METÁSTASIS CEREBRALES:TRATAMIENTO SISTÉMICO EN OTROS TUMORES (MAMA, PULMÓN)
María Martínez GarcíaOncología MédicaHospital del Mar, Barcelona24 de Noviembre 2016
RETOS EN METASTASIS CEREBRALES
Incidencia en aumento Mejores pruebas de imagenMayor supervivencia-nuevos tratamientos
Características biológicasMicroambienteBHE
Sistema inmune
Investigación en M1 SNCModelos preclínicosEnsayos clínicos
BiomarcadoresValoración de respuesta/end points ensayos clínicos
Nguyen, Nat Rev 2009
THE TEMPORAL COURSE OF METASTASIS
Bos, Nature 2009
?
GENES THAT MEDIATE BREAST CANCER METASTASIS TO
THE BRAIN
ESSENTIAL STEPS OF BRAIN METASTASIS
FORMATION
Kienast, Nat Med 2010
Berghoff, Neuro-Oncology 2013
Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers
Well-demarcated
Berghoff, Neuro-Oncology 2013
Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers
Vascular co-option
Berghoff, Neuro-Oncology 2013
Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers
Diffuse infiltration
Invasion patterns in brain metastasesof solid cancers
Berghoff, Neuro-Oncology 2013
Termini, Cancer Res 2014
NEURAL NICHE IN BRAIN METASTATIC CANCER
SERPINS: DISABLING DEFENCES IN THE BRAIN
Valiente, Cell 2014
Meclofenamate and tonabersat (modulators of gap junctions) break this paracrine loop
CARCINOMA–ASTROCYTE GAP JUNCTIONS PROMOTE BRAIN METASTASIS BY cGAMP TRANSFER
Chen, Nature 2016
CENTRAL NERVOUS SYSTEM OLD PARADIGM:
SNC ÓRGANO INMUNO PRIVILEGIADO
SNC COMO SANTUARIO (BHE) PARA MOLÉCULAS GRANDES (ANTICUERPOS)
IMMUNE SYSTEM AND CNS:
Preusser M, Nat. Rev. Neurol. 2015Bechmann I, Trends Immunol. 2007Schwartz M, EMBO J 2014Louveau A, Nature 2015
Bartsch, J Neurooncol 2007Tamura, J Nucl Med 2013
BLOOD BRAIN BARRIER:
Estudio multicéntrico, prospectivo, observacional. Recogida de datos retrospectiva.N=1022 CMM HER2+, N= 377 M1 SNC (37.3%)
Brufsky, Clin Cancer Res 2011
TRASTUZUMAB AUMENTA la supervivencia tras el diagnóstico de M1 SNC
TRASTUZUMAB
Adaptado de Dra Vilariño
ESTUDIO EXPLORATORIO (CLEOPATRA)N=808•NO INCLUÍAN PACIENTES CON M1 SNC sintomáticas.
•Incidencia de M1 SNC 12.6% control vs 13.7 % pertuzumab•Mediana de tiempo hasta la progresión cerebral (11.9 m control vs 15 m pertuzumab)
Swain , Annals of Oncology 2014Baselga , NEJM 2012Swain, Lancet Oncol 2013
PERTUZUMAB
Adaptado de Dra Vilariño
OS 34.4 m pertuzumab vs 26.3 m placebo. No significativo
Swain, Annals of Oncology 2014
PERTUZUMAB
Adaptado de Dra Vilariño
EGFR inhibitors
Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimertinib
ALK inhibitors
Crizotinib, Alectinib, Ceritinib
HER2 inhibitors
Lapatinib, Neratinib
CDK4/CDK6 inhibitors
Palbociclib, Ribociclib
TYROSINE KINASE INHIBITORS
CÁNCER DE PULMÓN NO CÉLULA PEQUEÑA20-40 % M1 SNC
•Mutaciones activadoras EGFR• Mayor frecuencia M1 SNC, numerosas, pequeñas, < edema
perilesional• Discordancia primario-M1 SNC: 27%
•Traslocación de ALK• Incidencia alta 35-50% M1 SNC• Concordancia entre el primario y M1 SNC• Progresión intracraneal a inhibidores: > resistencia que
extracraneal?
•0,3% mutaciones BRAF• Case reports: vemurafenib
•Traslocación ROS, amplificaciones de cMET
•Amplificaciones FGFR1
•Mutaciones de resistencia T790
ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS
1. Ceresoli et al, Ann Oncol 20042. Wu et al, Ann Oncol 2013
3. Bloom, ASCO 20164. Besse et al, Clin Ca Res 2015
• Crizotinib
– Pooled retrospective analysis (PROFILE 1005 and 1007)
– 31% (257/888) asymptomatic brain metastases• Cohort A (109) no prior cranial RT• Cohort B (166) prior RT
– DCR at 12 weeks :• A: 63% • B: 65%
– Intracranial DCR:• A:56% • B: 62%
– intracranial TTP:• A: 7 m• B: 13.2 m
Costa, J Clin Oncol 2015
RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:
• Crizotinib
– Phase III PROFILE 1014 – N= 343
• Stable treated brain metastases (23%)• A: Crizo vs B: CBDCA/CDDP-Pemetrexed
– Intracraneal DCR at 12 weeks :• A: 85% • B: 45%
– Intracranial DCR at 24 weeks:• A:56% • B: 25%
– PFS:• A: 9 m• B: 4 m
Solomon, J Clin Oncol 2016
RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:
ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS
1. Ou et al, J Clin Oncol 2016 2. Shaw , Ann Oncol 2014
• Alectinib
– En refractarios a crizotinib– No sustrato de Pgp
RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:
Ou SI, J Clin Oncol. 2016
Phase II
138 pts, 84 patients (61%) had CNS metastases at baseline
CNS disease control rate was 83% median CNS DOR was 10.3 months
CNS ORR 57%
Baseline CNS metastases and no prior radiation 43% had a complete CNS response
• Ceritinib
RESPUESTAS INTRACRANEALES CON INHIBIDORES DE ALK:
Shaw A, Annals Oncol 2014
CÁNCER DE MAMA5% M1 SNC, CMM 14%
•HER2 +:• Mayor frecuencia M1 SNC: CMM 35-50%• Discordancia primario-M1 SNC: 14%
•TRIPLE NEGATIVO:• 40% riesgo M1 SNC• Concordancia entre el primario y M1 SNC• Expresión de PDL1 en M1 SNC• EGFR, citoqueratinas 5/6
•RECEPTORES HORMONALES +:• 5% desarrollan M1 SNC • 50% negativización de las expresión (fases tardías,
resistencias)
CÁNCER DE MAMA• PARP
• Veliparib+RT Ph I, estudio fase II negativo (pulmón)
• PI3K-AKT-mTOR
• 60-70% M1 SNC • Buparlisib: fase I
• CDK4 -CDK6:
• IHQ: M1 SNC 23%+ • Palbociclib: PALOMA 3 y PALOMA 1: excluían M1 SNC
• Estudios en marcha: en M1 SNC HER2+
• Abemaciclib (> BHE)+ trastuzumab+/- Fulvestrant
Mehta, J Neuro Oncol 2016
ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS
1. Lin UN, J Clin Oncol 20082. Bachelot T, Lancet Oncol 20133. Cortes J, Lancet Oncol 20154. Freedman RA, J Clin Oncol 20165. Awada A, JAMA Oncol 2016
END POINT 1:
Tm a RT: 8,3mTm a pro en SNC: 5,5m
LAPATINIB: BEFORE RT
ENSAYOS CLÍNICOS TERAPIAS DIRIGIDAS
1. Cortes J, Lancet Oncol 20152. Freedman RA, J Clin Oncol
20163. Awada A, JAMA Oncol 2016
1. Welsh JW, JCO 20132. Sperduto PW, Int J Radiat Oncol Biol
Phys 20133. Lee SM, J Nat Cancer Inst 20144. Lin UN, Breast Cancer Res Treat 2013
TERAPIAS DIRIGIDAS Y RADIOTERAPIA
ANTIBODY DRUG CONJUGATE:
Bartsch, J Neurooncol 2014
ESTUDIO RETROSPECTIVO, EXPLORATORIO NO PREESPECIFICADO . EMILIA.Los pacientes con M1 SNC en el momento basal y aquellos que presentaban progresión a lo largo del estudio, fueron identificados de forma retrospectiva.
Verma, NEJM 2012Krop, Annals of Oncol 2014
• Neuroimagen al screening: obligatoria• Pacientes con M1 SNC asintomáticas o que habían sido tratadas con
RT
N=991CMM HER2+
Previamente tratadas con trastuzumab y taxanos
N=495TDM1 3.6 mg/Kg ev cada 21
días PETox
inaceptable
N=496 Lapatinib 1250mg 1v/d días 1-
21+
Capecitabina 1000mg/m2 2v/d días 1-14
cada 21 días
ESTUDIO EMILIA
TDM1
Adaptado de Dra Vilariño
• SLP 5.9 m TDM1 vs 5.7 m XL; HR , (p=1).• OS para pacientes con M1 SNC al diagnóstico
TDM1 XL
M1 SNC basales asintomáticas
10/45 (22.2%)
5/50 (16%)
M1 SNC progresión
9/450 (2%) 3/446 (0.7%)
Krop, Annals of Oncol 2014
TDM1
Adaptado de Dra Vilariño
ANG1005 combines paclitaxel with an amino acid peptide that targets the lipoprotein receptor-related protein 1 receptor (which mediates transcytosis on endothelial cells of the BBB and mediates endocytosis on multiple tumor cells).
A Phase II study of ANG1005 in breast cancer patients with BM demonstrated antitumor activity in the CNS with radiographic response rates of 22%–40%.
Interesting activity in leptomeningeal carcinomatosis.
Lin UN, ASCO 2014Tang, ESMO 2016
OTHER STRATEGIES
Berghoff AS. Acta Neuropathol 2014
PREDICTIVE BIOMARKERS
A. HER2 3+ breast cancer brain met. B. HER2 amplification (FISH)C. Estrogen recepton + breast cancer brain met. D. BRAF V600E in a melanoma BM
Brastianos, Cancer Discov. 2015
Characterization of Brain Metastases Reveals Branched Evolution
The landscape of potentially actionable alterations in brain metastasis and primary tumor samples
Brastianos, Cancer Discov. 2015
Lin. Lancet Oncol 2015
CONCLUSIONES:• Características biológicas y clínicas diferenciales.
Microambiente específico. Nuevos paradigmas
• Evidencia clínica escasa
• En poblaciones seleccionadas, con M1 asintomáticas
se podría plantear de entrada tratamientos dirigidos
• Combinación con RT? Combinaciones?
• Necesidad de biomarcadores predictivos
Biopsia? PET? Estudios de ventana de
oportunidad?
• Necesidad de estandarización del diseño de estudios
clínicos y de los criterios de valoración de respuesta
(BM-RANO)
Agradecimientos Noelia Vilariño, Álvaro Taus
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