Miopatías no inflamatoriasdel adulto
Esteban Salas Heredia
Músculo• 40% del peso corporal
• 75 % de todas la proteínas
• Composición:• Agua 75%
• Proteínas 20 %
• Carbohidratos 5%
• Grasa, sales, minerales
• Funciones:• Mecánica
• Metabólica: O2, Calor,
• Almacenamiento y reservorio de aminoácidos
• Esquelético, cardiaco, liso
• Sarcolema
• Núcleos: varios, periféricos
• Células satélites
• Sarcoplasma: • Mitocondrias
• Miofibrilla: 1 cm por 100 micras• Sarcómero
• Proteínas
• SRE
• Túbulos
Fibra muscular
Metodología y técnicas para el estudio de enfermedades musculares.Moreno León D
Afecciones Neurógenas:
Esclerosis lateral Amiotrófica
Atrofia Muscular Espinal Hereditaria tipo III and IV,
Síndrome post-polio
Atrofia muscular bulboespinal
Neuropatías: CMT y CIDP 2
Neuroacantocitosis
Hipertermia Maligna
Distrofias musculares• Facioescapulohumeral (FHSD)• Duchenne (DMD), Becker (DMB)• Distrofias de cinturas• Emery Dreyfuss (EDMD)• Oculofaringea (OPMD)• Miopatias miofibrilares
Distrofia miotónica (DM1 y DM2)Miotonías congénitasTrastornos del metabolismo muscular
• Glucogenosis• Lípidos • Mitocondrias
Miopatías inflamatorias: • Dermatomiositis, polimiositis, MCI
Miopatía No miopatía
Theadom A. Neuroepidemiology 2014;43: 259–268
Dermato - polimiositis
• Glucógeno y glicolisis
• II: Pompe Alfa glucosidasa (maltasa)
• V: McArdle Miofosforilasa A
• III: Cori - Forbes: Amilo 1,6 Glucosidasa
• VII: Tarui Fosfo fructokinasa
• Lipídos
• Déficit de CPT II Carnitin palmitoil transferasa (CPT)
• β - oxidacón de ácidos grasos
• Mitocondrias: Cadena respiratoria
• Purinas Mioadelinato deaminasa (MADA)
Miopatías metabólicas
Metabolismo de Déficit
Tobon A. Metabolic myopathies. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19 (6): 1571–1597
Papazian O. Miopatías metabólicas. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S65-S73
Enfermedad de PompeGlucogenosis II• Acúmulo de glucógeno en músculo y otros órganos
• Déficit hereditario de AGA (alfa glucosilasa ácida, maltasa ácida)
• Prevalencia 1 por 33.000 a 1 por 300.000 habitantes
• Tratamiento específico con AGA disponible
Enfermedad de Pompe de comienzo tardío
Sistema músculoesquelético
Debilidad progresiva de cinturas (>pelviana)
Amiotrofias
Hiporreflexia
Alteración de la marcha
Intolerancia al ejercicio
Mialgias y calambres
Contracturas y deformidades como lordosis y escoliosis
Retraso en el desarrollo motor
Sistema respiratorio
Disnea de esfuerzo
Ortopnea
Alteraciones respiratorias durante el sueño
Tos débil, infecciones respiratorias
Otros
Hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma (arteria basilar)
Disfagia
Dificultad para masticar
Pérdida de peso
Familia de José (Pompe)
Síntomas CK AGA linfocitaria
(% actividad)
Mutación
Paciente Debilidad 245 0,01 a, b
Esposa No 84 0,08
(53,3%)
a
Hija 1 No 61 0,01
(7%)
a, a
Hija 2 No 72 0,04
(27%)
b
Mutación “a”: c.-32-13 T>G (IVS1-13 T>G)
Mutación “b”: c.1408_1410 del AAC (p.N470del)
Enfermedad de McArdle (Glucogenosis II)
• Dificultad para metabolizar el glucógeno a glucosa por déficit de la Fosforilasa A muscular
• La más frecuente: 1 caso /105
habitantes
• Autosómica recesiva. Mutación del gen PYGM (11q13)
• Intolerancia ejercicio “”rápido”:• Mialgias
• Calambres
• Mioglobinuria
• Fenómeno del “segundo aliento”
• Mejoría con glucosa /carbohidratos
• Debilidad proximal fija (35%)Witting N, et al. JAMA Neurol 2014; 71 (1): 88-90:
Makary R, et al. Neurology 2008; 9(1)
Enfermedad de McArdle
Aumento de CK variable
Test isquémico de antebrazo:
No aumento del lactato
Aumento del amonio
Test en ciclo-ergómetro:
Descenso de frecuencia cardiaca a los 7 minutos
Biopsia muscular: Déficit de miofosforilasa
Genética: Mutación del gen PYGM (11q13)
McArdle Control sano
Tinción para Miofosforilasa
Miopatías lipídicas
• Intolerancia al ejercicio prolongado
• Déficit de CPT II (carnitin palmitoil transferasa II)• Gen CPT2 , en 1p32.3
• Crisis de mialgias, recurrentes, con debilidad, mioglobinuria, desencadenadas por: frío, ayuno, dieta con exceso de grasas, infecciones, fiebre, estrés emocional, anestesia, diazepam e ibuprofen
ADN mitocondrial• Molécula circular 16.569 pares de bases, que
codifican:
• 13 proteínas de la cadena respiratoria
• 22 ARN de transferencia
• 2 ARN ribosomales
• Transmisión materna
• Alta tasa de mutaciones (baja reparación)
• Células hijas:
• Homoplásticas normales
• Homoplásticas patológicas
• Heteroplásticas: % anormal/normal: Fenotipo
DiMauro S. Mitochondrial diseases. Biochimica et Biophysica Acta 2004. 1658:80-88
Oftalmoplejía progresiva externaEpilepsiaIctus “like”MiocloniasNeuropatía ópticaRetinopatíaSordera neurosensorialAtaxiaDemenciaMielopatíaDistonía
Afectación del SNC
Citopatías mitocondriales
AlpersLeighPearsonDe BarthKearns-SayrePEOMELASPERRFNARPLHONMGGIEDIDMOAD
Síndromes
Campos Y, et al. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales https://studylib.es/doc/5187789/diagn%C3%B3stico-y-tratamiento-de-las-enfermedades-mitocondriales
Síndrome Síntomas
SKS
(Kearns-Sayre)
Oftalmoplegia y ptosis, retinitis pigmentaria, bloqueos
cardiacos, miopatía (mialgias y debilidad), cefaleas,
demencia, ataxia, disfagia, sordera…
MELAS Encefalopatía mitocondrial, lactacidosis, episodios similares a
la apoplejía
MERRF Epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas
MNGIE Encefalopatía neuro gastrointestinal mitocondrial
NARP Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa
Pearson Anemia, afectación pancreática
Leigh Encefalomiopatía necrotizante infantil subaguda
• Carácter hereditario y frecuentemente esporádicas
• Manifestaciones:
• Debilidad fija proximal
• Afectación del SNC
• Multisistémica
• Intolerancia ejercicio
• Infradiagnosticadas (“silentes”)
Miopatías mitocondriales Intolerancia al ejercicioIntolerancia al ejercicio
• Desproporcionada: paseo corto, subir un piso…
• Recuperación completa con reposo. Recurre con la actividad
• No calambres, ni rigidez muscular. Sensación de pesadez
• Asociada o no a debilidad muscular fija (proximal) y/o manifestaciones neurológicas y/o sistémicas.
• Pseudo fibromialgia
Miopatías mitocondriales
• Historia y examen físico
• Bioquímica• CK normal o ligeramente elevados• Lactato basal y tras ejercicio elevado (> 2,5 mM)• Índice lactato/piruvato > 20
• Imagen: TAC y /RMN/ECO
• Oftalmología/ORL
• Neurofisiología: EEG/ENG/EMG/PEE
• Biopsia• Fibras rojas “rasgadas”. COX negativas• Estudio de cadena oxidativa y molecular
Diagnóstico
Campos Y. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales
Distrofias musculares
Reducción, ausencia o disfunción de proteínas esenciales
Destrucción fibras, debilidad progresiva
Necrosis y regeneración de las fibras con aumento del tejido intersticial y fibroadiposo
Afectación selectiva o sistémica
Duchenne (DMD)*
Becker (DMB)
Miotónica 1 (DM1)**, y DM2)
Facioescapulohumeral (FSHD)
Emery-Dreifuss (EDMD)
Oculofaríngea (OPMD)
Cinturas (LGMD)
Miopatías distales
MiofibrilaresComienzo en la infancia o en adultos
*: la más frecuente en niños **: la más frecuente en adultos
Distrofias musculares
• Ligada a cromosoma X:• Duchenne, Becker* (Distrofina) • Emery -Dreifuss (Emerina, Laminas)
• Autosómica dominante*• Distrofia de cinturas (LGMD 1)• Distal: Miyosi (disferlina), Welander• Facioescápulohumeral• Ocúlo faríngea• Distrofia miotónica de Steinert
• Autosómica recesiva• Distrofia de cinturas (LGMD 2)• Distrofia muscular congénita:
• Walker-Warburg• Déficit de merosina
*: Comienzo en la juventud y en la edad adulta
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
• Ausencia de Distrofina
• Mutación del Gen de la distrofina:• (2,9 millones de P.B, 79 exones)
• Ligada al Cromosoma Xp21.2
• Mujer: portadora, a veces sintomática
• La distrofia más frecuente en niños: 1/3.500
• Comienzo precoz. Esperanza de vida: 20-30 años. Varones.
• Los corticoides retrasan la evolución
• Terapia génica: • Atalaureno, Eteplirsen
• Debilidad muscular progresiva• Proximal. signo de Gowers
• Cardiopatía,
• Insuficiencia respiratoria
• Pseudo hipertrofia piernas y acortamiento aquíleos
• CK muy elevada
• Estudio molecular:• MPLA
• Exoma completo
• Biopsia y Western blot
Distrofia de Duchenne
Navarro C. Rev Neurolog 1999; 28 (161): 154-158
Distrofia muscular de Becker (DMB)
• Inicio más tardío por ausencia parcial de Distrofina
• Puede debutar en el adulto como debilidad de cinturas e incluso sólo del cuádriceps.
• CK elevada: a veces, pauci o asintomática.• Calambres, intolerancia ejercicio
• Mioglobinuria
• No se usan los corticoides
Miotonías
• Distrofia miotónica 1 (Steinert) y 2
• Miotonía congénita:• Thomsen (dominante)
• Becker (recesiva)
Distrofia miotónica tipo 1 (Steinert)
• Autosómica dominante
• La distrofia más frecuente en adultos
• A los 20-70 años. 3-5 casos/10.000
• Miotonía, debilidad cervical, axial, facial y distal
• Disfonía, disfagia, somnolencia, arritmias
• Atrofia temporales y mejillas, ptosis, boca en “carpa”, calvicie.
• Catarata subcapsular
• Riesgo fármacos, anestesia y en embarazo/parto
• CK normal, EMG y Biopsia
• Gen DMPK, 19q. 13.3. > 50 repeticiones CGT
¿Cómo se produce la enfermedad de Steinert?
• Expansión del triplete CTG en el gen DMPK situado en el cromosoma 19.
• Varias enfermedades
• Debilidad de cinturas
• Laminina, caveolina, titina desmina, calpaína, disferlina, anoctamina, fukutina,sarcoglicanos…
Distrofias de cinturas
Motivo de consulta
• CK elevada
• Intolerancia al ejercicio
• Debilidad muscular
• Mialgias…..
Interconsulta
Estudio y diagnóstico
Seguimiento
Alta Alta
Una buena historia clínica es fundamental
Intolerancia al ejercicio
Calambres y contracturas
Debilidad muscular
Cefalea matutina
Disnea
Pigmenturia
Personales: fármacos?
Familiares: hiperCKemias
Debilidadproximal/distal/axial
Simétrica/asimétrica
Ptosis
Afectación ocular/faríngea
Escápula alada
Atrofia/hipertrofia
Miotonía
Mioclonía/temblor
Fasciculaciones
Contracturas
Marcha
Anamnesis: Datos clínicos relevantes
Examen físico GeneralNeuro - muscular
Debilidad
Cintura escapular/ pelviana
Distal
Cervical (“cabeza caída”)
Dorsal (Camptocormia)Lumbar
Párpados/boca /faríngea
Escapular (escápula alada)
Contracturas: codos, aquíleos, espina rígida
Miocardiopatías
Musculatura respiratoria
Cinturas: DMD, DMB, LGMD
Escápulo-peroneal: FSHD, Emery-D
Distal: DM, Miyoshi, miofibrilares
Oculofaríngea: OPMD, DM
Respiratorio temprano: Pompe,
nemalínica, miofibrilares, DM1
Compromiso axial:Débil: cabeza caída/camptocormia
Rígida: selenoproteína 1, emerina y lamina
Patrones
Distrofias musculares en el paciente adulto. Earle N, Bevilacqua JA. Rev Med Clin CONDES 2018; 29(6) 599-610
Fatiga
• Intolerancia al ejercicio
• Cansancio
• Endocrinas
• Neurológicas
• S. paraneoplásicos
• Fibromialgia/SFC
• Psiquiátricas
• Miopatías
Enfermedades
Intolerancia al ejercicio
• Incapacidad para continuar con esfuerzo por:• Cansancio
• Mialgias
• Calambres
• Paresia
• Miopatías metabólicas
• Miastenias
• Distrofias musculares
• Miotonías
Arenas J, et al. Intolerancias metabólicas al ejercicio. Neurología 2003. 18(6): 291-302
Glucogenosis Lípídicas Mitocondriales
Ejercicio Intenso/rápido Prolongado/lento
Debilidad Postejercicio Postejercicio Con actividad normal
Mialgia Sí Desencadenantes No
CalambresEspasmos
Sí No No
Pigmenturia Sí Sí No
Intercrisis Normal Normal No normal
CK Elevada Elevada Normal
Berardo A, DiMauro S, Hirano M. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10 (2): 118-126
Intolerancia al ejercicio
Lorite JB. Intolerancia al ejercicio
Curva de lactato(FIET: Test de ejercicio con isquemia antebrazo)
Sanjurjo E, y cols. Med Clin Barc 2004; 122 (20): 761-766Salas Heredia, et al. Rev Sociedad Val Reuma 2015, 6;1:3-8
• Lactato y amonio basal
• Ayunas y reposo previo > 30 min
• Toma de tensión arterial
• Manguito en brazo
• 20 mm > TA sistólica
• Apretar pelota de goma o una esponja
• 60 contracciones por minuto
• Hasta presentar fatiga o/y dolor
• Lactato y amonio:
• a los 2, 5 y 10 minutos
Interpretación Lactato Amonio
Normal
Mala ejecución - -
McArdle* -
Déficit de MAD** -
*: alcoholismo, mitocondriales, distrofias… **: Mio Adenilato Deaminasa
Vising J, Haller RG. A diagnostic cycle test for Mc Ardle’s disease. Ann Neurol 2003; 54: 539-542
24 pacientes
Análisis• Hemograma, VSG, PCR, bioquímica
• CK. Si elevada: • CK MB
• Gota seca
• GOT ( GOT > GPT)
• LDH (LDH5), aldolasa
• Lactato basal y curva
• TSH, T4, cortisol, PTH
• Anticuerpos:
• ANA, ANCA
• Antimiositis
• Anti HMGCR
• Orina: “sangre”. Mioglobina
Miopatía por anticuerpos anti-3-hydroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (anti - HMGCR)
• 0,4 a 1,4 por 100.000 habitantes
• Subtipo de la miopatías necrotizantes autoinmunes
• Debilidad proximal y CK elevadas
• EMG miopático
• Biopsia: miositis necrotizante
• Comienzo tardío, incluso tras haber suspendido las estatinas
• No mejora al suspender estatinas
• Tratamiento con CC, MTX, RTX, IGs
Nathaniel J I. Am Board Fam Med 2020;33:785–788.)
HiperCKemia
• Fármacos
• Ejercicio intenso
• Trauma, inyecciones, EMG
• Convulsiones, infección muscular
• Endocrinopatías:
• Hipotiroidismo
• Hipoparatiroidismo
• Enfermedad del tejido conectivo
• Infección vírica
• SAHOS
• Idiopática (esporádica y familiar)
• Macro CK
Vilchez JJ: Hiperckemia asintomática o paucisintomática: guías para diagnosticarlaGarcía Sobrino T, Pardo Fernández. Enzimas musculares: estudios bioquímicos y funcionales.
No neuromuscular
• 1,5 veces el valor máximo normal
• Valor normal depende de:
• Edad
• Sexo
• Raza
• Actividad física
Fármacos que pueden elevar la CK
• Hipolipemiantes: estatinas, fibratos
• Antirretrovirales: ziovudina
• IECAs
• Estimulantes: anfetamina, cocaína
• Opioides: heroína
• Alcohol
• Antidepresivos: litio, IRS, IMAO
• Anestésicos: inhalados, bloqueadores musculares, locales y generales
• Betabloqueantes: pindolol
• Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbital
• Antimaláricos: cloroquina, quinidina
• Antieméticos: metoclopramida
• Herbolario: ginseng, hierba de San Juan
• Colchicina, digoxina, furosemida, penicilamina, gabapentina, pregabalina, hidralazina, procainamida
García Sobrino T, Pardo Fernández. Enzimas musculares: estudios bioquímicos y funcionales.
La CK normal no excluye una miopatía
• Miopatía hipertiroidea
• Miopatía corticoidea
• Miopatías congénitas:• central core, multi-core, miotubular
• Miopatía mitocondrial
• Distrofia miotónica
Dulaney y Katirji, 2014
CK normal o elevada• Facio Escápulo Humeral
• Distrofia oculofaríngea
• Distrofia miotónica
• Enf. Emery-Dreyfuss
• Miopatía miofibrilar (desmina, miotilina)
• Miopatía distal (Welander, Udd, Nonaka)
• Distrofia muscular congénita (COL6)
• Distrofinopatías (Duchenne, Becker)
• Distrofia de cinturas
• Miopatía distal Miyoshi
• Distrofia congénita:
• merosina, distroglicanos
CK muy elevada
Miopatías metabólicas
CK BB CK MB CK MM
Macro CK 2Macro CK 1
-+
Lee K, et al. Clin Chem 1994; 40 (7): 278-283
Sospechar Macro CK si la CK-MB es > 25% de la CK total
Test de la Gota Seca
Déficit significativo de AGA
Enfermedad de Pompe
Fernández C, et al..Neurology 2006; 66: 1585-1587Bautista J. Expert Reviews 2012; 10-11Vilchez JJ y Muelas N. Expert Reviews 2012: 12-13
Debilidad proximal /cinturas: 10,1 - 12,6%
Hiper CK paucisintomáticos: 1,3 - 3,8%
Electromiografía
Tipo de lesiónNeurógena
Miopática
Distribución
Severidad
Miasteniforme
Miotonía
Normal
RMN muscular
Evidencia de afectación muscular.
Permite seleccionar músculospara la biopsia /EMG
Tipo de lesión: Edema /Atrofia
Cuantificación: seguimiento
Diagnóstico diferencial: patrones de distribución
Díaz J. Revista Chilena de Radiología 2015; 21 (4): 144-150 Salas Heredia E. Rev Sociedad Val Reuma 2015. 6;2:29-32
Díaz Manera J
Biopsia muscular
HE: Hematoxilina - EosinaTricrómico de GomoriATP asaEnzimas oxidativas
NADH, SDH, COXPAS: ácido periódico de SchiffORO: Aceite rojoRojo CongoFosforilasa, fosfofructoquinasaFosfatasa ácida
Jiménez Caballero, PE. Manual de Enfermedades Neuromusculares 2017: 113-127
Histoquímica
Biopsia muscular
Jiménez Caballero, PE. Manual de Enfermedades Neuromusculares 2017: 113-127
Tamaño y forma de fibras
Posición y apariencia de núcleos
Presencia de necrosis
Reacción inflamatoria
Fibrosis y tejido adiposo
Estructuras: vacuolas, varillas
Patrón de fibras
Alteraciones estructurales
Hallazgos
Moreno León D. Metodología y técnicas para el estudio de enfermedades musculares. Hospital Universitari de Bellvitge
Biopsia muscular si…
CK > 3 veces, sin causa
EMG miopático
Edad menor de 25 años
Intolerancia al ejercicio
Mujer con CK elevada y MPLA negativo
Kyriakides T, el al. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. European Journal of Neurology 2010, 17: 767–773
Western-Blot
Earle N, Bevilacqua JA. Rev. Med Clin Condes 2018; 29 (6) 599-610]
https://www.neurohic.com/paneles/
Consultar a experto clínico y a genetista clínico
Aportar informe amplio del fenotipo, estudios realizados y diagnóstico provisional
Juana• 63 años. (2014)
• CK elevada
• Mialgias. Intolerancia al esfuerzo
• Debilidad en EEII (silla, escaleras)
• Antecedentes personales:
• 2005: miositis (La Fe): Tratamientos: ciclosporina, metotrexato, azatioprina, CC
• Cefaleas
• Artrosis lumbar
• A. familiares: 3 hermanas. Una ,CK 1300
• Examen físico:
• Debilidad axial
• Debilidad distal (no puntillas)
• Reflejo aquíleo ausente
• Limitación leve de hombros
• CK 412 a 627. MB normal. Gota seca: normal
• Curva de lactato normal
• VSG, ANA negativos
• EMG: miopatía
• RMN muscular: afectación axial, bíceps femoral, semimembranoso derecho y gemelo medial
• Biopsia: (2015( algún núcleo interno, alguna fibra “rojo rasgada”, alguna Cox negativa
Estudios
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/miyoshi-myopathy#synonyms
Genética: doble mutación del gen ANO5
ANOCTAMOPATÍA(Distrofia de Miyoshi) (2017)
Sergio• 25 años. Desde hace 2 años:
• Pérdida de fuerza
• Intolerancia a esfuerzos leves
• Temblor asimétrico (ESD)
• Incontinencia urinaria
• Antecedentes personales:
• Hipoacusia neurosensorial
• Depresión, tratada con litio
• Examen físico
• Pérdida de fuerza leve proximal
• No rigidez. No miotonía, atrofias, hipertrofias
• ROT normales. Sensibilidad normal. Pares craneales normales
• CK, Lactato y TSH normales
• ANA negativos
• EMG: miopatía proximal
• RMN muscular, craneal, y DatScancerebral normales
• Espirometría: CVF: 47%
• Gota seca?
Estudios
Unidad de Neuromuscular
Historia clínica
Análisis
EMG
RMN
Biopsia
Genética
Tiempo
Co
stes
Muchas gracias
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