AA 2008-2009
BIOCHIMICA
ORMONI STEROIDEI:struttura e metabolismo
Maria Pompeiano
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ORMONI STEROIDEI
Mineralcorticoidi (aldosterone) Glucocorticoidi (cortisolo) Androgeni (testosterone) Estrogeni (17-estradiolo) Progestinici (progesterone)
Funzioni degli ormoni steroidei
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Funzioni degli ormoni steroidei(c. = caratteri)
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Tutti gli ormoni steroidei nei mammiferi sono sintetizzati a partire dal colesterolo attraverso un intermedio comune, il progesterone
Gli enzimi della steroidogenesi sono in parte mitocondriali ed in parte microsomali, con conseguente movimento dei substrati dentro e fuori dal mitocondrio:-idrossilasi-deidrogenasi-isomerasi (1)-liasi (1)
Figura importante!!!
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Colesterolo libero
Il colesterolo precursore degli ormoni steroidei per lo pi di origine plasmatica (LDL) e solo in parte sintetizzato in situ
E depositato nel citosolsotto forma di esteri del colesterolo
La liberazione del colesterolo avviene grazie allattivazione della colesteril-esterasi (o colesterolo esterasi)
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Sintesi del progesterone:ColesteroloPregnenoloneProgesterone
Grazie ad una proteina di trasporto detta StAR(steroidogenic acute regulatory protein), il colesterolo raggiunge la membrana mit. interna (passaggio rate-limiting) dove subisce lazione dellenzima citocromo P450scc (side chaincleavage) che causa la rottura della catena laterale del colesterolo
Rottura della catena laterale del colesterolo: sintesi del pregnenolone
Avviene a livello mitocondriale Comporta 2 idrossilazioni consecutive da parte del citocromo
P450scc: prima al C22 e poi al C20 della catena laterale Ne segue la rottura della catena laterale con rimozione di un
frammento a 6 atomi di C (isocaproaldeide) (ac. caproico = acido carbossilico con 6 atomi di C)
Pregnenolone Progesterone
* 3-idrossisteroidedeidrogenasi e 5,4 isomerasi
Si tratta di 2 enzimi microsomali
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Il progesterone un progestinico rilasciato dal corpo luteo
E per sintetizzato in molti tessuti perch precursore delle altre classi di ormoni steroidei
CortisoloAldosterone
Come il progesterone entrambihanno, : -gruppo chetonico sul C3-doppio legame sul C4-catena laterale accorciata
Il cortisolo presenta in aggiunta:-un gruppo ossidrilico sul C11-un gruppo ossidrilico sul C21 *-un gruppo ossidrilico sul C17 *
Laldosterone presenta:-un gruppo ossidrilico sul C11-un gruppo ossidrilico sul C21 -un gruppo aldeidico sul C18
* Necessari per lattivit specifica
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Sintesi di cortisoloe aldosterone
1: 17-idrossilasi2: 21-idrossilasi 3: 11-idrossilasi4: aldosterone sintasi (18-
idrossilasi + 18-idrossideidrogenasi)
11-idrossilasi e aldosterone sintasi sono mitocondriali
Gli altri enzimi sono microso-mali
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
La sintesi dei glucocorticoidi (enzimi 1-3) avviene nelle zone fascicolata e reticolare della corteccia surrenale. Il cortisolo il pi potente glucocorticoide
La sintesi dei mineralcorticoidi (enzimi 2-4) avviene nella zona glomerulare (pi esterna) della corteccia surrenale. 11-deossicorticoste-rone e aldosterone sono mineralcorticoidi. Il corticosterone un debole mineralcorticoide ed ha piuttosto attivit glucocorticoide
Androgeni Rispetto al
progesterone presentano un gruppo ossidrilico sul C17 al posto della corta catena laterale
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Sintesi degliandrogeni
2 vie:- a partire dal
progesterone: via del progesterone (o 4)
- a partire dal pregnenolone: via del deidroepiandroste-rone (o 5)
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
1: 3-idrossisteroide deidrogenasi e 5,4 isomerasi2: 17-idrossilasi *3: 17-20 liasi *4: 17-idrossisteroide deidrogenasi
* attivit appartenenti ad un unico enzima bifunzionale
Gli enzimi 2-4 intervengono nella sostituzione della catena laterale con il gruppo ossidrilico
Sono tutti enzimi microsomali
Gli androgeni sono sintetizzati dalle cellule interstiziali del Leydig(testicolo) a partire da colesterolo
La corteccia surrenale produce deidroepiandrosterone e piccole quantit di androstenedione e testosterone. La sintesi di questi androgeni aumenta quando la sintesi dei glucocorticoidi impedita (es. difetto di una idrossi-lasi) (sindrome adrenogenitale)
I pi potenti androgeni sono testosterone e, meno, androstenedione
Il testosterone viene poi trasformato nel potente androgeno diidrotestosterone in alcuni tessuti quali prostata, genitali esterni, cute, che contengono lenzima 5-riduttasi
Estrogeni Sono sintetizzati a
partire dagli androgeni, per aromatizzazione dellanello A del nucleo steroideo
LO sul C3 viene ridotto a gruppo alcolico
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Sintesi degliestrogeni
1: 17-idrossisteroidedeidrogenasi
Estrogeni:E1: estroneE2: estradiolo (17-estradiolo)E3: estriolo
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Aromatasi Complesso enzimatico. Sembra includere una
monossigenasi tipo P450
Sposta un H dal C2 allO del C3 permettendo lintroduzione di un secondo doppio legame sullanello A
Effettua 2 reazioni di idrossilazione (usando O2 e NADPH) sul gruppo metilico C19 che viene poi allontanato come ac. formico (HCOOH). Questo permette lintroduzione di un terzo doppio legame sullanello A
Gli estrogeni sono sintetizzati a partire da colesterolo:ovaio estradiolo (E2)placenta estriolo (E3, gravidanza)
Vari tessuti (tess. adiposo, fegato, cute etc) contengono laromatase e sono in grado di convertire androgeni circolanti in estrogeni
L80% dellE2 presente nelluomo e, nella donna, il 50% dellE2 prodotto durante la gravidanza provengono dallaromatizzazione periferica degli androgeni
La maggior fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa rappresentata dalla conversione periferica dellandrostenedione in estrone (E1)
REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DEGLI ORMONI STEROIDEI
Natura gerarchica del controllo della produzione degli ormoni
IPOTALAMOADENOIPOFISIGHIANDOLE ENDOCRINE
Ipotalamo
Fattore di rilascio della corticotropina
(CRF)
Ipofisi anteriore
-Corticotropina(ACTH)
Corticale del surrene
CortisoloEsempio di regolazione a feedback
Gli ormoni ipotalami ed ipofisari sono di natura peptidica
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
ACTH, FSH, LH
Recettori 7-TMS (ghiandole endocrine bersaglio)
cAMP/PKA
colesteril-esterasi espressione StAR P450scc
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
RENINA: prodotta dalle cellule iuxtaglomerularidelle arteriole renali (partic. sensibili alle variazioni della pressione sanguigna) e soggette anche a controllo simpatico
ACE (angiotensin converting enzyme): si trova in polmoni, cellule endoteliali e plasma
Figura per gent.le concessione del Prof. R. Zucchi
Angiotensina II
Recettore 7-TMS zona glomerulare della corticale del surreneGq
IP3+DAG / Ca2+/PKC
P450scc aldosterone sintasi (18-idrossilasi + 18-idrossideidrogenasi)
Azione degli ormoni steroidei Gli ormoni steroidei sono immessi in circolo dove si legano a
proteine di trasporto. Tali proteine di trasporto mantengono unariserva circolante di ormoni, importante in caso di improvvisi cambiamenti della loro conc. Plasmatica e prolungano la vita media degli ormoni- Glucocorticoidi e progestinici transcortina o CBG (corticosteroid-binding globulin)- Aldosterone non si lega ad una proteina specifica- Andogeni ed estrogeni SHBG (sex hormone-binding globulin)
Gli ormoni steroidei agiscono tramite recettori intracellulari, espressi nelle cellule bersaglio
Gli estrogeni esplicano parte della loro azione anche tramite unrecettore metabotropo (detto GPR30: G protein-coupled receptor 30 o GPER1: G protein-coupled estrogen receptor 1) che attiva una proteina Gq
Catabolismo degli ormoni steroidei
Ulteriori idrossilazioni Riduzione del 4-ene-3-one Coniugazione con solfato/glucoronato
(fegato)
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