NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE
MARCO ADOLFO TOBAR MARCILLORESIDENTE SEGUNDO AÑO MEDICINA INTERNA
Aparición de tumores en 2 o más glándulas
NEM 1 NEM 2
Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990
Neoplasia endocrina múltiple
• Adenoma paratiroideo (90%) • Tumor enteropancreático (30-70%)• Gastrinoma (40%), insulinoma (10%),
glucagonoma (<1%)• Adenoma hipofisiario (30-40%)• Prolactinoma (20%), somatotropinoma (10%)
• Tumores asociados • Tumor adrenal cortical (40%) feocromocitoma
(<1%) lipomas (30%), angiofibromas faciales (85%), colagenomas (70%), meningiomas (8%)
NEM 1
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Incidencia rara
Prevalencia de 1 en 40.000
1-18% en HPT 1rio
16-38% en gastrinomas
3% en tumores
hipofisiarios5-81 años
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Neoplasia endocrina múltiple 1
Herencia Autosómica dominante Esporádica (8-14%) Mutaciones de novo
(10%)
Mortalidad sin tratamiento 50% a los
50 años
11q13 Menina
Regula la transcripción,
estabilidad genómica división celular y
proliferación
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Neoplasia endocrina múltiple 1
Gen: MEN
Proteina: Menina
Actividad: Supresor tumoral
Herencia: Autosómico Dominante
Cromosoma 11
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GEN NEM 1
4000 mutaciones descritas en la literatura
45% son deleciones que suponen la pérdida de material genético 25% son mutaciones que dan lugar a una proteína truncada
15% inserciones con aparición de material genético nuevo
10% mutaciones en los puntos de corte y empalme de los exones
GEN NEM 1
Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990
Menin interacting proteins as clues toward the understanding of multiple endocrine neoplasia type 1. Ariane Poisson. Cancer Letters 189 (2003) 1–10
Molecular pathology of the MEN1 gene. Agarwal SK, Lee Burns A, Sukhodolets KE, Kennedy PA, Obungu VH, Hickman AB, Mullendore MESanta Anna-A S, Oliver B, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Marx SJAnn N Y Acad Sci. 2004;1014:189
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GEN NEM 1
Manifestaciones clínicas
• Hipercalcemia asintomática• Nefrolitiasis, osteítis fibrosa, síntomas insidiosos• Calcio sérico y PTH aumentadas • Se diferencia del esporádico en afectación
poliglandular, relación hombre mujer 1:1, edad de presentación.
Hiperparatiroidismo primario
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El 18% de pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen NEM 1
Tratamiento : Extirpación quirúrgica (total vs subtotal)Subtotal: Hipercalcemia recurrente a los 10 años del 40-60%
Paratiroidectomía total con autotrasplante de paratiroidesRecurrencia de la hipercalcemia 50% a los 10 años.
Tratamiento
Indicaciones quirúrgicas similares a las del hiperparatiroidismo primario esporádico.
Tratamiento medico con cinacalcet
Adicionalmente la presencia de la enfermedad de úlcera péptica causados por un gastrinoma.
• Producción de ácido gástrico marcada + úlceras recurrentes (SZE)
• Metástasis a nódulos peripancreáticos
• Diagnóstico: Concentración de gastrina sérica en ayuno y pH gástrico <2
• Médico/ Quirúrgico
Gastrinomas
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Manifestaciones clínicas
Manifestaciones clínicas
• Hipoglicemia • Insulina, péptido C y proinsulina elevados• Se presenta a edad mas temprana que el
esporádico• Multiples tumores de pequeño tamaño• Diazóxido/Ocreotide/ Cirugía
Insulinoma
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Manifestaciones clínicas
• Eritema migratorio, pérdida de peso, anemia, estomatitis
• Hiperglucagonemia• Análogos de somatostina
Glucagonoma
• Diarrea, hipokalemia y aclorhidria • Aumento de las concentraciones de VIP• Análogos de somatostatina/ cirugía
VIPomas
Manifestaciones clínicas
• 60% secretan prolactina, 25% GH, 5% ACTH• Amenorrea, infertilidad, galactorrea,
síndrome de Cushing, síntomas compresivos
• Cabergolina / Bromocriptina • Ocreotide• Resección transesfenoidal• Radioterapia
Adenomashipofisiario
s
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Manifestaciones clínicas
Otros tumores
TUMORES CARCINOIDES 2.6 a 5%
Carcinoide timico no funcionante mas frecuente en hombres.Carcinoide bronquial mas frecuente en mujeres.
ANGIOFIBROMAS/COLAGENOMAS
85% de frecuenciaMas de 3 angiofibromas y un colagenoma tiene S 75% E 95%.
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NEM 1
Seguimiento
• NEM 2 A• Carcinoma medular de tiroides (CMT)
90%• Feocromocitoma (50%)• Adenoma paratiroideo ( 20-30%)
• Carcinoma medular de tiroides familiar (100%)
• NEM 2B • CMT (>90%)• Feocromocitoma (40-50%• Anormalidades asociadas
NEM 2
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Autosómico dominante
Protooncogén RET
10q11.2
Receptor tirocin cinasa
Ganancia de función
Correlación genotipo-fenotipo
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658
Neoplasia endocrina multiple 2
NEM 2 A
Existen 4 subtipos
NEM 2 A clásica
NEM 2 A con liquen amiloidotico cutaneo
NEM 2 A con enfermedad de Hirschsprung
Cáncer medular de tiroides familiar
GEN RET
GEN RET Cromosoma (10q11.2)21 Exones
RECEPTOR TIROSIN QUINASA
ACTIVACION DE RECEPTORES TIROSIN QUINASA EN CANCER
MEDULAR DE TIROIDES
Fisiopatología
Fisiopatología
NEM 2 ACarcinoma medular de tiroides
• Tumor neuroendocrino de células parafoliculares
• Hiperplasia multicéntrica (penetrancia 100%)• Hiperplasia reactiva
• Hiperparatiroidismo // tiroiditis linfocítica crónica // ERC // cáncer folicular de tiroides.
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658
Cáncer medular de tiroides
Clinical manifestations and diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 2. Cornelis J. uptodate. Ago 2015
Nódulo tiroideo solitario
3er década de la vida
Calcitonina <27 ng/dl en H,<17 ng/dl en M
BAAF + inmunohistoq
uímica
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658
Cáncer medular de tiroides
Cáncer medular de tiroides
TIROIDECTOMIA TOTALCuración
Reducción de la carga tumoralPaliación
RADIOTERAPIAPALIATIVA
Carcinoma Medular Tiroides + Feocromocitoma
Retirar primero feocromocitoma
SEGUIMIENTO
Levotiroxina restaurar / mantener el eutiroidismo; monitorización seriada de la
calcitoninaBrandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658
Cáncer medular de tiroides
Se produce en el 50 % de los pacientes con MEN 2.
Algunas mutaciones RET están asociados con una penetrancia más alta de feocromocitoma.
High penetrance of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia 2 caused by germ line RET codon 634 mutation in Japanese patients. Tsuneo Ima. European Journal of Endocrinology (2013) 168 683–687
Edad media de presentación de 25 a 32 años, se presenta generalmente después del CMT.
Feocromocitoma
50% Bilaterales (30-100%)
Metanefrinas
fraccionadasResección
previa
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658
Feocromocitoma
ADRENALECTOMÍA
Bilateral Unilateral
1/3 CIRUGÍA UNILATERALrequieren cirugía de feocromocitoma suprarrenal
restante.
LIMITADO A PACIENTES CON FEOCROMOCITOMA
BILATERAL
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658
Feocromocitoma
Prevalencia según
mutación Subclínico
PTH alta + hipercalcemia
Hiperplasia paratiroiea
multiglandular
Otras alteraciones:• Amiloidosis tipo
liquen cutáneo• Enfermedad de
Hirschsprung
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658
Adenoma paratiroideo
HIPERPARAIDECTOMIA
HipercalcemiaNefrolitiasis
HipercalciuriaPérdida ósea
Paratiroidectomía subtotal : eliminación de tres y medio glándulas, con timectomía
cervical y con injerto de antebrazo
Médico: bifosfonatos
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Adenoma paratiroideo
Autosómica dominante
CMT + feocromocitoma
Elevada mortalidad en
CMT
3era-4ta década de la vida
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Neoplasia endocrina múltiple 2B
• Más tempranamente y más agresivo
Carcinoma medular de tiroides
• Lengua y labios
Neuromas en la mucosa
Ganglioneuromas intestinales
• No hay afección aórtica, ni ectopia de cristalino
Hábito marfanoide
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Neoplasia endocrina múltiple 2B
Seguimiento
Cribado genético
Identificación de caso índice Análisis genético secuenciando exón 10 y 11Si no se encuentra alteración 8, 13, 14, 15 y 16
Búsqueda dirigida en familiares de 1er y 2do grado
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5658
GRACIAS
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