Nouveautés sur les médicaments du VHC
Réunion LAROPHA
Montpellier le 11 juin 2015
Dr Didier Ribard. Service d’hépato-gastroentérologie. CHU Nîmes
Traitement de l’hépatite C chronique en 2015
Les agents antiviraux directs
Évolution des traitements de l’hépatite CGénotype 1
PEG-IFN
Ribavirine
+
+
+
Pol Inhibiteur
+
StratégieTout Oral
Association
AVD
1989-1998 1998-2001 2001-2010 2011-2013 Début 2014 2014-2020
10 %
35 %
45 %
75-90 %
+
+
IP
100 % ?
Tau
x d
e R
VS
(%
) 75 %
IP 2éme génération
Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir
2éme génération:DanoprevirSimeprevirFaldaprevirAsunaprevirParitaprevirGrazoprevirSovaprevirACH-2684
Inhibiteurs de la NS5A
DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirGS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805SamatasvirElbasvir
Inhibiteur de la polymerase
Nucs Non Nucs
Sofosbuvir DasabuvirVX-135 DeleobuvirACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369
TMC-647055PPI-383
Antiviraux directs
…previr…asvir
…buvir
Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir
2éme génération:Danoprevir
SimeprevirFaldaprevirAsunaprevir
ParitaprevirGrazoprevirSovaprevirACH-2684
Inhibiteurs de la NS5A
DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirGS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805SamatasvirElbasvir
Inhibiteur de la polymerase
Nucs Non Nucs
Sofosbuvir DasabuvirVX-135 DeleobuvirACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369
TMC-647055PPI-383
Antiviraux directs
…previr…asvir
…buvir
L’accès aux agents anti-viraux directs
La situation en France en Juin 2015
Sofosbuvir
SimeprevirDaclatasvir
+/-Ribavirine
Ledipasvir+/-
Ribavirine
Ribavirine
Peg Interferon+
Ribavirine
Les associations à base de Sofosbuvir
Ombitasvir+
Paritaprevir/ritonavir
Dasabuvir+/-
RibavirineRibavirine
Les combinaisons 3D et 2D d’Abbvie
Les associations d’antiviraux directs sans interféron ayant une AAM (1):
• Sofosbuvir + Simeprevir : Sovaldi / Olysio(Génotypes 1 et 4)
Durée de traitement: 12 semaines
• Sofosbuvir + Daclatasvir Sovaldi / Daklinza(Pangénotypique)
Durée de traitement: 12 ou 24 semaines+/- associés à la Ribavirine
• Sofosbuvir + Ledispavir Harvoni(Pangénotypique)
Durée de traitement: 12 ou 24 semaines
+/- associé à la Ribavirine
Les associations d’antiviraux directs sans interféron ayant une AAM (2):
ombitasvir/paritaprévir/ritonavir Viekirax(2 cps/j en une prise)
+
dasabuvir Exviera(1 cp x 2/j)
Génotype 1: Viekirax + Exviera +/- Ribavirine
Génotype 4: Viekirax + Ribavirine
Durée: 12 ou 24 semaines
Prescription d’origine hospitalière et par un médecin spécialiste autorisé (hépato-gastroentérologue, interniste, infectiologue).
Initiation du traitement conditionnée à la tenue d’une RCP.
Délivrance par pharmacie à usage intérieur des établissements de santé autorisées à la rétrocession au public.
Des indications et des conditions de remboursement très « encadrées »
Sofosbuvir : SOVALDI®
Selon le Journal Officiel du 4 novembre 2014, le Sovaldi® est remboursé dans les indications suivantes :
- en association avec d’autres médicaments de l’hépatite C chronique chez l’adulte présentant un stade de fibrose hépatique F2 sévère, F3 ou F4
- en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique chez l’adulte infecté concomitamment par le VIH, quel que soit le stade de fibrose hépatique
- en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique chez l’adulte atteint de cryoglobulinémie mixte (II et III) systémique et symptomatique, quel que soit le stade de fibrose hépatique
- en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique chez l’adulte atteint de lymphome B associé au VHC quel que soit le stade de fibrose hépatique
Le Journal Officiel du 4 novembre 2014 a également précisé les conditions de remboursement du Sofosbuvir :
«Au vu des exigences de qualité et de sécurité des soins, l’agrément à l’usage des
collectivités de cette spécialité pharmaceutique est subordonné au respect de la
condition relative à l’organisation des soins suivante: l’initiation du traitement est
subordonnée à la tenue, dans les services experts de lutte contre les hépatites
virales, d’une réunion de concertation pluridisciplinaire. »
Les spécialités DAKLINZA, OLYSIO et HARVONI indiquées dans le traitement de l'hépatite C chronique ont récemment reçu l’agrément aux collectivités.
Publié au Journal officiel du 6 mai 2015*, l'arrêté ministèriel du 29 avril 2015 précise les conditions de prise en charge de ces 3 AAD (antiviraux d'action directe).
Confirme que l’initiation du traitement est subordonnée à la tenue d’une réunion de concertation pluridisciplinaire.
*JORF n°0105 du 6 mai 2015, page 7769 - texte n° 10
Traitement en association ou non (en fonction de la spécialité concernée) avec d’autres médicaments de l’hépatite C chronique chez l’adulte :
• Présentant un stade de fibrose hépatique F3 ou F4
• Présentant un stade de fibrose hépatique F2 sévère
• Infecté concomitamment par le VIH, quel que soit le stade de fibrose hépatique
• Atteint de cryoglobulinémie mixte systémique et symptomatique quel que soit le stade de fibrose hépatique
• Atteint de lymphome B associé au VHC, quel que soit le stade de fibrose hépatique
Indications ouvrant droit à la prise en charge par l’assurance maladie
Daclatasvir : DAKLINZA®
Génotype 1, 3 ou 4
Génotype 1 ou 4
Simeprevir : OLYSIO®
Sofosbuvir + Ledipasvir : HARVONI®
Génotype 1, 3 ou 4
en association avec d'autres médicaments
en association avec d'autres médicaments
Problèmes soulevés par cet arrêté:
Certaines indications mentionnées dans l’ATU de cohorte ont disparu
- malade sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale
- malade ayant subi une transplantation hépatique et présentant une récidive de l’infection par le VHC
- malade transplanté rénal
Daklinza dans le génotype 2 ?
Génotypes 5 et 6 ?
Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®) + Dasabuvir(EXVIERA®) avec ou sans ribavirine:
Prescription selon leur indication d’ATU de cohorte :
- patients de génotype 1 présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).
Ombitasvir + Paritaprevir/ritonavir (VIEKIRAX®) avec ribavirine:
Prescription, selon son indication d’ATU de cohorte :
- patients de génotype 4 ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).
Quelques chiffres…
Combinaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 naïfs (1)
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualiséPoordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé
Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualiséLawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé
RVS chez G1 naïfs cirrhotiques
G1a G1b
94100
94100
92,2 92,9100 100
9097 97 97 100 100 100
66
0
20
40
60
80
100
2831
2829
3031
2930
33
55
66
23
5964
5256
2222
1818
3234
3333
3133
3636
Combinaisons sans interféron chez les cirrhotiques G1 prétraités (2)
RVS chez G1 cirrhotiques prétraités
G1a G1b
8682
100 10093,3
100 100 100
80
92,9100 100
85,7
100 100 100 94 91100 97 100 100
80
100
Rechuteurs ou non répondeurs
bi ou tri
Rechutebi
R Partielbi
R Nulbi
Rechutebi
R Partielbi
R Nulbi
R Nulbi
R Nulbi
67
1414
1010
3032
45
99
44
44
1111
4050
3942
2525
1922
1822
2222
1415
2222
1313
1010
2020
33
3033
3232
2930
0
20
40
60
80
100
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O109 actualiséPoordad F, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O163 actualisé
Mangia A, Italie, EASL 2014, Abs. O164 actualiséLawitz E, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O165, actualisé
Chez les patients de génotype 1 en échec d’une trithérapie Peg IFN – Ribavirine – Telaprevir ou Boceprevir
Sofosbuvir + Daclatasvir 24 semaines
Réponse virologique
91 %100 % 100 % 100 % 100 %
80 %
95 % 100 % 100 % 95 %**
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S24 RVS4 RVS12
DCV + SOF
DCV + SOF + RBV
Manquant
21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =
Mal
ades
ave
c A
RN
VH
C <
LD
Q*
(%)
*LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs. 1417 actualisé
VALENCE
SOF + RBV
12 wk
LONESTAR-2
SOF + PegIFN + RBV
12 wk
FISSION
SOF + RBV
12 wk
VALENCE
SOF + RBV
12 wk
SV
R12 (
%)
Treatment-Naïve Treatment-Experienced
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1867-77.
FUSION
SOF + RBV
12 wk
POSITRON
SOF + RBV
12 wk
97% 100%
29/30 2/20%
20%
40%
60%
80%
100%98%
31/36
91%
30/33
60%
96%
25/26 6/10
91% 88%
30/33 7/8
92%
85/92
94%
16/17
100%
9/9
93%
13/14
Noncirrhotic Cirrhotic
TT SOF + RBV ± PegIFN 12 sem même % SVR avec ou sans cirrhose ou échec TT préalable
Patients HCV 2% SVR12 dans différentes études faites avec le sofosbuvir
Sofosbuvir + daclatasvir 12 semaines
chez les patients de génotype 3 : ALLY-3
• Phase III : 152 patients G3
SOF + DCV pendant 12 semaines est efficace chez les patients G3 non-cirrhotiques
Le traitement du patient G3 cirrhotique reste indéterminé
Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé
91/101 11/19 44/51 32/34
90 %
80
100
91/101
Tous
Sans cirrhose
Echec de traitement
Cirrhose
Naïfs
73/75 11/19
97 %
58 %
86 %
94 %
69 %
44/51 32/34 9/13
60
40
20
0
Le futur proche
Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir
2éme génération:DanoprevirSimeprevirFaldaprevirAsunaprevirParitaprevir
GrazoprevirSovaprevirACH-2684
Inhibiteurs de la NS5A
DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirGS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805Samatasvir
Elbasvir
Inhibiteur de la polymerase
Nucs Non Nucs
Sofosbuvir DasabuvirVX-135 DeleobuvirACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369
TMC-647055PPI-383
Antiviraux directs
…previr…asvir
…buvir
Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir
2éme génération:DanoprevirSimeprevirFaldaprevir
AsunaprevirParitaprevirGrazoprevirSovaprevirACH-2684
Inhibiteurs de la NS5A
DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirGS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805SamatasvirElbasvir
Inhibiteur de la polymerase
Nucs Non Nucs
Sofosbuvir DasabuvirVX-135 Deleobuvir
ACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369
TMC-647055PPI-383
Antiviraux directs
…previr…asvir
…buvir
Inhibiteurs de protéase1ére génération:BoceprevirTelaprevir
2éme génération:DanoprevirSimeprevirFaldaprevirAsunaprevirParitaprevirGrazoprevirSovaprevirACH-2684
Inhibiteurs de la NS5A
DaclatasvirLedipasvirOmbitasvir
GS-5816ACH-3012PPI-668GSK-2336805SamatasvirElbasvir
Inhibiteur de la polymerase
Nucs Non Nucs
Sofosbuvir DasabuvirVX-135 DeleobuvirACH-3422 BeclabuvirIDX-20963 GS-9369
TMC-647055PPI-383
Antiviraux directs
…previr…asvir
…buvir
Conclusion (1):
La guérison de pratiquement tous les patients atteints d’hépatite C est concevable dans les prochaines années avec des traitements
• Sans interféron
• Associant des médicaments avec une très forte efficacité anti-virale et une forte barrière de résistance
• De durée relativement brève
• Avec une bonne tolérance
• avec des interactions médicamenteuses à ne pas méconnaitre
Mais avec un gros inconvénient: leur coût … !
Conclusion (2):
. L’utilisation de ces traitements est actuellement possible chez les patients ayant une fibrose sévère ou une cirrhose, certaines manifestations extra hépatiques, les co-infectés VIH-VHC.
. Les récentes recommandations de l’AFEF, préconisent d’étendre l’accès à ces traitements pour:
- les patients avec fibrose modérée (F2)
- tous les patients avec génotype 3
- les patients à risque de transmettre le VHC.
- les patients avec comorbidités
. En attendant qu’une réduction du coût de ces traitementspermette leur accès au plus grand nombre avec pour ultimeobjectif l’éradication de cette maladie.
Merci de votre attention !
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