Patrícia Pestana Garcez, PhD!!
Universidade Federal do Rio de Janeiro!Instituto de Ciências Biomédicas!
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Microcefalia no Brasil: correlação com epidemia do virus Zika
Migração neuronal!
Crescimento Axônico
Desenvolvimento do Córtex Cerebral
Neurogênese
Heng et al, 2010
Neurogênese
Crescimento Axônico
Migração neuronal!
Desenvolvimento do Córtex Cerebral
Heng et al, 2010
Neurogênese
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Crescimento Axônico!
Migração neuronal
Desenvolvimento do Córtex Cerebral
Heng et al, 2010
Má-formações do córtex cerebral
• Grupo I: Malformação causada por proliferação anormal de neurônios/glia ou morte celular programada
• Grupo II: Malformação causada por migração neuronal anormal
• Grupo III: Malformação causada por conectividade anormal
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Pang et al, 2008
Neurulação: primeiro evento da Organogênese
Figure 22-97 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 22-78 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Eventos da Neurulação
Eventos da NeurulaçãoAlongamento e Dobramento:! formação das pregas neurais
Elevação da Crista:! Modelagem da Placa neural
Convergência
Fechamento do Tubo Neural
Formação das Vesículas
Sinalização celular durante o desenvolvimento do Córtex Cerebral
Garcez
(Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009)
Ventricular Zone
Subventricular Zone
Intermediate Zone
Cortical plate
Development
Kriegstein and Alvarez-Buylla, 2009
Desenvolvimento do córtex cerebral
VZ!
Cem Bilhoes de Neurônios
PP
IZ
VZ!
CP!!!!
SP
MZ
Cem Bilhoes de Neurônios
Garcez
Figure 22-98 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Migração neuronal
Garcez
Sinalização celular na migração neuronal
Cone de Crescimento: acumulação de receptores
Adapted from Kalil & Dent, 2005
Microcefalia
• Grupo I: Malformação causada por proliferação anormal de neurônios/glia ou morte celular programada
• Grupo II: Malformação causada por migração neuronal anormal
• Grupo III: Malformação causada por conectividade anormal
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Pang et al, 2008
Microcefalia
• Definição: Malformação caracterizada pela redução de cerca de 3x a média da circunferência da cabeça - de acordo com gênero e idade
• Classificação: Primária (antes do nascimento) e Secundária (após o nascimento)
• Causas: Mutações genéticas ou Fatores externos
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Microcefalia Vera: mais severa!
• Genes envolvidos: MCPH1-MCPH11
Bond%&%Woods,%2006%
Genes microcefálicos !
• Tabela dos genes que quando mutuados causam microcefalia: MCPH1-MCPH11
MCPH1 MICROCEPHALIN
MCPH1
WDR62 (WD repeat-containing protein 62)
MCPH2
CDK5RAP2 (CDK5 regulatory subunit-associated protein 2)
MCPH3
CASC5 (cancer susceptibility candidate 5)
MCPH4
ASPM (abnormal spindle-like microcephaly-
MCPH5
CENPJ (centromere protein J)
MCPH6
STIL (SCL/TAL1-interrupting locus)
MCPH7
CEP135 (centrosomal protein of 135 kDa)
MCPH8
CEP152 (centrosomal protein of 152 kDa)
MCPH9
ZNF335 (zinc finger protein 335)
MCPH10
PHC1 (polyhomeotic-like protein 1)
MCPH11
Barbellanne & Tsang, 2014
Qual o mecanismo celular e molecular que resulta na microcefalia? !
• Centrossomo
Niggs & Stearns, 2011
Qual o mecanismo celular e molecular que resulta na microcefalia?
Chavali et al., 2014
Qual o mecanismo celular e molecular que resulta na microcefalia?
Chavali et al., 2014
Microcefalia Vera
Outras causas da microcefalia!
• Fatores TORCH: TOxoplasmose, Rubéola, Citomegalovírus, Herpes
• Drogas
• Radiação
• Defeitos de migração neuronal
• Doenças maternas como - toxemia gravídica e fenilcetonúria
• Síndromes: Sindromes de Down, Edwards, Cri-du-chat, Cornelia de lange, Rubinstein taybi syndrome, Smith-lemli-optiz
Zika virus: o que se sabe até o momento:
Haynes., 2009 1947–2007Aedes Aegypti
Zika virus: o que se sabe até o momento:
Características Dengue Chikungunya Febre do Zika vírus
Agente etiológico
Arbovírus Arbovírus Arbovírus Flavivirus Alphavirus Flavivirus
DENV 1, 2, 3 e 4 West Africa,
Eastern/Central/Southern African (ECSA) e Asia
Período de incubação 4 a 10 dias (5 a 6 dias) 3 a 7 dias (1 a 12 dias) 4 dias (3 a 12 dias)
Manifestações clínicas Febre alta, cefaleia,
mialgia, artralgia, dor retro-orbital, exantema,
náuseas e vômitos.
Febre alta, dor articular intensa, exantema, dor
difusa nas costas, poliartrite, conjuntivite.
Febre baixa ou ausente, exantema, prurido,
hiperemia conjuntival sem secreção e prurido,
poliartralgia e edema periarticular.
Diagnóstico específico
Sorologia, isolamento viral, pesquisa de
antígeno e biologia molecular (RT-PCR)
Sorologia, isolamento viral e biologia molecular
(RT-PCR)
Isolamento viral e biologia molecular (RT-
PCR)
Vigilância Universal Universal Sentinela
Características –Dengue, Chikungunya e Zika vírus
Chikungunya virus: até o momento
Não Infestado
Aedes aegypti –4.523 Aedes albopictus –3.285
Fonte: Carvalho et al , 2014
Municípios infestados pelos vetores de Dengue e Chikungunya –Aedes aegypti e Aedes albopictus -2014
Infestado
Água parada: proliferação do mosquito
A expansão mundial do Zika virus
Zika virus: qual a conexão com microcefalia? !
• Aedes Aegypti endêmico nas áreas com surto de microcefalia
• Maes de bebês microcefálicos relatam sintomas da infecção com Zika:
• Virus encontrado no liquido amniótico de dois fetos microcefálicos (Grupo Ana Bispo, Fiocruz) - Líquido amniótico é o fluido que rodeia o embrião durante o desenvolvimento no interior del saco amniótico. Permite a movimentação do feto dentro da parede do útero.
• Análise pós-mortem, tecido e sangue de neonato microcefálico (Grupo Instituto Evandro Chagas Belém)
Aedes Aegypti
Zika virus: passagem pela placenta
Zika virus: por que nenhuma conexão prévia com microcefalia?
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• Brasil sofre a maior epidemia desse vírus. Até o momento, mais de 84.000 casos confirmados.
• É o dobro dos casos vistos na Polinésia Francesa: 30.000.
• Temos epidemia de três vírus muito similares: Dengue, Zika e Chicungunya. Hipótese a
ser testada: possível interação desses virus?
Zika virus: por que nenhuma conexão prévia com microcefalia?
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Américas, 20151
• 475.602 casos autóctones suspeitos
• Incidência de 50,7 casos/100 mil hab.
• 61 óbitos
Colômbia:
• 311.963 casos (647,5 casos/100 mil hab.)
Equador:
• 27.364 casos (195,3 casos/100 mil hab.)
Venezuela:
• 12.482 casos (42 casos/100 mil hab.)
Chikungunya -Magnitude
¹OPAS, 2015. Semana Epidemiológica 31 (07/08/2015)
Zika virus: por que nenhuma conexão prévia com microcefalia?
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Sem registro Casos importados Casos autóctones Municípios com autoctonia
Fonte: Sinan-NET
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Situação epidemiológica chikungunya, 2015
2015%%%%•%%%Nº%de%casos%no/ficados:14.373%
•%%%Nº%de%casos%confirmados:%5.280%
246%(4,6%)%Laboratório%
5.034%(95,4%)%ClínicoGepid%
•%%%Nº%de%municípios%com%transmissão%%
autóctone:%44%municípios%
•%%%SE%27%a%40/2015:%Incremento%de%%
25,7%%nos%casos%prováveis%
Zika virus: por que nenhuma conexão prévia com microcefalia?
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Circulação de Zika vírus no Brasil, 2015.
Circulação de Zika vírus Dados atualizados em 08/10/2015
Norte Roraima Pará
Nordeste Maranhão Piauí Ceará Rio Grande do Norte Paraíba Pernambuco Alagoas Bahia
Sudeste Rio de Janeiro São Paulo
Centro Oeste Mato Grosso
Sul Paraná
14 UF com confirmação laboratorial de Zika vírus
no Brasil.
Crescimento Axônico
Modelos de malformações corticais
Agenesias
Migração neuronal!(tangencial e radial)
Heterotopias/ Lisencefalias
Neurogênese Microcefalias!!!-> Manipulação gênica aguda in vitro -> Organóides !
!!!Control !
Modelos de malformações corticais: organóides
Neurogênese Microcefalias
Lancaster et al., 2013, Nature
!!Microcefalia !
!!!iPSC !
Projeto de extensão
Popularização da Ciência: !
Gustavo DuboisRossana Soletti
Comentários finais
• Desafio para saúde pública brasileira: não há vacinas; falta de verba para a pesquisa; diagnóstico do Zika é limitado: poucos laboratórios fazem.
• Potencial de epidemias causada pelos três vírus
• Pacientes com microcefalia sofrem com retardo mental grave.
Patrícia Pestana Garcez, PhD!!
Universidade Federal do Rio de Janeiro!Instituto de Ciências Biomédicas!
Contato: [email protected]
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