Oncologia ClinicaTrattamenti Oncologici
Dr Antonio FrassoldatiOncologia Clinica – AOU di Ferrara
Corso di Laurea in Medicina e ChirurgiaLezioni di Oncologia - 2017
Cambi di paradigma in oncologia
DaMalattia d’organo
aMalattia dell’organismo
Cambiamenti nella terapia
dalMassimo possibile
alMinimo necessario
Conseguenze
� Reduced extent of surgery� From radical mastectomy to lumpectomy� From axillary clearance to sentinel node
biopsy� Reduced extent of radiation
� From whole breast RT to partial breastirradiation
� More consideration for late side efefcts ofmedical treatement (NNT & NNH)
Cambi di paradigma
DaUna sola malattia
aMalattie multiple
Eterogeneità biologica e clinica dei tumori
Sorlie et al, PNAS 2003; 100: 8418-8423
Cambiamenti nel trattamento
Dalla“taglia unica”
allaterapia sartoriale
Trattamento personalizzato delle peculiarietàdei tumori
Le terapie possono selezionare cloni resistenti
Santarpia, The Oncologist 2016
La terapia induce selezione clonale ed evoluzione di cloni reistenti
Heterogeneousevolution of disease– who’s the driver clone?
Cambiamenti nel trattamento
Dalla“stimolazione del sistema immune”
alla“liberazione del sistema immune”
Immunità e tumore
Immunità e tumori
Per l’attivazione della risposta T mediata sono necessari 2 segnali: la stimolazione del TCR da parte del MCH, e la stimolazione del CD28 da parte di molecole costimolatorie (B7). Tuttavia, il legame di B7 al recettore CTLA-4 blocca il secondo segnale, e quindi l’attivazione del linfocita. Moab anti CTLA-4 ( come ipilimumab) dereprimono il segnale di CD28 e ripristinano l’attivazione immune.
Riattivare il sistema immune.
IL recettore PD-1 (programmed death 1), espresso dalle cellule T, previene l’attivazione delle cellule T tramite TCR. Il blocco di PD-1 o del suo ligando (MoAb tipo pembrolizumab o nivolumab)dereprime il segnale del TCR, permettendo l’attivazione del linfocita T citotossico
Terapia Immunologica dei tumori
Possibili bersagli della immunoterapia
In sviluppo clinico
In Pratica clinica
Ma ricordiamo: i pazienti sono complessi
Cronicità e fragilità – un puzzle complicato
La organizzazione delle cure
� Una corretta organizzazione del modello di cura, multidisciplinare e multiprofessionale, che preveda la presa in carico del paziente, in centri ad elevati volumi di attività èriconosciuto come fattore in grado di influire sulla prognosi
� Lo sviluppo dei Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali (PDTA) e delle Unitsdi patologia rispondono a questo principio
Cosa si intende per PDTA
Piani multidisciplinari e multiprofessionali, costruiti a livello locale sulla base di
raccomandazioni riconosciute, per gestire pazienti con una specifica condizione
patologica, definendo la migliore sequenzatemporale e spaziale possibile delle attività
diagnostiche, terapeutiche ed assistenziali da svolgere al fine di raggiungere obiettivi di salute, definiti a priori, con un’efficienza e
un’efficacia ottimali.
Definizione SiQuAS 2005
PDTA per i
tumori del
polmone
Risultati dell’audit sul PDTA polmone
Confronto tra valore standard e valore osservato de lle misure di qualità valutate nell’audit
ANNO 2012
Trasferire le conoscenze nella clinica
� Sperimentazioni in oncologia� Significatività statistica vs significatività clinica
� Dare valore ai miglioramenti (costeffectiveness)
� Linee guida� Forza delle evidenze � Raccomandazioni
Il metodo GRADE per la valutazione delle evidenze e la produzione di raccomadazioni
Outcomee qualità delle prove
Raccomadazioni cliniche
Terapia dei tumori
� Chirurgia
� Radioterapia� Terapia medica
� Chemioterapia� Ormonoterapia� Immunoterapia� Terapia target
� Terapie locoregionale
Obiettivi delle terapia
� Rimuovere completamente il tumore
� Distruggere il tumore in sedi localizzate
� Ridurre la velocità di crescita o la propagazione del tumore
� Controllare i sintomi legati al tumore o alle sue complicanze
Come si usa la chemioterapia
� Chemioterapia neoadiuvante
� Chemioterapia adiuvante
� Chemioterapia palliativa
Il termine chemioterapia neoadiuvante o primaria si riferisce in genere al trattamento farmacologico somministrato prima della terapia loco-regionale (radioterapia o chirurgia).
Scopo del trattamento neoadiuvante → migliorare ulteriormente il controllo locale della neoplasia mediante un intervento non mutilante o una radioterapia, oltre che per distruggere le cellule neoplastiche nelle sedi metastatiche regionali e a distanza.
Chemioterapia Primaria
Chemioterapia Adiuvante
Il termine terapia adiuvante si riferisce al trattamento medico applicato dopo che la chirurgia o la radioterapia hanno conseguito un obiettivo di radicalità sul tumore.
Scopo del trattamento adiuvante → distruggere le micrometastasi distanti dal focolaio tumorale primitivo e quindi aumentare la percentuale di guarigione.
La terapia ottiene un miglioramento della sintomatologia, un aumento della sopravvivenza e il alcuni casi anche la guarigione(es LNH, Tumore del Testicolo)
I LINEA METASTATICAOgni schema di terapia intrapreso ad esordio di malattia avanzata o metastatica
II, III, ecc… LINEA METASTATICAOgni schema di terapia intrapreso ad ogni progressione di malattia dopo terapia primaria.
Chemioterapia Per Malattia Metastatica
Quanti tipi di chemioterapia?
� Monochemioterapia
� Polichemioterapia
� Chemioterapia integrata (a radioterapia o a terapie target)
To Be continued…
Chemioterapia
NON PHASE SPECIFICAlkylating agentsAlkylating related agentsIntercalating Antibiotics
Chemioterapia e ciclo cellulare
Mono verso poli-chemioterapia
Monochemioterapia: 1 solo farmacoPolichemioterapia: combinazioni di più
farmaci
Vantaggi� Ridotti effetti collaterali� Maggiore maneggevolezza� Utilizzo di dosi piene
Vantaggi� Possibile maggiore efficacia� Maggiore controllo di cloni
cellulari resistenti o eterogenei� Potenziali sinergie fra farmaci
Svantaggi � Potenziale minore efficacia� Aumentata possibilità
resistenza
Svantaggi� Maggiore tossicità
Possibili interferenze farmacologiche� Riduzione dosi singoli farmaci� Ridotte opportunità in caso di
ripresa malattia
37
number of number of cancer cellscancer cells
diagnosticdiagnosticthresholdthreshold
(1cm)(1cm)
timetime
undetectable undetectable cancercancer
detectable detectable cancercancer
limit ofclinical
detection
hostdeath
10 10 1212
10 10 99
Crescitatumorale
38
Riduzione della massa tumorale indottadalla chemioterapia
Time
TU
MO
R C
ELL N
UM
BE
R
Chemotherapy
DI: è la quantità di farmaco somministrata per unità di Tempo.
vi è una correlazione tra DI e risposta tumorale fino ad una fase plateau in cui aumentando la dose non vi è un aumento del effetto ma solo della tossicità.
DOSE TOTALE
DOSE INTENSITY
DOSE DENSITY
Principi Di Chemioterapia:Intensità di dose (DI)
40
� Il tasso di regresione tumorale è proporzionale al tasso di crescita
La ricrescita del tumore può essere prevenuta utilizzandola chemioterapia in modo più “denso”.
Principi di ChemioterapiaDensità di dose (DD)
Resistenza alla Chemioterapia
AttivitàAntiproliferativa
TossicitàOrgano-Specifica
AttivitàMutagena
Effetti Collaterali della Chemioterapia
settimane o mesi
epatotossicità,fibrosi polmonare,iperpigmentazione
azoospermia, anemia
24-48 orereazioni allergichenausea e vomitoflebiti, stravasi
IMMEDIATI
giorni o settimane
leucopenia, piastrinopenia,
alopecia, stomatite,
diarrea
PRECOCI
mesi o anni
seconde neoplasie ipogonadismo
sterilità
TARDIVI
RITARDATI
Effetti Collaterali della Chemioterapia
24-48 orereazioni allergichenausea e vomitoflebiti, stravasi giorni o
settimaneleucopenia,
piastrinopenia,alopecia, stomatite,
diarrea
settimane o mesi
epatotossicità,fibrosi polmonare,iperpigmentazione
azoospermia, anemia
24-48 orereazioni allergichenausea e vomitoflebiti, stravasi giorni o
settimaneleucopenia,
piastrinopenia,alopecia, stomatite,
diarrea
mesi o anni
seconde neoplasie ipogonadismo
sterilità
settimane o mesi
epatotossicità,fibrosi polmonare,iperpigmentazione
azoospermia, anemia
24-48 orereazioni allergichenausea e vomitoflebiti, stravasi giorni o
settimaneleucopenia,
piastrinopenia,alopecia, stomatite,
diarrea
IMMEDIATI
PRECOCI
RITARDATI
IMMEDIATI
PRECOCI
TARDIVI
RITARDATI
IMMEDIATI
PRECOCI
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Terapie “a bersaglio molecolare”(targeted therapies)
NEW MOLECULAR TARGETS
TARGETED THERAPY
TAILORED THERAPY
Tipi di terapie disponibili
� Anticorpi monoclonali� Agiscono sul recettore (dominio extramembrana) o sul
ligando
� Piccole molecole� Agiscono prevalentemente su proteine intracellulari,
bloccandone la funzione
� Ormono-like� Agiscono occupando il sito di legame del recettore
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Signal transduction
Signal transduction
Celldeath
MAbs TKIsToxin
conjugates Antisense
Proteinsynthesis
KKKK
Ligand
KK TKIKK
Ligand Ligand Ligand
Possibilità di azione sul recettore
Signal transduction
Signal transduction
Celldeath
MAbs TKIsToxin
conjugates Antisense
Proteinsynthesis
KKKK
Ligand
KK TKIKK
Ligand Ligand Ligand
Signal transduction
Signal transduction
Celldeath
MAbs TKIsToxin
conjugates Antisense
Proteinsynthesis
KKKK
Ligand
KK TKIKK
Ligand Ligand Ligand
Signal transduction
Signal transduction
Celldeath
MAbs TKIsToxin
conjugates Antisense
Proteinsynthesis
KKKK
Ligand
KK TKIKK
Ligand Ligand Ligand
Signal transduction
Signal transduction
Celldeath
MAbs TKIsToxin
conjugates Antisense
Proteinsynthesis
KKKK
Ligand
KK TKIKK
Ligand Ligand Ligand
Signal transduction
Signal transduction
Celldeath
MAbs TKIsToxin
conjugates Antisense
Proteinsynthesis
KKKK
Ligand
KK TKIKK
Ligand Ligand Ligand
Signal transduction
Signal transduction
Celldeath
MAbs TKIsToxin
conjugates Antisense
Proteinsynthesis
KKKK
Ligand
KK TKIKK
Ligand Ligand Ligand
Il trastuzumab ha cambiato la storia naturale della malattia HER2+
Dawood, S. et al. J Clin Oncol; 28:92-98 2010
48
Signal transduction network della EGF receptor family
T he H E R /erb B signa llingnetw ork
Y a rd e n Y , S liw k ow s k i M . N a t R e v M o l C e ll B io l 2 0 0 1 ;2 :1 2 7 – 3 7
S rcC b l
P L C γγγγ P I3 KS hp 2 G AP
A k tB a d S 6 KP K C
S o s
G rb 2 N ck
R a s-G T P
R a s-G D P
M A P KM E K
R A F
JN KJN K K
P A KA b l
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G rb 7C rk
Ja k
C y to k ine sN R G 4(4 )
N R G 3(4 )
N R G 2(4 )
N R G 1(3 ,4 )
A m p h i-reg u lin
(1 )
H B -E G F(1 ,4 )
ββββ -ce llu lin(1 )
E p ireg u lin(1 ,4 )
E G F(1 )
T G F αααα(1 )
L P A ,th ro m b inE T , e tc .
E lkJu n
F o sM ycS p 1 E g r1 S ta t
A p o p to s is M ig ra t io n G ro w th A d h e s io n D iffe ren tia t io n
T ran s c r ip t io nfac to rs
C as cad es
A d ap to rsan d en z ym es
R ec ep to rd im ers
L ig an d sαααα ββββ αααα ββββ
1 31
122 2
124 1 4 3 2
4 4 433 3
In p u tla ye r
S ig n a l-p ro c e s s in gla ye r
O u tp u tla ye r
Risposta ad inibitore tirosino-chinasico del recettore EGFR
12-00
12-02
Resistenza alla Terapia Target
� Resistenza primaria: assenza del target, presenza di vie di trasduzione del segnale alternative o costituzionalmente attive per mutazioni attivante in altri geni ( es K-ras), resistenza “cinetica”
� Resistenza secondaria : perdita del target, mutazioni secondarie del target o di altri geni, selezione clonale, attivazione di vie di trasduzione del segnale alternative
Terapie targeted
� Anticorpi monoclonali contro recettori per fattori di crescita o ligandi (HER2, EGFR, VEGFR,….) ed immunoconiugati
� Inibitori dell’attività tirosino-kinasica del recettore � Inibitori di proteine effettrici della via di trasduzione
del segnale intracellulare (PIK3CA, AKT, mTOR, BRAF, MEK, ….)
� Inibitori delle cicline regolatorie del ciclo cellulare (CDK4/6, ….)
� Inibitori di meccanismi di induzione della proliferazione (blc-abl, alk-eml4, …)
� Inibitori dei sistemi di riparazione del DNA (PARP)
Resistenza alle terapie targeted
� Scomparsa del target� Mutazioni del target (T790m; ESR1m)� Comparsa, upregolazione o cross-stimolazione di vie
alternative di trasduzione del segnale� Attivazione di meccanismi di feed-back negativo o
positivo� Resistenze cinetiche (barriera emato-encefalica)� Interazioni farmacologiche sui citocromi
� Necessità di fattori prognostici e predittivi, e di sistemi per il loro monitoraggio
Terapie ormonali
� Utilizzate in numerose neoplasia� T. mammella� T. dell’utero� T. dell’ovaio� T. della prostata
� Tumori il cui sistema di regolazione èdipendente (più o meno completamente) dall’attività degli ormoni sessuali
Tipi di trattamento ormonale
� Inibizione del recettore ormonale� Prima generazione (tamoxifene, bicalutamide)� Seconda generazione (fulvestrant – SERD)� Terza generazione (enzalutamide)
� Inibizione della produzione di ormoni� A livello ipotalamo-ipofisario (LH-RH analoghi
o LH-RH antagonisti)� A livello periferico (inibitori delle aromatasi,
abiraterone)� Uso singolo o combinato
TRATTAMENTI LOCOREGIONALI
� Alcolizzazione � Embolizzazione� Radiofrequenze � Chemioterapia� Radioterapia� Elettrochemioterapia
Termoablazione con Radiofrequenza (RFA)
Fratture PatologicheSollecitazione Meccanica del Periostio
Stimolazione dei Nocicettori(Flogosi-emorragia)
Compressione - Stimolazione Diretta dei Nervi
Estremamente DoloroseCompromissione della qualità di Vita
Trattamento Complesso – Valutazione MultidisciplinareTrattamento Chirurgico Limitato da Molteplicità
Delle Lesioni E Condizioni Generali e dalla Prognosi
Vertebroplastica
Vertebroplastica
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