NEFROPATIA DIABETICA.
Academia de Ciencies Mediques- Granollers19 de maig del 2011
El reto de salud mas grande
para el nuevo SIGLO
NA19.733.972%
UE17.825.141%
A+NZ1.22.065%
LA13.333.0
248%
Africa7.118.6261%
China20.842.3204%
India31.779.4251%
MO20.152.8
263%
Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 2000-2030 (millones de afectados)
Wild, S et al.: Diabetes Care 2004
Nefropatía diabética.
• 35 % causa de IRCT en EE.UU.• 30 % causa de IRCT en Europa.
• *20 – 30 % DMT-1*70 – 80 % DMT-2
EpidemiologíaEn Cataluña:
• Representa el 30 % de pac. con IRCT.
• Costo directo por paciente :– aprox. 30.000 euros/año– costo indirecto se estima en cifra similar.
• Engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular– Albuminuria y fibrosis intersticial
• Expansión mesangial• Hialinización arteriolar
– Hiperfiltración
• Reducción del calibre de las arteriolas medias– Hipoperfusión crónica y alteración del flujo renal efectivo
• Fibrosis glomerular e intersticial y atrofia tubular– Fallo Renal
Nefropatía Diabética:Anormalidades Histológicas
Lesiones Nodulares(Kimmelstiel-Wilson)
Light Microscopy
Bowman;s Capsule
CapilariesTubules
Mesangial Cells
Tubules
Visceral EpithelialCells
Mácula densa
Mácula densa
Histología Normal
Nefropatía Diabética:Anormalidades Histológicas
Engrosamiento de la membrana basal glomerularNormal Nefropatía Diabética
Microscopía electrónica
Nefropatía Diabética:Anormalidades Histológicas
Hiperglucemia
• La nefropatía diabética mejora cuando riñones
de donadores diabéticos son trasplantados a
receptores no diabéticos
• La nefropatía diabética se desarrolla en riñones
trasplantados de receptores con diabetes
• El trasplante pancreático revierte las lesiones
renales en diabetes
Fisiopatología del daño por hiperglucemia
• Glucosilación no enzimática– Depende de la duración y del grado de exposición a
concentraciones elevadas de glucosa
– La glucosa se une no enzimáticamente a los gruposamino de cadenas peptídicas formando las bases deSchiff’s
– Estas bases se transforman en productos Amadori(HbA1c)
– En proteinas de larga vida, estos productos Amadoriforman los productos finales de glucosilación avanzadao AGEs
Consecuencias de los Productos Finales de Glucosilación Avanzada
• AGEs aumentan la rigidez de las proteinas
• Estimulan a macrófagos a liberar TNF e IL-1
• Aumentan la formación de radicales libres
• Disminuyen las cargas negativas de la MBG
– Se unen al heparan sulfato
Pgc
Dilatacion Arteriolar pre glomerular
El resultado de estos cambios hemodinámicos es el incremento de las presiones y de los flujos en el
glomérulo o HIPERFILTRACION
Pérdida del balance entre vasodilatadoresY vasoconstrictores
Alteraciones hemodinámicas en la Nefropatía Diabética
Constricción Arteriolar
Post Glomerular
Consecuencias de la Hiperfiltración Glomerular
• Mecánicas
– Incremento del depósito de proteinas en la
membrana basal glomerular y en el mesangio
– Daño endotelial al incremental el estres por
rozamiento (shear stress) y la tensión de la
pared vascular
Reguladores potenciales de la Hiperfiltración
Sistema renina angiotensina aldosterona
Actividad Local del SRRA
Causa predominantemente vasoconstriccion arteriolar postglomerular
Oxido Nítrico
Causa predominantemente vasodilatación arteriolar postglomerular
La vasculatura es mas sensible al NO en DM
La inhibición del NO elimina la hiperfiltración
Prostaglandinas renales – exceso de vasodilatación preglomerular
Tromboxano – exceso de vasoconstricción postglomerular
Factores de Crecimiento, AII y Daño Tisular
Los factores de crecimiento se asocian a complicaciones en DM
Factor transformante β (TGF β)
Incrementa la producción de matriz
Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2
Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)
Aumenta la angiogénesis y la neovascularización
Juega un papel en la retinopatía
Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2
Mogensen en 1983 propuso 5 etapas de la ND
21 3 4
HiperfiltraciónGlomerular
nefromegalia
Lesión glomerulartemprana
Nefropatía incipiente
IRCT
5
Nefropatía establecida
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
H i s t o r i a N a t u r a l
– TFG > 25 – 40% vs. controles– Hipertrofia glomerular
• Hiperfiltración: Dilatación A. aferente por del IGF-1, óxido nítrico y prostaglandinas
• Hipertrofia: TGF- ß estimula la síntesis de proteínas
1
HiperfiltraciónGlomerular
nefromegalia
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
• El tamaño renal puede ser 14% mayor al de los controles
H i s t o r i a N a t u r a l
Reversible con lanormoglucemia
• Engrosamiento leve y progresivo de la MBG
• Glucosilación de sus componentes
1
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
2
Lesión glomerulartemprana
• Microalbuminuria durante el ejercicio– Única evidencia clínica de afectacion
renal
H i s t o r i a N a t u r a l
Fase microalbuminuria
DM 10 – 15 años de evolución
– Elevación incipiente de T/A
• Ausencia de disminucion nocturna de T/A
• TFG 1.1 ml/min/año (0.8 ml/min/año sin albuminuria)
1
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
2 3
Nefropatía incipiente
H i s t o r i a N a t u r a l
Fase de macroalbuminuria
DM 15 – 20 años de evolución•Incremento progresivo Sx. nefrótico
– HTA manifiesta– TFG en descenso (hasta
1/mL/min/mes ó 10 mL/min/año)
•Correlación con control T/A
– Microhematuria no dismórfica (66%)
1
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
2 3 4
Nefropatía establecida
H i s t o r i a N a t u r a l
Fase IRCT
DM1 20 – 30 años de evolución
– Microalbuminuria de 7 años de evolución
– Sx. Nefrótico de 2 – 3 años de evolución
1
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
2 3 4IRCT
5
H i s t o r i a N a t u r a l
Nefropatía Diabética Incipiente
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
M i c r o a l b u m i n u r i a
Albuminuria 30-300 mg/24 hs
Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)
“ F u e r t e p r e d i c t o r d e d e s a r r o l l o d e N D a v a n z a d a ”
Mucho más que un predictor“ Marcador de disfunción endotelial”
Nefropatía Diabética Franca
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Curso lento pero progresivo
Modificable en etapas tempranas
• Albuminuria persistente> 300 mg/24h ó > 200 µg/min
• Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)
Microalbuminuria
Detección Temprana
Charles T. Valmadrid, et. al Arch Intern Med. 2000;160:1093-1100
Riesgo de Mortalidad Cardiovascular y su Asociación con Albuminuria en Diabéticos Tipo 2
La MICROALBUMINURIA es un factor de riesgo independiente para eldesarrollo de EVENTOS CARDIOVASCULARES
El valor predictivo de la insuficiencia renal y de la microalbumiuria es comparable al deenfermedad coronaria pre-existente y es superior cuando se presentan en forma combinada
Insuficiencia renal
Microalbuminuria
Insuficiencia renal y
microalbuminuria
Enfermedad Coronaria
R.R. (95 % C.I.)
1 1.25 1.5 2.0 2.50.5
Riesgo incrementado
Jusuf et al., Am Int Med, 2001
Población:
Estudio HOPE
9297 ptes con enfermedad vascular y DM + otros factores de riesgo
Seguimiento: 4.5 años
10
15
20
15
20
25
Normoalbuminuria
9.3%13.9%
Microalbuminuria
18.6%p<.001
25%
p<.001
Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular
Estudio HOPE
Valor pronóstico relativo de Microalbuminuria en DM 2
Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.
M. Alb Tabaq. TA diast
MortalidadCV (RM)
Colesterol
10.02
6.52
2.323.20
10
8
6
4
2
0
ObesidadEstilo de VidaSedentarismo
Riesgo de diabetes según IMC
Encuesta nacional de enfermedades crónicas (ENEC), 2002
Prevención de diabetes y modificación del estilo de vida
Años
Pacientes con intolerancia a la glucosa que evolucionaron a diabetes
Grupo con modificaciónen el estilo de vidaGrupo control
n=265
n=257
Tuomilehto, et al, N Eng J Med 2001; 344: 1343
RR intervención vs control 0.4 (p=0.001)
0 1 2 3 4 5 60.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prob
abili
dad
acum
ulad
a de
Pe
rman
ecer
libr
e de
dia
bete
s
Tabaquismo
Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética
Chuahirum, et al, Am J Kidney Dis 2002; 344: 1343
No fumadoresFumadores
Cai
da d
e la
TFG
cal
cula
da m
L/m
in/m
es-0.0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
*
Incremento en Prot U
/CrU
0
1
2
3
4
5
*
* p=0.0001 fumadores vs no fumadores
Control Glucémico
Control Glucémico y Prevención de Nefropatía Diabética
DCCT-Research Group. N Engl J Med 329: 977, 1993.
Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1
Adaptado de: Hovind et al. Kidney Int 59:702;2001
Gráfica que muestra la pérdida de la función renal y su relación con elcontrol glucémico
Las estrategias prevalentes para reestablecereuglucemia tanto en DM 1 como en DM 2 no sonsuficientemente poderosas como para prevenir lascomplicaciones crónicas, en particular la nefropatía
• En condiciones clínicas habituales, la obtención de EXCELENTE CONTROL glucémico puede ser MUY dificil de lograr.
• Es por esto que otras variables modificables deben ser tratadas para tratar de prevenir o retrasar el desarrollo de nefropatía diabética.
Restricción Protéica de la Dieta
Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética
En la mayoría de los modelos experimentales de enfermedad renal,incluyendo de ND, se puede prevenir la progresión del daño renalmediante restricción de proteínas de la dieta. La dieta hiperprotéicainduce una carga hemodinámica asociada a hiperfiltración e hipertrofiaglomerulares
En dos pequeños estudios clínicos, se observó un retraso en laprogresión de la ND con dietas muy bajas en proteínas.
• El punto continua siendo controvertido ya que los efectos de larestricción no son espectaculares o sustanciales y existe un muyimportante riesgo de desnutrición, particularmente con las dietas muybajas en proteínas
• Las evidencias actuales no apoyan un restricción muy intensa de lasproteínas de la dieta. Sin embargo, si parece razonable limitar la ingesta aun nivel de 0.8 a 1 g/ kg/ día (Dieta mediterranea)
Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética
Hipertensión Arterial
Prevalencia de Hipertensión en Diabetes Tipo 2
Prevalencia deHipertensión
(%)
0
50
100
Macroalbuminuria (≥ 300 mg/día)Todos los pacientes
Normoalbuminuria (UAE ≤ 30 mg/día)Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/día)
Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.Hipertensión definida como ≥140/90 mm Hg.
71
90 93
80
n=323 n=151 n=75 n=549
Menor Deterioro de la Función Renal con Presión Arterial Media mas Baja
Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.
Presión arterial media (mm Hg)C
aida
en
la T
FG(m
l/min
/año
)
-10
-8
-6
-4
-2
098 100 102 104 106 108 110
r = 0.66; p < 0.05
angiotensina II
progresión aIRCT
daño histológico
proteinuria
Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.
Progresión a muertediálisis o
trasplante renal (%)
Captopril
Placebo
Seguimiento (años)0 1 2 3 4
0
10
20
30
40
*
Efecto de los IECA´s sobre la ND en DM 1
Collaborative Study Group* p = 0.006 vs placebo.
14
18
16
1210
86
42
0
Sujetos(%)
Control (n=201)
150 mg(n=195)
300 mg(n=194)
Irbesartan
9.7
5.2
14.9
RR=39%P=0.08
RR=70%P<0.001
IRMA 2: Punto Final PrimarioDesarrollo de Proteinuria Franca
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.
IDNTTiempo para Duplicación de Creatinina Sérica
Sujetos (%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Seguimiento (meses)
60
0
10
20
30
40
50
60
70
Irbesartan
Amlodipina
Control
RRR 33%P=0.003
P=NS
RRR 37%P<0.001
Lewis, et al. N Engl J Med 2001
Prevención de la Nefropatía DiabéticaCuando empezar y como determinar que pacientes están en riesgo
• La prevención es MAS EFICIENTE si se inicia en fases
tempranas (aun antes del establecimiento de
microalbuminuria)
• SIN EMBARGO: Existe clara oportunidad para intervención
prácticamente en cualquier etapa de la enfermedad.
• Duración de la enfermedad
• Factores familiares y genéticos
• Control Glucémico
• Presencia de hipertensión no controlada
• Dislipidemia y sobrepeso
• Proteinuria
• Tabaquismo
Factores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía Diabética
• Modificación del estilo de vida– Dieta
• Reducción de peso• Reducir la ingesta de alcohol• Reducción moderada de proteínas en la dieta
– Suspensión del tabaquismo– Ejercicio
• Control glucémico
• Control de la presión arterial (uso de IECAs y ARAII)
• Control de la dislipidemia
Prevención y tratamiento de la nefropatía diabética
D i a g n ó s t i c o
• Screening (anual)– DM1
• Mayores de 12 años de edad• Tiempo de evolución mayor a 5 años
– DM2 TODOS hasta los 70 años
AJKD 49 (2) Supp 2: 1-183. 2007
• Determinacion de : M/A, CrS y TFG e
• Muestra de orina aislada (I A/Cr) – Variación de excreción urinaria de Alb durante el día
• Confirmación (2 – 3 pruebas confirmatorias) en un período de 3-6 meses
Prevención y retraso en la progresión en Nefropatía Diabética
TARGETS DE TRATAMIENTO
Variable Meta
Glucosa En ayuno de 90 a130 mg/dLPostprandial (2 h) < 180 mg/dLHbA1c <7%
Presión Arterial < 125/75 mm/hg (Usar IECAs y/o ARA II)
Colesterol Total < 200 mg/dL
LDL Colesterol < 100 mg/dL
Proteina de la dieta 0.8 gr por kg de peso por día
Susp. Tabaquismo, ingesta alcoholica moderada, reducción de peso e ingesta de sal.
Otros
La vida es lo que tenemos en nuestra mente
Moltes Gracies
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