gham 2010 59 %
Metcalfe 2004 64 %
Zion 2003 52 %
Mastectomía Reductora de Riesgo
En que contexto?
Pacientes sanas
-alto riesgo “familiar”
-con análisis genéticos (+), que gen?
Pacientes con cáncer de mama
- cáncer “esporádico”
- cáncer e historia familiar
- cáncer y test genético (+), que gen?
Mastectomía Reductora de Riesgo
Pacientes con cáncer de mama
Vamos a prevenir un evento frecuente o infrecuente?
RLR - Cáncer contralateral
Cual es el riesgo de morir por el primer evento?
CONSERVAR LA PERSPECTIVA!
Cáncer contralateral
Evento cada vez mas INFRECUENTE
Nicholls JCO 2011
Recaída local Cx conservadora 2do evento IPSILATERAL
estudio año n Recaída local
anual
NASBP( 5
estudios) 80-90s 3800 0.5%
TARGIT rama RT 2014 3400 0.26%
SOFT TEXT 2014 4690 0.19%
Anderson JCO 2009
Vaidya Lancet 2014
Pagani NEJM 2014
Mastectomía Contralateral Reductora de Riesgo (MCRR)
Pacientes con cáncer unilateral y antecedentes familiares
Sobrevida global
Tabares, B Gil
BRCA: Cáncer contralateral
AÑOS
Van den Broek JCO 2016
Pob. general
BRCA+
BRCA – MCRR*
CÁNCER UNILATERAL-SOBREVIDA GLOBAL
*MCRR: mastectomía contralateral reductora de riesgo
Tabares, B Gil
RESUMEN
Caso clinico: la paradoja
-Mujer de 30 años con 2 familiares de 1º con cancer de mama a los 45
y 48 años (BRCA negativa)
Lifetime risk = 34 %; riesgo 10 años = 3.5 % (Claus).
- Mujer de 60 años misma HF
Lifetime risk = 18 %; riesgo a 10 años = 10 %.
-Mujer de 60 años sin antec familiares:
Lifetime risk = 7 %; riesgo a 10 años = 3.7 %.
Que droga?
RIESGO a 5años
Premenop TAM
POSTM Riesgo +++ con
utero >7% TAM
POSTM riesgo +++ sin utero >3% TAM
POSTM
Riesgo 1.7-7% RAL
POSTM
TVP >1.7% IA
Para la práctica diaria
• SIEMPRE ERG - AGO o 2da opinión
ateneo o comité de tumores
1ra elección por defecto:
• Programa de seguimiento AR
• terapias preventivas
• 2da elección: MBRR
Estrategias en alto riesgo
genético
BRIP1
RAD51C RAD51D
ATM CHEK2 PALB2
PALB2? PTEN TP53
BRCA
RMI
senografia
Mastectomía RR
SOF RR
Alto riesgo
• Considerar siempre la discusión de la estrategia quirúrgica en CONTEXTO y con otras alternativas
• RIESGO/BENEFICIO
• Escasa información sobre beneficio en sobrevida
• La mayoría de las mujeres de alto riesgo que desarrollan la enfermedad NO mueren por cancer de mama
GRACIAS