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UNIVERSIDADE DE LISBOA
FACULDADE DE FARMÁCIA
MONOGRAFIA
Pré-Eclâmpsia:
Diagnóstico e Risco associado
MESTRADO EM ANÁLISES CLÍNICAS
Orientação: Professora Doutora Maria João Silva
Bruno Marques Miguel
2017
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UNIVERSIDADE DE LISBOA
FACULDADE DE FARMÁCIA
MONOGRAFIA
Pré-Eclâmpsia:
Diagnóstico e Risco associado
MESTRADO EM ANÁLISES CLÍNICAS
Orientação: Professora Doutora Maria João Silva
Bruno Marques Miguel
2017
3
Agradecimentos
Em primeiro lugar quero agradecer à Professora Doutora Maria João Silva pelo excelente
apoio, disponibilidade e orientação na realização da presente monografia.
Um especial agradecimento aos meus familiares em particular à minha esposa e filha, pela
compreensão demonstrada nos momentos em que não estive presente por estar a dedicar
esse tempo a este trabalho.
A todos os meus mais sinceros agradecimentos.
4
Índice
Abreviaturas ............................................................................................................... 1
Índice de Figuras ........................................................................................................ 2
Índice de Tabelas ....................................................................................................... 2
Resumo/Abstract ........................................................................................................ 3
I- Introdução ...................................................................................... 5
I.1- Definição e Epidemiologia ................................................................... 5
I.2- Etiologia e Fatores de risco .......................................................... 6
I.3- Fisiopatologia ................................................................................. 9
I.3.1 Mecanismo Fisiopatológico ......................................................................... 9
I.3.1.1 Placentação anormal (Fase I) ............................................................... 9
I.3.1.2 Síndrome Materno (Fase II) ................................................................ 11
I.3.2 Manifestações clínicas maternas ............................................................... 12
I.3.2.1 Sistema Cardiovascular ..................................................................... 12
I.3.2.2 Sistema Renal ..................................................................................... 13
I.3.2.3 Hemostase .......................................................................................... 13
I.3.2.4 Sistema Hepático ................................................................................ 14
I.3.2.5 Eclâmpsia ........................................................................................... 14
I.3.2.6 Síndrome de HELLP ........................................................................... 14
...................................................................................................................................
I.4- Diagnóstico e Classificação ......................................................... 15
I.5- Diagnóstico Precoce – Avaliação de risco .................................... 17
I.5.1 Fatores de Risco Materno ........................................................................... 18
I.5.2 Marcadores Ecográficos ............................................................................. 18
I.5.3 Marcadores Clínicos ................................................................................... 20
I.5.4 Marcadores Bioquímicos ............................................................................ 21
5
I.5.4.1- - Proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A) ................... 22
I.5.4.2- - Marcadores angiogénicos ................................................................ 22
I.5.4.3- - Proteína placentária 13 (PP13) ........................................................ 25
I.5.4.4- - P-selectina ....................................................................................... 25
I.5.4.5- - Inibina A e Activina A ....................................................................... 26
I.5.4.6- - Cistatina C ....................................................................................... 26
......................................................................................................................................
I.5.4.7- - Hemoglobina fetal ............................................................................ 26
I.5.4.8- - DNA fetal ......................................................................................... 27
I.5.5 Screening Combinado ................................................................................ 28
I.6- Metodologias Analíticas ............................................................... 32
II- Perspetivas .................................................................................. 33
III- Conclusões ........................................................................ 35
IV- Referências Bibliográficas ..................................................... 37
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Abreviaturas
A1M- α-1 microglobulina antioxidante
ACOG- American College of Obstetricians and Gynecologists Colégio Americano de
Obstetrícia e Ginecologia
DCV- Doença cardiovascular
ECLIA- Electro-chemiluminescence immunoassay Eletroquimioluminescência
ELISA- Enzyme-linked immunosorbent assay Ensaio de imunoabsorção enzimática
ENGs- endoglina solúvel
HbF- hemoglobina fetal
HELLP- hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets Hemólise, elevação das
enzimas hepáticas e trombocitopénia
IC- Intervalo de confiança
IGF- Insulin-like growth factor Fator de crescimento semelhante à insulina
IMPROVED- Improved Pregnancy Outcomes by Early Detection
MoM- múltiplo da mediana
MPA- média da pressão arterial
NICE- National Institute for Health and Clinical Excellence
NK- Natural Killer
NO- Nitric oxid Óxido nítrico
NOS- Nitric oxid synthase Óxido nítrico sintase
OMS- Organização Mundial de Saúde
PAPP-A- Pregnancy-associated plasma protein A Proteína plasmática A associada à
gravidez
PE- Pré-eclâmpsia
PI- pulsatility index Índice de pulsatilidade
PIERS- Pre-eclampsia Integrated Estimate of Risk
PIGF- Placental growth factor Factor de crescimento placentar
PP13- Placental Protein 13
RAS- Renin angiotensin system Sistema renina-angiotensina
mRNA- messenger ribonucleic acid
RFP- Ratio de falsos positivos
ROS- Reactive oxygen species Espécies reactivas de oxigénio
2
sFlt-1- Soluble fms-like tyrosine kinase-1 Forma solúvel-tirosina-cinase 1
TD- taxa de deteção
TGF β-1-Transforming Growth Factor beta 1
TNF-α- Tumor necrosis factor Factor de necrose tumoral
TRACE- time-resolved amplified cryptate emission
uA-PI- Uterine Artery Pulsatility Index Índice de pulsatilidade da artéria uterina
VEGF- Vascular endothelial growth factor Factor de crescimento endotelial vascular
VPP- Valor preditivo positivo
Índice de Figuras
Figura 1- Invasão trofoblástica
Índice de Tabelas
Tabela 1- Principais fatores e percentagem de risco associada ao desenvolvimento da pré-
eclâmpsia
Tabela 2- Classificação da pré-eclâmpsia
Tabela 3- Marcadores bioquímicos descritos como preditores de pré-eclâmpsia
Tabela 4 - Algoritmos para predição de pré-eclâmpsia precoce e tardia
Tabela 5- Ratios de deteção estimada para a pré-eclâmpsia precoce e tardia
Tabela 6- Caracteristicas dos principais testes analíticos disponiveis para despiste da pré-
eclâmpsia
3
Resumo
A Pré-eclâmpsia (PE) é uma patologia hipertensiva associada à gravidez que surge a partir
da 20ª semana de gestação e constitui uma das principais causas de mortalidade e
morbilidade materna e perinatal no mundo.
A sua causa ainda não foi totalmente determinada, mas sabe-se que decorre da disfunção na
junção uteroplacentária, com remodelação das artérias espirais e com défice hemodinâmico
que origina vasoconstrição e dano vascular, conduzindo aos sintomas mais claros usados no
diagnóstico da doença: pressão arterial elevada e proteinúria. Existem vários factores de risco,
tais como, hipertensão crónica, história anterior de PE, nuliparidade, diabetes mellitus, etnia,
idade materna, entre outros cuja presença se relaciona, mais ou menos, com o diagnóstico
subsequente de PE.
As manifestações clínicas ocorrem, habitualmente, no 2º/3º trimestre e podem ser tão
variáveis desde uma doença grave, com início precoce e restrição do desenvolvimento fetal
tornando necessária a indução de parto antes da 34ª semana de gestação (PE precoce), até
uma doença leve de início tardio e sem comprometimento fetal significativo (PE tardia). A PE
quando não diagnosticada pode evoluir para eclâmpsia e síndrome HELLP que são
importantes indicadores de disfunções orgânicas severas e de mortalidade.
Nos últimos anos foram propostos vários tipos de biomarcadores para a deteção precoce da
PE e apesar de nenhum deles apresentar valor preditivo positivo suficientemente elevado para
poder fornecer um rastreio preciso, conclui-se que a incorporação de determinados
marcadores (fatores de risco maternos e história clínica, estudo Doppler das artérias uterinas,
média da pressão arterial e parâmetros bioquímicos) em algoritmos e modelos combinados
permite melhorar substancialmente a predição da PE. Apesar dos resultados promissores,
não existe até à data um modelo/algoritmo de rastreio para a PE clinicamente validado,
limitando a sua aplicabilidade.
Encontram-se em curso novos estudos com o objetivo de avaliar e aperfeiçoar novos testes
para a predição da PE, com base em tecnologias emergentes como a biologia molecular, a
proteómica e a metabolómica.O diagnóstico precoce da PE assume-se como uma prioridade
da Obstetricia, no sentido de prevenir ou retardar a progressão da doença e evitar
consequências graves tanto para a mãe como para o feto.
Palavras Chave: Pré-eclâmpsia, diagnóstico, risco, biomarcadores, detecção precoce
4
Abstract
Pre-eclampsia (PE) is a hypertensive disorder associated with pregnancy that appears after
the 20th week of gestation and is one of the main causes of maternal and perinatal mortality
and morbidity in the world.
Its cause has not been fully determined but it is known that it results from a dysfunction at the
uteroplacental junction with conversion of the spiral arteries and with hemodynamic deficit that
causes vasoconstriction and vascular damage leading to the symptoms used in the diagnosis
of the disease: high blood pressure and proteinuria. There are several risk factors such as
chronic hypertension, previous history of PE, nulliparity, diabetes mellitus, ethnicity, maternal
age, among others whose presence is more or less related to the subsequent diagnosis of PE.
Clinical manifestations usually occur in the 2nd / 3rd trimester and may be as a severe disease,
with early onset and fetal development restriction, demanding the induction of childbirth before
the 34th week of pregnancy (early PE) or a late onset illness without significant fetal impairment
(late PE). PE when undiagnosed may progress to eclampsia and HELLP syndrome which are
important indicators of severe organ dysfunction and mortality.
In the last years, several types of biomarkers have been proposed for the early detection of
PE and although none of them have sufficiently high positive predictive value to provide
accurate screening, it has been concluded that the incorporation of certain markers (maternal
risk factors and clinical history, Doppler study of uterine arteries, mean blood pressure and
biochemical parameters) in combined algorithms and models allows to substantially improve
the prediction of PE. Despite the promising results, to date there is no screening model /
algorithm clinically validated to PE, limiting its applicability.
New studies are in progress to evaluate and improve new tests for PE prediction based on
emerging technologies such as molecular, proteomics and metabolomics. Early diagnosis of
PE is a priority of Obstetrics in order to prevent or delay the progression of the disease and
avoid serious consequences for both mother and fetus.
Keywords: Pre-eclampsia, diagnosis, risk, biomarkers, early detection
5
I- INTRODUÇÃO
I.1- Definição e Epidemiologia
Os distúrbios hipertensivos são uma das principais complicações clínicas que ocorrem
durante a gravidez, afetando cerca de 10% das mulheres grávidas em todo o mundo. Este
grupo de doenças e condições, que incluem pré-eclâmpsia (PE)/eclâmpsia, hipertensão
gestacional e hipertensão crónica, constituem uma importante causa mundial de morbilidade
grave, prematuridade, atraso no crescimento intra-uterino e mortalidade materna e
perinatal(1,2).
A PE é uma patologia multisistémica definida pelo aparecimento de hipertensão (pressão
sistólica>140mmHg e pressão diastólica >90mmHg) e proteinúria significativa (>300mg/24h)
a partir da 20ª semana de gravidez e destaca-se pelo seu impacto na saúde materna e
neonatal(3,4).
Estima-se que aproximadamente 2-8% das grávidas em todo o mundo sejam afetadas pela
PE sendo responsável por 12% de restrições de crescimento fetal e 19% de partos prematuros
(2). Das pacientes que desenvolvem PE, 25% são classificadas como grave e 75% como leve.
Aproximadamente 1% de todos os casos de PE e 10% dos casos de PE grave exigem parto
antes da 34ª semana de gestação. Quanto mais precocemente ocorrer a PE, maior o risco de
morte materna e perinatal (1,2,5).
Segundo os dados mais recentes da Organização Mundial de Saúde (OMS), 14 % da
mortalidade materna mundial está diretamente relacionada com esta patologia e é a principal
causa de morte materna na América Latina e Caraíbas (5).
Os dados epidemiológicos relacionados com a PE podem variar dependendo das populações
em estudo e da presença de fatores de risco. Nos países subdesenvolvidos as taxas de
incidência podem atingir os 18% em algumas zonas africanas e a mortalidade associada é 5
a 9 vezes superior (1) (3). Em Portugal a prevalência da PE atinge 2% das gravidezes (6).
A disfunção orgânica materna associada à PE pode apresentar várias características clinicas,
incluindo a eclâmpsia e a síndrome HELLP (hemólise, elevação das enzimas hepáticas e
trombocitopénia) que são importantes indicadores de alterações orgânicas adicionais e de
mortalidade (1).
A eclâmpsia, caracterizada pela ocorrência de convulsões generalizas, ocorre em cerca de 5
a 8% dos casos de PE em países subdesenvolvidos, enquanto a síndrome de HELLP ocorre
em 0,5% a 0,9% de todas as gravidezes e em 10 a 20% das mulheres com PE grave (1).
6
I.2 - Etiologia e Fatores de risco
A etiologia da PE permanece desconhecida e apesar das várias suposições à sua volta,
apenas, se concluiu que é uma patologia multifactorial. Existem vários fatores incluindo a
história familiar, pessoal e da própria gravidez, cuja presença se relaciona, mais ou menos,
com o diagnóstico subsequente de PE.
Idade Materna - As mulheres grávidas com idade igual ou superior a 40 anos têm duas
vezes mais risco de desenvolvimento de PE independentemente da paridade (2,7);
Etnia - A incidência é maior nas mulheres afrodescendentes. Em relação à população de
primíparas, a incidência de PE é o dobro na população afro-descendente, quando
comparada com a população branca (8,9);
Tabagismo - Estudos mostram uma associação inversa entre tabagismo e PE, com relatos
de diminuição até 30% na incidência desta patologia em mulheres fumadoras. Estes dados
estão relacionados com uma inibição do tromboxano, um indutor de vasoconstrição e
inibição de fatores antiangiogénese. As fumadoras apresentam baixas concentrações
circulantes destes fatores quando comparadas com não fumadoras. Estudos in vitro
mostram que o monóxido de carbono, e não a nicotina, diminui a concentração dos
factores antiangiogénicos em culturas de células endoteliais. Contudo, tabagistas que
desenvolvem PE apresentam piores resultados perinatais, com maior ocorrência de
restrição de crescimento intra-uterino, descolamento prematuro de placenta, baixo peso
ao nascer e prematuridade. A proteção conferida pelo fumo parece ser dependente da
idade, havendo queda progressiva com o seu avanço (10,11,12);
Obesidade - A obesidade é um importante fator de risco para PE, cuja taxa aumenta
quanto maior o índice de massa corporal (IMC). O tecido adiposo produz hormonas
específicas (adipocinas) com potente ação anti-inflamatória e relacionada com o
desenvolvimento da PE, atuando como marcadores na identificação precoce da doença.
A concentração de adiponectina, uma adipocina com ação anti-inflamatória, diminui à
medida que o IMC aumenta com incremento da resistência periférica à insulina (13);
História prévia ou familiar de PE - As mulheres grávidas, que tenham PE na primeira
gravidez, têm uma grande probabilidade de desenvolver a doença em gravidezes
subsequentes. Por outro lado, estudos mostram alta incidência de PE entre familiares. O
antecedente da patologia na mãe e/ou irmã parece exercer forte influência no
desenvolvimento da mesma. Mulheres provenientes de gestações complicadas por PE,
têm elevado risco de desenvolverem a patologia durante as suas gestações (14);
Paridade sexual – a nuliparidade está associada a um elevado risco de desenvolver PE
devido a factores imunológicos. Vários estudos epidemiológicos suportam o conceito de
que a inadaptação imunológica materna ao antigénio paterno fetal está intimamente
7
relacionada com o desenvolvimento da PE. Essa má adaptação determina uma resposta
imune materna inadequada aos antigénios fetais oriundos do DNA paterno podendo estar
origem do desencadeamento do processo fisiopatológico da PE (7);
Outro aspecto relacionado com a paridade sexual e que parece influenciar a incidência da
PE é a duração da relação sexual entre a mulher e o pai biológico. Um estudo prospetivo
realizado com 2.507 grávidas nulíparas demonstrou que as relações sexuais de curta
duração entre a mulher e o pai biológico aumentam a incidência de PE. O efeito protetor
do contacto sexual pode ser explicado pela tolerância materna aos antigénios paternos, a
partir do contato repetido do esperma com a mucosa materna (15).Outros estudos
confirmam que a exposição ao sêmen paterno induz um processo de aloimunização na
mulher (7);
Um estudo mais recente demonstrou que grávidas nulíparas apresentavam níveis de
fatores antiagiogénicos mais elevados que grávidas multíparas, sugerindo uma
associação com um desequilíbrio angiogénico. Tendo em conta o papel patogénico destes
fatores, os dados reforçam que a nuliparidade é um factor de risco importante para o
desenvolvimento da PE (16);
Também por razões imunológicas, parece existir uma relação entre a multiparidade e o
desenvolvimento de PE (7);
Infecções - A gestação normal induz uma série de respostas inflamatórias sistémicas que
estão agravadas na PE. Acredita-se que qualquer fator que intensifique a reação
inflamatória materna, como processos infeciosos e doenças reumáticas, podem predispor
à PE. A literatura mostra que infeções maternas como as do trato urinário, periodontal, por
Chlamydia sp. e Citomegalovírus potenciam o desenvolvimento desta patologia (7);
Gestação múltipla - o risco aumenta consoante o número de fetos (17);
Tempo entre gestações – o risco de PE aumenta mediante o intervalo de tempo entre as
gestações. Quando o intervalo é superior a 10 anos o risco iguala o da uma paciente
nulípara (17);
Alta altitude – o aumento da incidência de PE em altas altitudes tem sido atribuído a uma
maior hipoxia placentária, menor diâmetro e menor fluxo sanguíneo da artéria uterina (18);
Presença de outras patologias
Diabetes mellitus – a diabetes mellitus pré gestacional quadruplica o risco de PE;
Hipertensão crónica – a hipertensão pré gestacional aumenta o risco de PE e,
quando se desenvolve, está associada a maiores taxas de mortalidade perinatal e
partos prematuros;
Patologias renais – A prevalência de patologias renais é maior em mulheres com
PE do que em mulheres sãs;
8
Patologias autoimunes – as gestantes com patologias autoimunes tem risco
acrescido de desenvolver PE;
Síndrome anti-fosfolipídico – a presença de anticorpos anti-cardiolipina e/ou
anticoagulante lúpico aumentam o risco de PE
(7,17,19)
Genética - Existem vários estudos que descrevem associações entre polimorfismos
genéticos e o desenvolvimento da PE. Dos genes estudados até hoje os mais relevantes
foram:
o Polimorfismo MTHFR - ocorre em genes que regulam a pressão arterial;
o Polimorfismo GSTP1 - ocorre em genes que regula o stress oxidativo;
o Polimorfismo eNOS - ocorre em genes que geram o óxido nítrico (NO) e regulam a
função vascular;
Polimorfismos em genes que codificam proteínas do sistema imunitário (factor de
necrose tumoral (TNF-α) e interleucina-6)
(20,21)
A tabela 1 resume os principais fatores e percentagem de risco associada ao desenvolvimento
de PE.
Tabela 1- Principais fatores e percentagem de risco associada ao desenvolvimento da pré-eclâmpsia
DCV- doença cardiovascular ; IC- Intervalo de confiança
Fatores de Risco Risco Relativo
(ICde 95%)
Síndrome anti-fosfolipídico 9,7 (4,3-21,7)
Doença renal 7,8 (2,2- 28,2)
História anterior de pré-eclâmpsia 7,2 (5,8- 8,8)
Lúpus Eritematoso Sistémico 5,7 (2,0-16,2)
Nuliparidade 5,4 (2,8-10,3)
Hipertensão crónica 3,8 (3,4-4,3)
Diabetes mellitus 3,6 (2,5-5,0)
Alta altitude 3,6 (1,1-11,9)
Gestações múltiplas 3,5 (3,0- 4,2)
História familiar de DCV 3,2 (1,4- 7,7)
Obesidade 2,5 (1,7-3,7)
História familiar(1º grau de parentesco) de
Pré-eclâmpsia
2,3 (1,8-3,6)
Idade materna avançada (>40 anos) 1,68 (1,23- 2,29) para
nuliparas 1,96(1,34-2,87) para
multiparas
9
I.3 Fisiopatologia
I.3.1 Mecanismo Fisiopatológico
Os mecanismos responsáveis pela patogénese da PE ainda não estão totalmente
esclarecidos, embora nos últimos anos se tenham desenvolvido enormes progressos na sua
compreensão.
É consensual o conceito de que a placenta desempenha um papel central na patogénese da
PE e que a reduzida perfusão útero-placentária desencadeia uma série de eventos que
originam as complicações materno-fetais. Contudo, esta patologia é bastante complexa
envolvendo vários órgãos e depende da interação de vários fatores: imunológicos, genéticos
e ambientais (22,23,24).
Vários autores têm sugerido um modelo explicativo para a génese da PE baseado em duas
fases: a primeira (1º e 2º trimestres) caracteriza-se por uma placentação anormal e a segunda,
denominado Síndrome Materno, ocorre quando se desencadeiam as principais manifestações
clínicas da doença (6,23,24).
As investigações atuais têm-se focalizado no estudo dos mecanismos imunológicos
(tolerância imunológica - antigénios leucocitários humanos e células Natural Killer (NK), auto
anticorpos agonistas do receptor de angiotensina I), resposta inflamatória exagerada, stress
oxidativo, patologia mitocondrial e genes relacionados com hipoxia (23).
I.3.1.1 Placentação anormal (Fase I)
Durante uma gravidez normal os citotrofoblastos fetais invadem as artérias espiraladas
uterinas, substituindo e diferenciando o seu endotélio vascular. Este complexo e não definido
processo, resulta na conversão de vasos de alta resistência em vasos de pequeno diâmetro
e de baixa resistência, capazes de receber um fluxo sanguíneo dez vezes superior para
prosseguir o normal desenvolvimento da gravidez. Por outro lado, é iniciada uma tolerância
imunológica materno-fetal (6).
Vários estudos desenvolvidos sugerem que, nas grávidas com PE, há uma invasão anormal
das artérias espiraladas pelo trofoblasto, provocando a redução da perfusão útero-placentária,
o que originará o desenvolvimento da patologia (Figura 1) (22,25). O exame citopatológico de
placentas de gestações com PE revelam, geralmente, enfartes placentários e estreitamento
das artérias e arteríolas, com características de invasão endovascular diminuída pelos
citotrofoblastos e remodelação inadequada das arteríolas uterinas (23).
10
A invasão e diferenciação anormal das células trofoblásticas provocam vasoconstrição uterina
persistente, originando hipoxia e isquemia placentária, levando à libertação de fatores solúveis
placentários antiangiogénicos e pro-inflamatórios. Uma vez na circulação materna, estes
factores levam à ativação/disfunção generalizada do endotélio vascular materno, com
consequente estímulo à formação de vasoconstritores (endotelina-1, tromboxano,
superóxidos), citocinas inflamatórias, maior sensibilidade vascular à angiotensina II e
diminuição da produção de vasodilatadores (NO e prostaciclinas). Os primeiros efeitos
patológicos são o aumento da resistência vascular sistémica, presença de reactividade
vascular e modificação da distribuição do fluxo sanguíneo na pélvis, que precede o início da
hipertensão (23,25).
Factores Angiogénicos
Na PE, devido à isquémia placentária, há um desequilíbrio na produção e libertação para o
circulação materna de factores reguladores da angiogénese. Vários estudos enfatizam o papel
dos factores antiangiogénicos produzidos pela placenta no desenvolvimento da PE, com
destaque para duas proteínas antiangiogénicas: a forma solúvel-tirosina-cinase 1( sFlt-1) e a
endoglina solúvel (ENGs) (24,25).
A sFlt-1 é um receptor do factor de crescimento placentar (PIGF) e do factor de crescimento
endotelial vascular (VEGF). Quando os seus níveis aumentam na circulação materna reduzem
a forma livre e a estimulação angiogénica vasodilatadora destes factores, originando a
disfunção endotelial. No rim acredita-se que a inactivação do VEGF esteja na origem da
Placenta
Troflobasto
Miométrio
Artéria espiral
Artéria arqueada
Não grávida Pré- eclampsia Gravidez normal
Figura 1- Invasão trofoblástica.
Diferenças entre uma gravidez normal e a pré-eclâmpsia.
11
endoteliose glomerular e proteinúria. Vários estudos suportam que os níveis de sFlt-1 estão
fortemente relacionados com a gravidade da PE (24,25).
A ENGs é um receptor angiogénico que é expresso nas células endoteliais e trofoblastos
placentários. Actua como co-receptor do factor de crescimento (TGF β-1)-um potente pró-
angiogénico. A ENGs impede a ligação do factor de crescimento (TGF β-1) aos receptores
endoteliais diminuindo a vasodilatação dependente do NO. Verificou-se que nas placentas pré
eclâmpticas há uma sobrexpressão do mRNA da ENGs sendo libertadas grandes quantidades
desta proteína para a circulação materna. Em estudos realizados em ratos, verificou-se que
potencia os danos vasculares mediados pelo sFlt-1, originado PE graves incluindo o
desenvolvimento da Síndrome de HELLP e restrições do crescimento fetal (23,24).
I.3.1.2 Síndrome Materno (Fase II)
A síndrome materno ocorre quando as manifestações clínicas da doença se acentuam,
dependendo não só dos efeitos citotóxicos e dos fatores placentários quando entram na
circulação materna, mas também do estado geral de saúde da mãe, incluindo doenças pré
existentes (obesidade, doenças metabólicas, como a diabetes e disfunções endócrinas),
fatores genéticos e ambientais que possam afetar a função vascular (23,25).
Nem todas as grávidas evoluem para esta fase. De acordo com o modelo de interação
materno/fetal/placentária, a contribuição dos fatores relacionados com cada uma das partes
influencia a evolução da PE e a gravidade do quadro clínico. Daí as manifestações clínicas
poderem ser tão variáveis, desde uma doença grave com início precoce e restrição do
desenvolvimento fetal até uma doença leve de início tardio e sem comprometimento fetal
significativo (25).
12
I.3.2 Manifestações clínicas maternas
As manifestações clínicas da PE são desencadeadas pelos fatores placentários e disfunção
das células endoteliais que vão originar vasoespamo sistémico, permeabilidade vascular
aumentada, stress oxidativo, agregação plaquetária e uma resposta inflamatória sistémica
provocando danos em órgãos/sistemas alvo. Estas manifestações clínicas ocorrem
normalmente após a 20ª semana de gravidez (23,24).
I.3.2.1 Sistema Cardiovascular
A hipertensão arterial é uma das principais manifestações clínicas da PE. Durante uma
gravidez normal há uma diminuição da pressão arterial, tanto sistólica como diastólica,
resultado de uma diminuição da resistência vascular sistémica, principalmente secundária à
vasodilatação. A relaxina, que é libertada pelos ovários sob a influência da gonadotrofina
coriónica humana, regula positivamente a óxido nítrico sintase (NOS), a enzima que gera um
potente vasodilatador o NO, através do receptor endotelial, endotelina B. Na PE a disfunção
do endotélio vascular origina uma diminuição na produção de factores vasodilatadores (NO,
prostaciclinas) e um aumento na produção dos vasoconstritores (endotelina, tromboxano), o
que estimula o vasoespamo, originando aumento da resistência vascular periférica e o
consequente aumento da pressão arterial (23). Outras das manifestações clínicas originadas
pelo vasoespasmo incluem: hemoconcentração, hematócrito elevado, leucocitose, deficiente
perfusão orgânica e edema generalizado (6).
Mais recentemente, a atenção centrou-se no sistema renina-angiotensina (RAS) com o intuito
de se proporcionar um melhor entendimento fisiopatológico da hipertensão na PE. Numa
gravidez normal, todos os componentes do RAS estão regulados positivamente, mas a
resistência aos efeitos pressores da angiotensina II permite uma tensão arterial normal baixa
(23).
Nas mulheres com PE verificou-se um aumento da sensibilidade à angiotensina II que pode
ser explicado por aumento da sensibilidade do recetor da angiotensina II ou diminuição dos
níveis em circulação de angiotensina I (potente contrarregulador da angiotensina II) (24).
Novos estudos identificaram autoanticorpos agonistas do recetor da angiotensina I capazes
de estimular a sua heterodimerização com o receptor da bradicinina, o que pode desempenhar
um papel importante no aumento da sensibilidade vascular à angiotensina II. Para além disso,
podem induzir a produção de radicais livres de oxigénio, que bloqueiam a invasão trofoblástica
e que estão na origem de várias características clínicas de pré-eclâmpsia (23).
13
Risco cardiovascular
A PE pode causar dano metabólico e vascular permanente, elevando o risco de doença
cardiovascular (DCV) subsequente. Esse risco parece ser, ainda, maior em mulheres com
história de PE recorrente e severa (26).
Uma série de estudos epidemiológicos retrospectivos demonstraram elevado risco para
muitos tipos de DCV (hipertensão crónica, doença coronária aguda, tromboembolismo
venoso) em mulheres com história de PE. Estas patologias possuem mecanismos
fisiopatológicos semelhantes à PE, como disfunção endotelial, alteração metabólica e stress
oxidativo e compartilham alguns fatores de risco como obesidade, doença renal e diabetes.
Por conseguinte, a PE constitui um factor de risco para DCV, bem como a DCV em relação à
PE (27).
I.3.2.2 Sistema Renal
A hemodinâmica renal aumenta, significativamente, em condições normais de gestação,
contudo, nas grávidas com PE, observa-se uma diminuição da perfusão renal e da taxa de
filtração glomerular de aproximadamente 25%, uma vez que, o endotélio glomerular é muito
sensível à vasoconstrição (24).
A lesão renal na PE está intimamente associada à existência de podocitopatia. O VEGF é
muito importante para a manutenção da função podocitária e glomerular como um todo. Na
PE, a lesão endotelial dos podócitos (células epiteliais glomerulares), associada à diminuição
dos níveis de VEGF, originam o desenvolvimento da entoteliose glomerular que, clinicamente,
se manifesta pela constante proteinúria (26).
Os rins são os principais órgãos afectados pela PE, podendo o nível de proteinúria estar
relacionado com o prognóstico e o risco de desenvolver complicações graves como o
Sindrome de HELLP (27).
I.3.2.3 Hemostase
Na PE ocorrem alterações na hemostase, sendo a trombocitopenia a complicação mais
frequente. Há uma ativação das plaquetas, devido ao tromboxano produzido em resposta à
lesão endotelial vascular, aumento do seu tamanho e diminuição da sua produção (17).
A trombocitopenia está relacionada com a retenção plaquetária na parede vascular lesada e
pode associar-se à destruição de eritrócitos que passam nas arteríolas e capilares, originando
14
esquisocitose, reticulocitose e hemoglobinúria. Por outro lado, o habitual estado de
hipercoagulabilidade da grávida acentua-se com diminuição da antitrombina III, Proteina C e
S e aumento da fibronectina. O prolongamento do tempo de trombina e o aumento dos
produtos de degradação do fibrinogénio podem levar a complicações mais graves, como a
Síndrome de HELLP(6,17,23,24).
I.3.2.4 Sistema Hepático
A lesão hepática é provocada pelo vasoespasmo portal originando elevações séricas das
transaminases (AST e ALT) e da lactato desidrogenase (LDH). Nos casos mais graves, como
a Síndrome de HELLP, há necrose hepatocelular provocada pela acumulação de depósitos
de fibrina, originando valores muito elevados de transaminases (25).
I.3.2.5 Eclâmpsia
A eclâmpsia é caracterizada pela ocorrência de convulsões generalizadas em mulheres com
PE, considerando que as mesmas não são atribuíveis a outras causas (por ex.: epilepsia). O
mecanismo através do qual surgem as convulsões ainda não está esclarecido, mas as teorias
propostas incluem vaso-espasmo e edema cerebral, bem como a possibilidade de que
hipertensão grave possa perturbar a barreira hematoencefálica (1,23).
As cefaleias, visão turva e perda temporária da visão são alguns dos sintomas da eclâmpsia
e devem ser vigiados e monitorizados (6).
I.3.2.6 Síndrome de HELLP
A PE não tratada e alguns casos de PE grave podem progredir para uma complicação com
risco de morte - a Síndrome de HELLP. Esta síndrome está associada a lesão endotelial
extensa e caracteriza-se por hemólise (H), alterações das enzimas hepáticas (EL) e
trombocitopenia (LP).
Os principais sintomas são: hipertensão arterial elevada e persistente, náuseas, vómitos
cefaleias e dores nos quadrantes superiores. Em termos analíticos caracteriza-se por:
trombocitopenia grave (<50.000/ul), transaminases e LDH muito elevadas, aumento da
bilirrubina total, diminuição da haptoglobina e presença de esquisocitos no esfregaço de
sangue periférico. As suas complicações são muito graves e incluem: coagulopatia
intravascular disseminada, insuficiência renal aguda, hematoma hepático, edema pulmonar,
morte fetal e materna (6,21).
15
I.4 Diagnóstico e Classificação
O diagnóstico de PE deve ser feito com base num conjunto de características clínicas e
laboratoriais. Os principais critérios incluem:
pressão arterial ≥ 140/90 mmHg medida em duas ou mais ocasiões, com um intervalo
de 4-6 horas e um máximo de 7 dias, a partir da 20ª semana de gravidez, em grávidas
previamente normotensas;
proteinúria definida pela excreção de proteínas na urina ≥ 300mg/24h ou um ratio
proteínúria/creatinúria ≥ 30mg/dL. Nos casos em não seja possível obter uma amostra
de urina de 24 horas, deve considerar-se como significativa uma proteinúria ≥30mg/dL
(resultado 1+ em tira de urina) obtida em 2 amostras de urina colhidas com intervalo
4-6 horas.
(4,22,28,29)
Embora a proteinúria seja usada como principal critério de diagnóstico diferencial entre a PE
e outras síndromes hipertensivos na gravidez, de acordo com as guidelines mais recentes do
Colégio Americano de Obstetrícia (ACOG) e da Sociedade Internacional para Estudo da
Hipertensão Gestacional, o diagnóstico de PE pode não requer, necessariamente, a deteção
de níveis elevados de proteinúria. As complicações órgão-alvo podem ocorrer sem proteinúria
significativa e a sua quantidade não permite prever com certeza a evolução da doença. É
recomendado que os casos de pressão arterial elevada persistente, sem proteinúria mas
associados a complicações como trombocitopenia, problemas renais e hepáticos, edema
pulmonar ou a sinais de problemas cerebrais (distúrbios visuais e/ou convulsões), sejam
diagnosticados como PE (28,29).
16
A PE é, normalmente, classificada como ligeira ou grave (Tabela 2) (6,30).
Tabela 2- Classificação da pré-eclâmpsia
Pré-Eclâmpsia Ligeira Pré-Eclâmpsia Grave
Pressão Arterial
Sistólica
<160 mmHg ≥160 mmHg
Pressão Arterial
Diastólica
<110mmHg ≥110 mmHg
Proteinúria ≥ 300mg/24h >5000mg/24h
Contagem de
plaquetas
Normal ou ligeiramente diminuída
(>100.000/ul)
<100.000/ul
<50.000/ul
(Síndrome de HELLP)
Creatinémia Normal ou ligeiramente aumentado
(<1,1mg/dL)
>1,2 mg/dL
Ácido úrico Normal ou ligeiramente elevado >6mg/dL
Transaminases Normal ou ligeiramente aumentado Aumento do dobro dos
valores normais
LDH Normal ou ligeiramente aumentado
(<600 U/L)
>600U/L
Dores abdominais
persistentes
Não Sim
Cefaleias e
Tonturas
Não Sim
Convulsões Não Sim
Oligúria Não <500mL/24horas
Edema Pulmonar Não Sim
Restrição no
Crescimento fetal
Não Sim
Oligohidramnios Não Sim
Segundo a OMS, a PE deve ser sempre classificada como grave quando alguma das
seguintes condições está presente: hipertensão grave (pressão arterial ≥ 160/110 mmHg),
proteinúria intensa e persistente ou disfunção orgânica substancial materna. Em algumas
partes do mundo, o início precoce da PE e a morbidade fetal são, também, usados como
17
critérios independentes para classificar a PE como grave. As mortes maternas podem ocorrer
nos casos graves, mas a progressão de sintomas leves para graves pode ser rápida,
inesperada e, ocasionalmente, fulminante (1).
A PE também pode ser diferenciada entre precoce, quando ocorre antes das 32 a 34 semanas
de gravidez, e tardia (mais frequente) quando ocorre após as 34 semanas de gestação. No
primeiro caso há maior risco de morbilidade e mortalidade perinatal e complicações maternas
(1).
Como já referido anteriormente, pensa-se que a PE precoce resulte da invasão trofoblástica
anormal das artérias espirais causando isquemia placentária e stress oxidativo. Os exames
histológicos de placentas de grávidas com PE precoce demonstraram alterações trombóticas
nas vilosidades placentárias, suportando esta teoria. Por outro lado, para a PE tardia pensa-
se que esteja mais relacionada com a predisposição à disfunção endotelial e presença de
fatores de risco semelhantes aos das DCV, como hipertensão, obesidade, diabetes e
dislipidémia (1,31).
I.5 Diagnóstico Precoce – Avaliação de risco
A PE é definida pelo aparecimento de hipertensão arterial e proteinúria a partir da 20ª semana
de gestação. No entanto, o uso dessas medidas para prever a PE antes do seu início clínico
não é confiável e as evidências sugerem que a patologia e as suas complicações mais graves
como a Eclâmpsia e o Síndrome de HELLP se podem desenvolver sem hipertensão ou
proteinúria evidente (32).
Devido à sua imprevisibilidade, variabilidade nas manifestações clínicas e potenciais
consequências graves tanto para a mãe como para o feto, as mulheres grávidas com suspeita
de PE requerem um acompanhamento intensivo ou hospitalização. Assim sendo, há uma
necessidade na prática clínica para o uso de marcadores preditivos mais confiáveis para que
se possa melhorar a deteção precoce da patologia e implementar medidas profiláticas, com o
objetivo de prevenir a progressão da doença e melhorar os resultados maternos e fetais (33).
O biomarcador ideal para a predição da PE exige a coexistência de várias características: não
invasivo, alta sensibilidade e especificidade, reprodutibilidade e alto valor preditivo positivo
(VPP). A capacidade de predição da PE com razoável margem temporal relativamente ao
início dos sintomas, conheceu alguns avanços na última década, tendo sido testados vários
marcadores clínicos, biofísicos e bioquímicos bem como a sua combinação (22).
18
I.5.1 Fatores de Risco Materno
A abordagem mais tradicional no rastreio da PE é identificar os fatores de risco materno e a
história clínica. O National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) emitiu
recomendações para que as mulheres sejam consideradas com alto risco de desenvolver PE
se apresentarem 1 fator de alto risco ou 2 de risco moderado. São considerados fatores de
alto risco doença hipertensiva em gravidez anterior, doença renal ou vascular crónica, doença
autoimune e hipertensão crónica. Os fatores de risco moderado englobam idade (≥ 40 anos),
nuliparidade ou intervalo de gravidez > 10 anos, índice de massa corporal ≥ 30 Kg / m2,
história prévia ou familiar de PE e gravidezes múltiplas. A implementação de cuidados pré-
natais (por ex. início de terapêutica preventiva) e frequência na monitorização da grávida varia
consoante o risco estipulado. Também o ACOG recomenda a avaliação detalhada da história
clínica materna para estimar o risco de PE (34,35).
Apesar das recomendações, vários estudos indicam que a precisão deste tipo de rastreio é
baixa permitindo apenas taxas de deteção estimadas entre 29-37%. Esta é, apenas,
considerada uma avaliação de risco à priori que para ser útil deve contemplar a combinação
de todos os fatores de risco materno num algoritmo de análise multivariada e que deve ser
associada a outros marcadores biofísicos, ecográficos e bioquímicos para aprimorar as taxas
de deteção dos casos de PE (33,36).
I.5.2 Marcadores Ecográficos
Um dos marcadores mais promissores na predição da PE é o estudo Doppler das artérias
uterinas (33).
Numa gravidez normal, a velocidade do fluxo sanguíneo nas artérias uterinas diminui com a
idade gestacional; estudos histopatológicos sugerem que esta situação é devida à invasão
trofoblástica das artérias espirais e a sua conversão em vasos de baixa resistência, originando
um fluxo sanguíneo útero-placentário inadequado. Vários estudos de Doppler demonstraram
uma associação entre o aumento do fluxo nas artérias uterinas e o posterior desenvolvimento
da PE, restrição de crescimento fetal e morte perinatal (37,38).
Nos últimos anos, múltiplos estudos realizados, principalmente, no 2º trimestre, envolvendo
mais, concretamente, a quantificação de índices de resistência ao fluxo (como o índice de
pulsatilidade (PI) e índice de resistência) e a deteção de notching no espectro obtido por
Doppler pulsado, sugeriram que esta poderia ser uma forma eficaz de prever o risco de PE
(22,31).
19
Uma metanálise de 74 estudos de PE (total de 79.547 gestações) mostrou que o estudo
Doppler das artérias uterinas tem um melhor desempenho no segundo trimestre do que no
primeiro e é útil para identificar a PE grave de inicio precoce. Entre as mulheres de baixo risco,
um aumento do PI da artéria uterina (uA-PI) no segundo trimestre tem uma sensibilidade de
78% e especificidade de 95% para detetar PE grave. Concluiu-se que o aumento do uA-PI,
isolado ou com a deteção de notch diastólico precoce, é o melhor índice Doppler para predição
de PE em pacientes de baixo e de alto risco (39).
Mais recentemente, têm sido realizados estudos doplerfluxométricos, no 1º trimestre da
gravidez, com o intuito de detetar mais precocemente as pacientes com risco elevado de
desenvolver PE. As evidências sugerem que este exame também pode oferecer, no primeiro
trimestre, uma boa predição, especialmente, na PE grave de início precoce (33).
Uma metanálise de 11 estudos (43.122 gravidezes), em que foi avaliado o papel do estudo
Doppler das artérias uterinas no primeiro trimestre na predição da PE, revelou uma
sensibilidade e especificidade global de 26% e 91% respetivamente. Constatou-se, também,
que o uA-PI no primeiro trimestre se encontra significativamente aumentado em gestações
entre 11-13 semanas de mulheres que posteriormente desenvolveram PE precoce e que é
afetado pela idade gestacional, peso materno, raça e história prévia de diabetes mellitus,
devendo ser expresso como um múltiplo da mediana (MoM) após o ajuste para estes
fatores(31,40).
Apesar da baixa sensibilidade e de apresentar um valor preditivo positivo baixo, o que limita
a sua utilidade como teste de rastreio isolado, um valor normal de uA-PI no final do 1º trimestre
é altamente preditivo de uma placentação normal e indicador de um risco baixo de
desenvolver PE (40).
Vários estudos têm proposto a utilização de algoritmos, que combinam o uA-PI no primeiro
trimestre com a história materna e outros marcadores bioquímicos, tendo-se conseguido
melhorar a taxa de deteção de PE precoce para mais de 90%. A ideal combinação destes
marcadores e a sua validação em vários tipos de pacientes será o foco de futuras pesquisas
(22).
20
I.5.3 Marcadores Clínicos
A medição da pressão arterial é um exame de triagem usado na rotina para detetar ou prever
patologias hipertensivas. Embora a hipertensão arterial seja um sinal secundário de PE, é um
sinal importante, pois é um indicador precoce da doença (33).
Há evidências substanciais que demonstram um aumento da pressão arterial em mulheres
que desenvolveram PE no 1º e 2º trimestre de gravidez. A revisão sistemática de um conjunto
de estudos realizados, que incluem mais de 60.000 mulheres com 3.300 casos de PE,
concluiu que a média da pressão arterial (MPA) é significativamente melhor, do que a pressão
sistólica e diastólica isoladas, na predição da PE. A MPA (calculada dividindo por 3 a soma
da pressão sistólica com 2 vezes a pressão diastólica) pode ser útil na identificação de
mulheres com elevado risco de desenvolver PE; contudo, a falta de estudos padronizados (a
avaliação precisa da pressão arterial é dificultada pela considerável variabilidade intra e
interindividual e pelos métodos utilizados) ainda não permitiu demonstrar o seu benefício
evidente na predição da PE (33,41).
Por conseguinte, tem sido proposto que a MPA seja obtida com dispositivos automatizados
validados, com as mulheres em posição sentada com as costas apoiadas e pernas
descruzadas, devendo ser considerada a média de 4 medições (duas em cada braço) feitas
com o braço ao nível do coração (33).
Constatou-se que a MPA no 1º trimestre, tal como a uA-PI, é influenciada por vários fatores,
nomeadamente, peso materno, altura, idade, raça, tabagismo, história familiar prévia de PE e
hipertensão crónica, devendo ser expressa como MoM após o ajuste para esses fatores (40).
Há uma associação significativa entre a uA-PI e a MPA em gravidezes normais e com PE,
portanto, quando se combinam os dois marcadores no cálculo do risco específico da paciente
para a PE, a correlação dos fatores deve ser tida em consideração para evitar uma
sobrestimação de cada marcador, a fim de fornecer uma avaliação de risco mais precisa (42).
Vários autores defendem a incorporação da MPA em modelos combinados e algoritmos de
predição de risco da PE para aperfeiçoar a sua precisão e ajudar a melhorar as decisões
clínicas (22).
21
I.5.4 Marcadores Bioquímicos
Várias linhas de investigação realizadas nos últimos anos levantaram a possibilidade de se
conseguir uma razoável predição do risco de PE pela avaliação dos valores séricos de
determinadas moléculas envolvidas na patogénese desta doença (22).
Têm sido investigados um grande número de marcadores bioquímicos podendo classificar-se
em diferentes categorias fisiopatológicas (Tabela 3). Com a utilização de técnicas moleculares
e de proteómica há muitos mais em desenvolvimento (43).
Atualmente, existe uma infinidade de estudos destinados a identificar um marcador bioquímico
ideal, no entanto, diferenças nas populações estudadas, nas metodologias e na interpretação
dos resultados, tornam difícil realizar uma análise sistemática de todos os marcadores. Serão
abordados os mais relevantes, com destaque para a proteína plasmática A associada à
gravidez (PAPP-A) e os fatores angiogénicos, que são os mais amplamente estudados e que
têm demonstrado resultados mais promissores na deteção precoce da PE (33).
Tabela 3- Marcadores bioquímicos descritos como preditores de pré-eclâmpsia
Relacionados com a disfunção da perfusão placentária e resistência vascular
Renina
Proteína de ligação da Angiotensina II placentária
Resposta do cálcio plaquetário à Arginina-vasopresina
Relacionados com a disfunção renal
Microalbuminúria
Ácido úrico
Excreção urinária de cálcio
Relacionados com a disfunção endócrina fetoplacentária
Gonadotrofina coriónica humana
Alfa fetoproteína
Proteína Plasmática Associada à gravidez (PAPP-A)
Inibina A
Activina A
ADAM 12
Proteína placentária 13
Adiponectina
Resistência à insulina
Glogulina fixadora das hormonas sexuais
22
Relacionados com a disfunção endotelial e stress oxidativo
Anticorpos anti-fosfolipídicos
Anti-trombina III
Inibidor do activador do plasminogénio
Prostaciclinas
Tromboxano
Citocinas
Fator de crescimento placentário (PLGF)
Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
Forma solúvel da tirosina cinase 1 (sFLT1)
Endoglina solúvel
I.5.4.1- Proteína plasmática A associada à gravidez (PAPP-A)
A PAPP-A é uma glicoproteína de alto peso molecular pertencente à família das
metaloproteinas que regula a invasão trofoblástica e melhora a função mitogénica dos fatores
de crescimento semelhantes à insulina (IGF). É conhecido o papel importante dos IGF no
desenvolvimento placentar, o que faz com que valores séricos baixos de PAPP-A possam
estar relacionados com uma maior incidência de PE (33).
A PAPP-A é produzida pelo trofoblasto e secretada no soro materno a partir do vigésimo dia
de gravidez. Em gestações normais a sua concentração aumenta com a idade gestacional até
ao momento do parto, a partir do qual descem rapidamente (17).
Apesar de ser usada no despiste de aneuploidias, vários estudos têm demonstrado
associação entre os níveis baixos de PAPP-A no soro materno de mulheres grávidas no 1º
trimestre e o aumento do risco do desenvolvimento posterior de PE. A sua utilização como
biomarcador isolado para rastreio de PE apenas permite taxas de deteção entre 8- 23%
porém, a combinação com outros marcadores aumenta significativamente as mesmas (33,43).
I.5.4.2- Marcadores angiogénicos
Vários estudos têm enfatizado o papel do desequilíbrio entre os fatores próangiogénicos e
antiangiogénicos, produzidos pela placenta, na patogénese de PE e a sua possível relevância
no diagnóstico e prognóstico da doença (45). Entre os factores próangiogénicos existem o
VEGF e o PLGF. Relativamente aos factores antiangiogénicos existem o sFlt-1 e a ENGs (46).
23
Em gravidezes normais, os níveis séricos de PLGF aumentam durante o 1º e 2º trimestre
diminuindo a partir aproximadamente da 30-32ª semana de gestação. No 3º trimestre verifica-
se um aumento do sFlt-1 e ENGs (45). Vários estudos têm demonstrado uma diminuição do
PLGF e um aumento precoce do sFlt-1 e ENGs em gestantes que evoluem para PE (45).
As alterações séricas dos marcadores angiogénicos precedem o aparecimento dos sintomas
clínicos da PE por várias semanas ou meses, o que os torna excelentes potenciais
marcadores de rastreiro precoce (46).
A revisão sistemática de 21 artigos sobre a utilização de marcadores angiogénicos na
predição da PE revelou que:
as alterações séricas de PLGF e sFlt-1 são mais pronunciadas na PE precoce e estão
relacionadas com a severidade da patologia. Também o aumento dos níveis de ENGs
parece estar correlacionado com PE grave ou eclâmpsia;
o PLGF apresenta uma redução mais marcada no 1º trimestre tendo sido incluído em
vários algoritmos de previsão de PE. Em contraste, o sFlt-1 e a ENGs aumentam mais
tarde, sendo considerados mais úteis na previsão da PE no 2º e 3º trimestres;
a adição dos marcadores angiogénicos a modelos de predição de risco da PE pode
melhorar significativamente o seu valor preditivo;
o uso do ratio sFlt-1 / PLGF é melhor preditor do que o uso isolado de qualquer um destes
parâmetros e tem melhor aplicabilidade clínica a partir do 2º trimestre;
(47)
Estudos mais recentes têm-se centralizado no uso do ratio sFlt-1/PLGF para diagnóstico e
predição de PE (48) .Uma metanálise de 20 estudos, revelou que a precisão do ratio sFlt-1 /
PLGF para o rastreio de todos os tipos de PE foi moderada e alta para a PE precoce (49). Um
outro estudo, em que foram realizados doseamentos séricos de sFlt-1 e PLGF em 388
gestantes com uma gravidez normal, 164 com PE, 36 com hipertensão gestacional e 42 com
hipertensão crónica, revelou que as gestantes com PE apresentavam um aumento
significativo do ratio sFlt-1 / PLGF em comparação com as restantes no período de gestação
<34 semanas e> 34 semanas (P <.001). Para além disso, o momento do parto foi mais
precoce em mulheres com PE no quartil mais alto do ratio sFlt-1/ PLGF (P <.001). Conclui-se,
assim, que este cálculo é uma ferramenta que pode ser usada para discriminar a PE de outros
distúrbios hipertensivos relacionados com a gravidez e na identificação de mulheres com risco
de parto iminente (50). Estas conclusões são concordantes com as de outros estudos
realizados (48).
24
Peritos internacionais, na investigação dos marcadores angiogénicos, têm-se esforçado para
desenvolver um consenso sobre a utilização clínica do ratio sFlt-1 / PLGF. Muito
recentemente, com base em 2 grandes estudos, foram propostos cut-offs do ratio sFlt-1 /
PLGF para a predição e auxilio no diagnóstico da PE, utilizando a tecnologia Elecsys® (tipo
de imunoensaio mais utlizado em investigação sobre marcadores angiogénicos) da Roche
(48,51,52).
De acordo com os valores de cut-off propostos devem ser considerados 3 subgrupos de
gestantes:
Ratio sFlt-1 / PLGF <38: é bastante provável, com um nível de confiança de 99,3%
que as gestantes não desenvolvam PE durante, pelo menos, uma semana;
Ratio sFlt-1 / PLGF> 85 (PE precoce) ou> 110 (PE tardia): existe uma forte propensão
de desenvolver PE ou outra forma de insuficiência placentária;
Ratio sFlt-1 / PLGF 38-85 (PE precoce) ou 38-110 (PE tardia): estas mulheres não
têm um diagnóstico definitivo de PE, mas têm uma boa possibilidade (VPP de 36,7%)
de desenvolver PE no prazo de quatro semanas
(51,52)
Verificou-se também que a monitorização da medição do ratio sFlt-1 / PLGF pode ajudar na
gestão clínica, prognóstico e estratificação do risco de gestantes com sintomas e sinas de PE
ou assintomáticas com elevado risco de desenvolver PE (48). Um encaminhamento atempado
para um centro de cuidados perinatais é capaz, por si só, de reduzir a morbilidade e
mortalidade perinatal em 20% pelo que se considera que o ratio sFlt-1 / PLGF pode ajudar
nesse sentido (52).
Apesar das potencialidades considera-se que são necessários mais estudos padronizados
para comprovar a utilidade clínica deste marcador, pelo que qualquer decisão clínica sobre a
PE deve ser sempre tomada com base no historial, sinais e sintomas clínicos da gestante
(48).
25
I.5.4.3- Proteína placentária 13 (PP13)
A PP13 é um membro da família de proteínas galectina e é produzida pelas células
trofoblásticas da placenta. Pensa-se que a sua função esteja relacionada com a implantação
placentária, remodelação da vasculatura materna e que representa um papel importante na
migração trofoblástica (53).
Em gestações normais, os valores séricos de PP13 aumentam gradualmente. Vários estudos
demonstraram, no entanto, diminuição dos seus níveis no 1º trimestre em gravidezes que
desenvolveram PE. Em outros estudos, observou-se aumento dos níveis séricos no 2º e 3º
trimestre em mulheres com PE e restrição de crescimento intrauterino. Pensa-se que o
incremento das micropartículas necróticas, durante a progressão da PE, seja a principal causa
da elevação da PP13 que é, por sua vez, proporcional à severidade dos sinais da patologia
(45).
Na predição da PE é mais consensual o uso da PP13 no 1º trimestre, por apresentar maior
capacidade preditiva, e aconselha-se a sua combinação com outros marcadores biofísicos e
bioquímicos para aumentar as taxas de deteção (42).
I.5.4.4- P-selectina
A P-selectina é um membro da família das moléculas de adesão da superfície celular. É
expressa nas plaquetas e células endoteliais activadas e desempenha um papel crucial nas
reações inflamatórias. Após a ativação plaquetar é rapidamente libertada no soro (45).
É sabido que a PE está associada a uma forte activação plaquetar. Foram detetadas em
mulheres com PE, micropartículas de P-selectina com actividade pró-coagulante, libertadas
de plaquetas activadas. Além disso, a P-selectina solúvel tem sido repetidamente, embora
não sempre, observada em quantidades mais elevadas no soro de pacientes com PE (42) .
Foi demonstrado existirem alterações séricas de P-selectina solúvel antes das 20 semanas
de gestação, o que pode refletir os distúrbios iniciais, mas ainda assintomáticos, do sistema
vascular materno (45).
Apesar do potencial, vários estudos mostraram resultados inconsistentes, pelo que se
recomenda a realização de estudos mais aprofundados antes da adoção da P-selectina como
marcador preditivo para a PE (42).
26
I.5.4.5- Inibina A e Activina A
A inibina e activina-A são glicoproteínas e membros da família TGF-β e são amplamente
produzidas pela placenta durante a gravidez. A Inibina-A tem um importante papel endócrino
no feedback negativo de gonadotrofinas e a activina-A está envolvida em várias actividades
biológicas (30).
As concentrações de inibina e activina-A são maiores em mulheres que desenvolveram PE,
o que pode refletir um mecanismo compensatório placentário para promover a invasão
trofoblástica nos casos em que este processo é prejudicado. A Inibina A como marcador
preditor de PE tem mostrado resultados inconsistentes. Embora, o aumento dos níveis séricos
da inibina A esteja significativamente associado ao desenvolvimento subsequente de PE, têm
pouca sensibilidade na predição da patologia (42).
São necessários mais estudos para que se possa confirmar a verdadeira utilidade da inibina
e activina-A na predição da PE. Tal como acontece com outros marcadores, a sua combinação
permite aumentar consideravelmente as taxas de deteção da PE (54).
I.5.4.6- Cistatina C
A cistatina C é um marcador sensível para avaliação da função renal e estimativa da taxa de
filtração glomerular. Foi demonstrado que as concentrações de cistatina C, no 1º trimestre da
gravidez, são significativamente mais elevadas em mulheres que posteriormente
desenvolvem PE, sugerindo que este aumento pode ser causado pela diminuição da função
renal e/ou aumento da síntese placentária (42).
Acredita-se que a cistatina C possa ser clinicamente útil na predição da PE, no entanto, os
seus valores aumentam no 3º trimestre em gestações normais pelo que se aconselha o seu
uso em conjunto com outros marcadores preditores de PE (45).
I.5.4.7- Hemoglobina fetal
A hemoglobina fetal (HbF) foi, recentemente, sugerida como um novo biomarcador preditivo
para a PE e também como possível factor causador da patologia (55).
Foi observado o aumento dos níveis de mRNA de HbF e a acumulação de HbF extracelular
no lúmen de placentas de mulheres com PE. A hemoglobina é uma molécula altamente reativa
capaz de causar disfunção endotelial e de inactivar o óxido nítrico originando vasoconstrição.
Os seus metabolitos podem gerar espécies reactivas de oxigénio (ROS) que contribuem
27
também para o desenvolvimento da PE. A α-1 microglobulina antioxidante (A1M) está
envolvida na defesa fisiológica e o seu aumento é proporcional à HbF (45).
Estudos, avaliando as concentrações no soro materno da HbF e da A1M como marcadores
preditivos e de diagnóstico para PE, têm mostrado resultados promissores. Em um estudo de
coorte de 96 pacientes, as concentrações séricas de HbF e A1M encontravam-se
significativamente aumentadas em 60 mulheres que posteriormente desenvolveram PE. A
combinação dos 2 marcadores apresentou taxas de deteção de 69 e 90% para taxas de falsos
positivos de 5 e 23% respetivamente (56). Apesar da potencialidade, estes marcadores
precisam ser validados com estudos mais extensos e padronizados (45).
I.5.4.8- DNA fetal
Vários estudos têm relatado um aumento significativo das concentrações de DNA fetal livre
no soro de mulheres com PE. Este aumento é provocado pela isquémia placentária que
origina a libertação, para a circulação materna, de fragmentos troblobásticos apoptóticos que
contem DNA fetal e também devido à redução da sua depuração nos casos com PE (57).
Numa recente revisão sistemática foi investigada a utilidade da quantificação do DNA fetal na
predição da PE. A revisão inclui um total de 440 casos de PE e 2576 controlos. Os autores
relataram que em 11 dos 13 estudos foram encontradas concentrações significativamente
maiores de DNA fetal em mulheres que desenvolveram PE. Em 4 estudos onde foram
avaliados casos de PE grave ou início precoce, verificaram-se concentrações
significativamente elevadas de DNA fetal antes do início da doença (58).
Apesar dos resultados promissores, os investigadores alertam para a heterogeneidade dos
estudos publicados não sendo ainda possível retirar conclusões exatas sobre o uso deste
biomarcador. Para além disso, a maioria dos estudos utiliza um gene marcador situado no
cromossoma Y para quantificar o DNA fetal o que limita a sua aplicabilidade, sendo
necessárias mais investigações para identificar marcadores que possam ser aplicados a todas
as gravidezes (58,59).
28
I.5.5 Screening Combinado
Nos últimos anos foram propostos vários tipos de marcadores para a deteção precoce da PE,
contudo, até ao momento nenhum deles apresentou, isoladamente, VPP suficientemente
elevado para poder fornecer um rastreio preciso (22,60,61).
Vários estudos realizados concluíram que a incorporação de diversos marcadores (fatores de
risco maternos e história clínica, estudo Doppler das artérias uterinas, MAP e parâmetros
bioquímicos) em algoritmos e modelos combinados pode melhorar substancialmente a
predição da PE, o que tem originado um interesse crescente, nos últimos anos, no
desenvolvimento de modelos multiparamétricos (33,62).
Foram desenvolvidos vários estudos testando diferentes algoritmos e modelos que relataram
a superioridade da combinação dos biomarcadores na predição da PE. Os modelos que
mostraram as melhores taxas de deteção estão resumidos na tabela 4.
Tabela 4- Algoritmos para predição de pré-eclâmpsia precoce e tardia
Estudo
Marcadores
PE precoce PE tardia
TD (%) para RFP
5% 10% 5% 10%
Akolekar et al.
2011 (63)
Características maternas,
MPA, uA-PI, PAPP-A, PIGF,
PP13, Endoglina solúvel,
Inibina e activina A, PTX3, P-
selectina
91 95 61 71
Akolekar et al.
2013 (64)
(Fetal medicine
Foundation)
Características maternas,
MPA, uA-PI, PAPP-A, PIGF
93 96 38 54
Kenny L.et al.
2014 (65)
Características maternas,
MPA, uA-RI, PIGF
67 19
Crovetto F., et
al
2015 (66)
Características maternas,
MPA, uA-PI, PIGF,sFlt-1
88 91,2 68,3 76,4
TD- taxa de deteção ; RFP- Ratio de falsos positivos
29
O modelo multiparamétrico que apresentou o melhor desempenho foi o proposto pela Fetal
Medicine Foundation, que combina os factores maternos e história clínica com os marcadores
biofísicos (MPA, uA-PI) e bioquímicos (PAPP-A e o PIGF). Os parâmetros devem ser medidos
entre as 11-13 semanas de gestação e os marcadores biofísicos e bioquímicos ajustados às
características maternas, da gravidez e outras variáveis, sendo expressos em MoM. O estudo
foi realizado em 58.884 gestantes, em que 1.426 desenvolveram PE, e o modelo apresentou
uma taxa de deteção de 96% para os casos de PE precoce e 54% para a PE tardia para uma
taxa de falsos positivos de 10%. Foram também testadas várias combinações de diferentes
parâmetros (tabela 5) (64). Este modelo foi recentemente validado na população australiana
(𝑛 = 3.066), em que foram detetados 91,7% dos casos de PE precoce e em Espanha (𝑛 =
5.759), com uma taxa de deteção de 80,8% para uma taxa de falsos positivos de 10% (54).
A grande vantagem deste modelo face a outros é de que, à semelhança do rastreio das
aneuploidias, também fornece cut-offs de nível de risco (tabela 5), o que permite ao clínico
identificar gestantes de alto risco que podem beneficiar de terapêuticas profiláticas logo a
partir do primeiro trimestre. Contudo, é preciso não esquecer que um resultado de baixo risco
não elimina por completo a possibilidade de ter a patologia, assim como um resultado de
elevado risco não implica necessariamente que a vá desenvolver. É importante que a grávida
mantenha as visitas regulares ao obstetra, que sabendo do seu risco, fará um
acompanhamento apropriado da gestação (33,54).
Tabela 5 – Ratios de deteção e risco estimado para a pré-eclâmpsia
Teste de rastreio RFP %
PE <34 semanas Risco % Deteção
PE <37 semanas Risco % Deteção
PE <42 semanas Risco % Deteção
Características maternas
5 1:93 36 1:35 33 1:9 29
10 1:143 51 1:51 43 1:12 40 Index de
Pulsabitilidade da artéria uterina (uA-
PI)
5 1:88 59 1:31 40 1:9 31
10 1:164 75 1.52 55 1:12 42
Pressão arterial média (MPA)
5 1:88 58 1:31 44 1:8 37
10 1:159 73 1:52 59 1:12 54
Proteína plasmática A associada à
gravidez (PAPP-A)
5 1:88 44 1:33 37 1:9 32
10 1:151 55 1:52 48 1:12 42
Fator de crescimento
placentar (PIGF)
5 1:95 59 1:33 41 1:9 29
10 1:170 72 1:55 54 1:12 40
30
MPA e uA-PI 5 1:96 80 1:31 55 1:7 35
10 1.197 90 1:57 72 1:12 57
PAPP-A e PIGF 5 1:101 60 1:34 43 1:9 30
10 1:181 74 1:56 56 1:12 41
uA-PI,MPA e PAPP-A 5 1:105 82 1:26 53 1:7 36
10 1:216 93 1:65 75 1:12 60
uA-PI,MPA e PLGF 5 1:126 87 1:36 61 1:8 38
10 1:261 96 1:67 77 1:12 53
uA-PI,MPA,PAAP-A e PLGF
5 1:128 93 1:36 61 1.8 38
10 1:269 96 1:67 77 1:12 54
PE- Pré-eclâmpsia ; RFP– Ratio de falsos positivos
Embora o rastreio combinado no 1º trimestre apresente resultados mais convincentes na
deteção da PE precoce, o screening para a PE tardia, que corresponde a 2/3 de todos os
casos de PE, continua a ser um desafio (61).
Um estudo desenvolvido pelos investigadores do Fetal Medicine Foundation, em que foi
avaliado o potencial da combinação dos fatores maternos, MPA, uA-PI e os marcadores
angiogénicos PIGF e sFlt-1 no despiste da PE entre a 30-33ª semana, permitiu identificar mais
de 95% dos casos que desenvolveram PE e que requereram um parto até 4 semanas com
uma taxa de falsos positivos de 5% e um valor preditivo positivo de 18%. Contudo, fora deste
intervalo o desempenho do modelo foi fraco devendo ser feita uma avaliação mais
aprofundada para o período entre 36-38 semanas (67).
Recentemente, num estudo realizado em Espanha, com 9.462 gestantes, foi desenvolvido um
modelo de regressão preditivo que incluiu os factores maternos e historia clínica, MAP, o uA-
PI, e os dois factores angiogénicos PlGFe sFlt-1. Os resultados para a predição da PE precoce
(taxas de detecção de 87,7% e 91,2% para taxas de falsos positivos de 5% e 10%) foram
semelhantes aos dos estudos anteriores, no entanto, para a PE tardia (n = 246) verificou-se
uma melhoria, com taxas de detecção de 68,3% e 76,4% para taxas de falsos positivos de
5% e 10%, respectivamente, o que indicia que a inclusão do factor angiogénico sFlt-1 nos
modelos multivariados pode melhorar a predição da PE tardia (66).
É sabido que a ocorrência da PE tardia depende bastante das características maternas (raça,
idade e peso) e da presença de fatores de risco, tais como, história familiar de PE, hipertensão
crónica e doenças autoimunes, o que pode tornar a sua predição mais complexa. A
identificação precoce de gravidezes com elevado risco para PE tardia permitiria um
31
acompanhamento das gestações mais próximo e o reconhecimento precoce dos sintomas e
sinais da doença, permitindo reduzir as complicações maternas e melhorar os resultados
perinatais (33,61).
Apesar dos esforços, os modelos combinados para rastreio de PE continuam a não ser
recomendados por Autoridades e Sociedades Internacionais de Saúde, por se considerar que
não existe evidência cientifica suficiente de que as consequencias materno fetais da PE
possam ser melhoradas através de um rastreio precoce. São necessários mais estudos
padronizados com um maior número de casos para que os modelos possam ser validados
(54).
O ACOG emitiu recentemente as seguintes recomendações sobre o rastreio da PE:
A história clínica detalhada para avaliar os fatores de risco é atualmente a única
abordagem recomendada para rastreio da PE e deve permanecer até que estudos
devidamente validados mostrem que a incidência da PE em mulheres de alto risco
pode ser reduzida com base em testes preditivos no primeiro trimestre;
Os testes preditivos atuais podem alarmar mais as gestantes do que beneficiar, devido
ao seu baixo valor preditivo positivo. A identificação de
um elevado número de gestantes com alto risco e que potencialmente devem ser
submetidas a vigilância intensiva sem necessidade pode ser prejudicial;
O rastreio de PE não deve ser feito sem uma história médica adequada
(68)
32
I.6 Metodologias Analíticas
A tecnologia analítica mais amplamente utilizada nas determinações dos marcadores
bioquímicos para a PE é o ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA). Mais recentemente,
foram desenvolvidos : o ensaio imunoenzimático por electroquimioluminescência (ECLIA) e o
ensaio imunofluorescente- TRACE (time-resolved amplified cryptate emission), totalmente
automatizados para os marcadores PLGFe sFlt-1(30,69).
A tabela 6 resume as caracteristicas dos principais testes disponiveis (30,69).
Tabela 6- Caracteristicas dos principais testes analíticos disponiveis para despiste da pré-
eclâmpsia
Metodologia
Amplitude
de medida
(pg(ml)
Coeficiente
de variação
Intra %
Coeficiente
de variação
Inter %
Limite de
detecção
(pg/ml)
PLGF ELISA 15,6-1000 3.6 11 1,49
ECLIA 3-10000 0,6-2,6 <4 <3
TRACE 3,6-7000 1.1 3,9 4
sFlt-1 ELISA 31,2-2000 3,8 7 3,5
ECLIA 6-85000 1,8-6,8 <4 6
TRACE 22-90000 5.3 11,0 22
Endoglina
Soluvel
ELISA 156- 10000 3 6,5 7
Inibina A ELISA 8,6-903 6,8 11,2 1
ECLIA 1-1500 4 3,97 <1
33
II- Perspetivas O facto de na prática clínica actual não existir tratamento eficaz para a PE, torna imperativa a
implementação de um método de auxílio no diagnóstico precoce da doença que permita
identificar gestantes com maior risco de a desenvolver e que possam beneficiar de medidas
profiláticas (68).
Nos últimos anos têm sido propostos vários biomarcadores isoladamente e em combinação
para avaliação do risco de PE. Mais recentemente, têm sido desenvolvidos modelos
multiparamétricos com resultados promissores, particularmente os que incluem os factores
angiogénicos como o PLGF. O custo económico destes factores tem limitado a sua
disponibilidade e os rastreios combinados continuam a não ser recomendados pelas principais
entidades internacionais de saúde. A melhoria do desempenho das estratégias desenvolvidas
para a predição de PE e a comercialização de testes laboratoriais para determinados
biomarcadores conduzirá, inevitavelmente, à revisão de tais recomendações e à sua
introdução na prática clínica, idealmente integrados em modelos multiparamétricos com
máxima e estabelecida sensibilidade e especificidade (54,70).
A evolução do rastreio multiparamétrico no despiste das aneuploidias durante a gravidez, em
que se combinam dados de ultra-sonografia com marcadores bioquímicos com elevada
sensibilidade e especificidade, constitui um bom exemplo para o rastreio combinado da PE. À
semelhança do que acontece com o rastreio de aneuploidias, os modelos combinados para a
PE envolvem procedimentos não-invasivos, de baixo risco e que são considerados seguros e
adequados para o início da gravidez. Especialistas na área do diagnóstico pré-natal sugerem
que os clínicos usem novos métodos de rastreio no início da gravidez capazes de contribuir
para uma diminuição do número de visitas médicas desnecessárias. O rastreio eficaz da PE
no 1º trimestre permitiria aos clínicos inverter a pirâmide dos cuidados maternos, e situando
o seu foco nas gravidezes de alto risco (54,71).
Assim, as gestantes triadas como de alto risco para PE seriam alvo de terapêutica profilática
com doses baixas de ácido acetilsalicílico e supervisão reforçada, tal como já acontece com
as gestantes que apresentam aumento do risco determinado, apenas, com base na história
clínica e factores de risco. As gestantes de baixo risco seriam, também, integradas num
programa de vigilância mas com menor número de visitas médicas planeadas. Esta estratégia
permitiria uma monitorização mais rigorosa dos casos de alto risco e uma redução no número
de gestações complicadas com PE, o que poderia levar à diminuição de complicações e de
fatores de risco a longo prazo, tanto para a mãe como para o bebé (71).
34
Têm sido, também, desenvolvidos modelos multivariados para predição das complicações
graves da PE, como por exemplo, o modelo full PIERS (Pre-eclampsia Integrated Estimate of
Risk) que utiliza variáveis clínicas e laboratoriais medidas no prazo de 48 horas após a
admissão da grávida e que apresentou resultados promissores para valores de predição ≥30%
(72).Este tipo de modelo abre a esperança de permitir a deteção das gestantes em risco até
7 dias antes da ocorrência de complicações graves, permitindo a aplicação atempada de
medidas preventivas e terapêuticas (22).
Os grandes avanços na área da genética conduziram à descoberta de uma série de factores
moleculares envolvidos na fisiopatologia da PE. Embora, a compreensão dos seus
mecanismos ainda não esteja totalmente esclarecida devido à sua complexidade e interações
entre os vários genes e alelos, o uso de tecnologias mais recentes como a hibridação
genómica comparativa e a sequenciação de alta performance tem contribuído para a
descoberta das alterações genéticas que ocorrem no genoma das mulheres com PE e
síndrome de HELLP. Este conhecimento vai permitir o uso de métodos inovadores de
diagnóstico, como por exemplo, os microarrays (21,54).
Atualmente, já existem estudos sobre o uso de DNA fetal livre na predição da PE cujos os
resultados têm sido promissores, no entanto, a sua precisão ainda está por demonstrar (42).
Estudos mais recentes identificaram grandes quantidades de microRNA na placenta de
mulheres saudáveis e verificaram alterações no microRNAome ( genoma dos microRNA) dos
em casos de insuficiência placentária, indicando um possível papel do microRNA na
sinalização do desenvolvimento de PE. Foi também demonstrada uma expressão diferencial
de microRNA entre a gravidez normal e a PE. A presença de microRNAs específicos da
placenta na circulação materna tem enfatizado o seu valor como marcador preditivo de
síndromes com insuficiência placentária. São necessário mais estudos sobre o uso de
marcadores genéticos para predição da PE (73).
Apesar dos esforços no desenvolvimento de biomarcadores para a PE, a sua eficácia tem
sido inconsistente entre os diferentes estudos. Encontra-se em curso um estudo multicêntrico
internacional, o IMPROVED (Improved Pregnancy Outcomes by Early Detection), que envolve
5.000 gestantes de cinco países europeus, com o objetivo de avaliar e aperfeiçoar novos
testes para a predição da PE, com base em tecnologias emergentes como a proteómica e
metabolómica. Espera-se que este grande estudo possa contribuir para identificar melhores
marcadores e ajude a aperfeiçoar a monitorização das gestantes com PE (74).
35
III- Conclusões
A PE é uma patologia hipertensiva característica da gravidez com alta morbilidade e
mortalidade para a mãe e o feto. A sua fisiopatologia é complexa e multifactorial e os seus
mecanismos ainda não estão totalmente esclarecidos; porém, é consensual que os distúrbios
no endotélio vascular conduzem ao desenvolvimento da patologia e ao aparecimento da
sintomatologia clínica (30).
Os avanços tecnológicos da última década têm contribuído muito para uma melhor
compreensão fisiopatológica da PE e auxilio no diagnóstico e monitorização de grávidas com
esta patologia. A identificação precoce de mulheres grávidas em risco de desenvolver PE,
permitirá referenciá-las para a uma vigilância mais apertada e/ou aplicação de terapias
preventivas para reduzir o risco de doença grave (33).
Nos últimos anos foram propostos vários tipos de marcadores para a deteção precoce da PE,
contudo, até ao momento nenhum deles apresentou, isoladamente, valor preditivo positivo
suficientemente elevado para poder fornecer um rastreio preciso (22,68). Vários estudos
realizados concluíram que a incorporação de diversos marcadores (fatores de risco maternos
e história clínica, estudo Doppler das artérias uterinas, MAP e parâmetros bioquímicos) em
algoritmos e modelos combinados pode melhorar substancialmente a predição da PE. O
modelo recomendado pela Fetal Medicine Foundation permite taxas de deteção de 96% para
os casos de PE precoce e 54% para a PE tardia com uma taxa de falsos positivos de 10%
(54).
Apesar dos resultados promissores, não existe até à data um modelo/ algoritmo de rastreio
para a PE clinicamente validado, o que limita a sua aplicabilidade. Visto estarmos perante
uma patologia multisistémica e multifactorial, existe a necessidade da realização de estudos
multicêntricos em grande escala que incluam pacientes com diferentes tipos de risco e etnias,
a fim de avaliar o verdadeiro valor preditivo dos diferentes marcadores e, finalmente, propor
a melhor combinação para o seu uso na prática clínica (68).
É esperado que o risco de doença hipertensiva na gravidez aumente no futuro, devido ao
aumento da idade materna, número de nulíparas e da imigração (a etnia afrodescendente
apresenta uma prevalência significativamente maior que a branca). Daí a importância do
desenvolvimento de métodos para identificar precocemente mulheres grávidas em risco para
estas complicações e, assim, prevenir o desenvolvimento das mesmas. Recomendam-se que
os estudos para estabelecer o risco de PE sejam feitos no primeiro trimestre da gravidez, para
36
que se possam implementar medidas preventivas eficazes, tais como administração da
aspirina a partir das 12-14 semanas de gestação, antes do início da segunda fase da invasão
trofoblástica (17).
Para que a avaliação de risco de PE no primeiro trimestre possa ser útil na prática clínica, é
necessário que os exames de rastreio tenham sensibilidade e valores preditivos positivos,
altos o suficiente para identificar com precisão as mulheres que irão desenvolver a patologia,
e que estejam disponíveis tratamentos que permitam melhorar os resultados clínicos das
mulheres com rastreio positivo (68).
37
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