Perspectiva HistóricaA metadona foi desenvolvida no final dos anos 30 na Alemanha Nazi.
O primeiro estudo sobre o uso de metadona no tratamento de consumidores heroína remonta ao ano de 1965, em Nova Iorque, nos E.U.A., conduzido por Dole e Nysmander.
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Química
Metadona
(RS) -6 - (dimetilamino) -4,4-difenilheptan-3-ona
opiáceo sintético
O levo-isómero puro da metadona é 1,5-2,4 vezes mais forte do que a mistura racémica
Átomo de azoto ligado ao cloridrato numa das extremidades - pensa-se que será responsável pela acção no sistema nervoso periférico.
Anéis fenílicos - pensa-se que são necessários para a sua acção como opiáceos no sistema nervoso central.
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Absorção e DistribuiçãoA metadona é lipofílica sendo rapidamente absorvida no tracto gastrointestinal para a corrente sanguínea.
Após a administração oral a biodisponibilidade de metadona no plasma varia entre 36-100%, mas frequentemente encontra-se no intervalo de 60%-70%, e o pico da concentração é alcançada entre 1 a 7,5 horas.
No plasma, a metadona está predominantemente ligada à α1-glicoproteína ácida (85% a 90%).
A metadona é secretada na saliva, leite materno, líquido amniótico e no plasma do cordão umbilical.
Adaptado de Oda, Y.; Kharasch, E.; Metabolism of Methadone andlevo-α-Acetylmethadol (LAAM) by Human Intestinal Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4): Potential Contribution of Intestinal Metabolism to Presystemic Clearance and Bioactivation; The journal of Pharmacology and experimental therapeutics, pp.1021-1032; 2007
Metabolismo
** CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP2D6.
Tempo de semi-vida normalmente de 15 a 60 horas com uma média de cerca de 22 horas.
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Metabolismo
Polimorfismos:CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6
Metabolizadores rápidos
Tempo de semi-vida: 4 horas
Uma toma diária: efeito sub-terapêutico
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Adaptado de Oda, Y.; Kharasch, E.; Metabolism of Methadone andlevo-α-Acetylmethadol (LAAM) by Human Intestinal Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4): Potential Contribution of Intestinal Metabolism to Presystemic Clearance and Bioactivation; The journal of Pharmacology and experimental therapeutics, pp.1021-1032; 2007
Metabolismo
Polimorfismos:CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6
Metabolizadores lentos
Tempo de semi-vida: 130 a 190 horas
Uma toma diária: overdose 6
Adaptado de Oda, Y.; Kharasch, E.; Metabolism of Methadone andlevo-α-Acetylmethadol (LAAM) by Human Intestinal Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4): Potential Contribution of Intestinal Metabolism to Presystemic Clearance and Bioactivation; The journal of Pharmacology and experimental therapeutics, pp.1021-1032; 2007
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Excreção A eliminação da metadona é mediada por biotransformação extensa, seguida de excreção renal e fecal.
Num pH urinário acima de 6, a clearance renal constitui apenas 4% do total de eliminação da droga.
A idade não parece ter uma grande influência sobre a clearance.
Para pacientes com função renal comprometida é necessário o ajuste da dose.
Para os pacientes com hepatite aguda com aumento das enzimas hepáticas, podem ser requeridas doses mais elevadas de metadona.
Mecanismo de Acção Agonista dos receptores opióides µ
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Adaptado de http://www.medicalnewstoday.com/info/oic/images/opioid1.jpg, consulta dia 12/05/2010
Mecanismo de Acção Agonista dos receptores opióides µ
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Adaptado de Adaptado de Fine, Perry G.; Russell K. Portenoy (2004). "Chapter 2: The Endogenous Opioid System". A Clinical Guide to Opioid Analgesia. McGraw Hill. http://www.stoppain.org/pcd/_pdf/OpioidChapter2.pdf.
Mecanismo de Acção Antagonista do receptor NMDA do glutamato
A metadona é administrada sob a forma de mistura racémica:• o enantiómero R é ligeiramente mais selectivo para o receptor NMDA • o S apresenta maior afinidade para o receptor opióide µ
Tolerância
• Diminuição da tolerância
Desejo
• Diminuição do desejo por opióides
Dor neuropática
• Maior eficácia no tratamento
Benefícios na terapêutica de substituição em heroinómanos
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Adaptado de Bobula, B.; Hess, G.; Effects of morphine and methadone treatments on glutamatergic transmission in rat frontal córtex; Pharmacological Reports , no 61 pp 1192-1197, 2009
Utilização Terapia de substituição em heroinómanos
A heroína é um agonista dos receptores opióides, sobretudo do subtipo µ.
A Heroína...
O mecanismo de prazer e bem-estar é devido a uma interferência nas vias dopaminérgicas meso-límbicas e meso-corticais.
dependência física e psicológica tolerância administração: injecção, inalação (também pode ser
fumada, absorvida pela pele ou ingerida)11
Utilização Terapia de substituição em heroinómanos
Vs
Agonista opióide do receptor µ, substitui a heroína. Impede sintomas de abstinência
Efeitos imediatos: Euforia e disforia Analgesia Sonolência, sem amnésiaDisfunção sexual em altos grausSensação de tranquilidade Maior autoconfiança Comportamentos agressivosMioseObstipaçãoDepressão do centro neuronal respiratórioSupressão do reflexo da tosseNauseas e vómitosEspasmos nas vias biliaresHipotensão, pruridoPerda do controle humorístico, ou seja, o famoso humor bipolar.
Compatível com uma vida activa, estável e organizada.
1 toma diária
• Tolerância• Dependência
Diminui desejo por opióides
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Buprenorfina
Utilização Terapia de substituição em heroinómanos
Síndrome de abstinência
Morte por depressão respiratória
Droga de abuso!
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Adaptado de Adaptado de Leavitt, S. PhD, AT Forum Editor; Methadone dosing & safety in the treatment of opioid addiction; Addiction Treatment Forum, 2004
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Utilização na Dor Crónica
A metadona ainda actua como antagonista do receptor NMDA, reduzindo o influxo de cálcio e excitabilidade neuronal.
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Vantagens da Metadona relativamente a outros opióides:
Benefício para doentes com efeitos adversos ou analgesia inadequada com outros opióides.
Fornece analgesia superior à dos outros opióides nos sindromes de dor neuropática.
Redução do nível de tolerância ao efeito analgésico e menos obstipação em oposição aos outros opióides.
Utilização na Dor Crónica
Curta duração de analgesia (4-6 horas) relativamente ao tempo de semi-vida
aumento da frequência da
administração de doses
potencializa a acumulação do fármaco e os seus
efeitos adversos
risco de depressão ou paragem respiratória
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Utilização indevida, abuso e desvio de Opióides
A metadona pode ser abusada de uma forma similar a outros agonistas opiáceos
Isto deve ser considerado na prescrição ou dispensa de
metadona em situações onde o médico veja que há um
risco aumentado de utilização indevida, abuso ou desvio.
Abuso de metadona apresenta um risco de
overdose e morte
Risco aumenta com o abuso simultâneo de álcool e outras
substâncias
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Interacções Medicamentosas
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Interacções Medicamentosas
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Toxicidade Overdose
Pele • Unhas e lábios cianóticos • Gélida
Gastrointestinais:• Obstipação • Náusea • Espasmos• Vómitos
Cardiovasculares: • Hipotensão • Pulso fraco
Respiratórios:• Depressão respiratória
SNC:• Coma • Disorientação • Sonolência • Fadiga
Adaptado de http://health.nytimes.com/health/guides/poison/methadone-overdose/overview.html, consulta dia 10/05/2010
MORTE
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Toxicidade Overdose
Tratamento com antagonistas opióides
Adaptado de www.niaaa.nih.gov/NR/rdonlyres/6DF7C390-6443-4D70-AE49-2636F2E63BEA/0/volpi.gif, consulta dia 07/10/2010
NALTREXONA
Toxicidade Efeitos na condução cardíaca
Tratamento da dor neuropática- doses elevadas e múltiplas por dia
Prolongamento QT congénito Terapia conjunta com fármacos que
induzam prolongamento QT
Prolongamento QT
Torsade de Points
Adaptado de Krantz, M.; Martin, J.; Stimmel, B.; Mehta, D.; Haigney, M.; QTc Interval Screening in Methadone Treatment; Anns of Internal Medicine 150:387-395, 2009
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Toxicidade Carcinogénese
Aumento de adenomas
Doses 4x a 7x superiores às doses ministradas ao ser humanoPeríodo de dois anos
• B6C2F1 mice• Fischer 344 rats
Não extrapolável para o homem!
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Adaptado de Brambilla, G.; Martelli, A.; Genotoxicity and carcinogenicity studies of analgesics, anti-inflammatory drugs and antipyretics; Pharmacological Research, 2009
Adaptado de Piatek, P.; Pach, D.; Kamenczak, a.; Schmager, J.; Cytogenetic aspects of buprenorphine maintenance treatment program--preliminary report; Przeglad Lekarski, no 62 pp 391-393, 2005 ;Smith, W.; Chiral toxicology: It's the same thing only different; Toxicological Sciences no 110 pp 4-30, 2009 e Brown, T.; Zueldorff, M.; Opioid substitution with methadone and buprenorphine: Sexual dysfunction as a side effect of therapy; Heroin Addiction and Related Clinical Problems no 9 pp 35-44, 2007
Toxicidade Mutagénese
Anomalias na disjunção cromossómica
Mutações letais recessivas heterossómicas
Teste de aberração cromossómica espermatogonial in vivo em mamíferos
Anomalias na reparação do DNA em E. coli
Mutações em linhas celulares de linfoma de rato
Células germinativas de Drosophila
Fertilidade Masculina• diminuição do volume de ejaculação• diminuição do nº de espermatozóides• alteração da morfologia dos espermatozóidese • diminuição dos níveis de testosterona séricos
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Toxicidade
Riscos Benefícios
Maior risco na gestação de uma heroinómana
Outros estudos animais não revelam teratogenicidade
Não há evidência significativa de teratogenicidade
Crianças com baixo peso, défice de crescimento, défice cognitivo
Alguns estudos revelam teratogenicidade
C
Gravidez
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Adaptado de Woulds, A.; Woodward, J.; Maternal Methadone dose using during pregnancy and infant clinical outcome; Neurotoxicology and Teratology no32 pp 406-413, 2010
Efeitos não relacionados com a teratogenicidade:
o síndrome de abstinência que se manifesta nos primeiros dias de vida da criança:
irritabilidade choro excessivo febre vómitos aumento da taxa respiratóriahiper-reflexibilidade
Toxicidade
Gravidez
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Adaptado de Woulds, A.; Woodward, J.; Maternal Methadone dose using during pregnancy and infant clinical outcome; Neurotoxicology and Teratology no32 pp 406-413, 2010
Toxicidade Heroína VS Metadona
Um estudo levado a cabo por Shane Darke e seus colaboradores em 2009 comparou toxicologicamente as overdoses fatais provocadas por heroína e por metadona.
Parâmetros toxicológicosParâmetros bioquímicosAutópsias
VS
Fármacos, drogas de abuso, …
Sistemas cardiovascular, respiratório, renalMorfologia hepática
1193 corpos
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Toxicidade Heroína VS Metadona
Interacções farmacológicas
Methadone: treatment (n = 106)
Methadone: non-treatment (n = 75)
Methadone: all (n = 191)
Heroin (n = 965)
Benzodiazepines 56.0 70.7 63.7 32.2
Alcohol 21.0 26.7 23.2 42.7
Other opioids
Morphine 30.5 34.7 32.6 100
Codeine 26.7 28.9 28.8 77.927
Adaptado de Darke, S.; Duflou, J.; Torok, M.; The comparative toxicology and major organ pathology of fatal methadone and heroin toxicity cases; Drug and alcohol Dependence no 106 pp 1-6; 2010
Toxicidade Heroína VS Metadona
Interacções farmacológicas
Cocaine/benzoylecgonine
8.6 13.3 10.0 16.8
Methamphetamine 7.6 13.3 9.5 7.2
Antidepressants 22.9 14.7 19.5 11.2
Antipsychotics 8.6 8.0 9.5 5.1
MDMA 1.0 1.3 1.1 2.3
Δ-9-THC 9.5 2.7 6.3 2.4
Methadone: treatment (n = 106)
Methadone: non-treatment (n = 75)
Methadone: all (n = 191)
Heroin (n = 965)
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Adaptado de Darke, S.; Duflou, J.; Torok, M.; The comparative toxicology and major organ pathology of fatal methadone and heroin toxicity cases; Drug and alcohol Dependence no 106 pp 1-6; 2010
Toxicidade Heroína VS Metadona
Patologias associadas
Pathology Methadone: treatment (n = 106)
Methadone: non-treatment (n = 77)
Methadone: all (n = 193)
Heroin (n = 1000)
Any cardiac pathology
57.5 50.0 58.9 34.5
Any pulmonary pathology
56.6 51.3 53.6 30.9
Any hepatic pathology
84.0 75.0 80.7 62.8
Any renal pathology
26.4 21.1 25.0 9.7
Hipertrofia ventricularFibroseCardiomegalia…
EsteatoseFibroseHepatomegaliaCirrose…
AsmaEnfisemaFibrose…
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Adaptado de Darke, S.; Duflou, J.; Torok, M.; The comparative toxicology and major organ pathology of fatal methadone and heroin toxicity cases; Drug and alcohol Dependence no 106 pp 1-6; 2010
Toxicidade Heroína VS Metadona
Patologias associadas
Pathology Methadone: treatment (n = 106)
Methadone: non-treatment (n = 77)
Methadone: all (n = 193)
Heroin (n = 1000)
Global
Any system pathology
95.3 93.4 94.3 79.9
>1 system diseased
68.9 68.4 68.8 41.4
Maior número de complicações sistémicas prévias nos indivíduos que morreram por overdose com metadona.
Metadona como causa das complicações cardíacas, respiratórias, hepáticas e renais observadas.
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Adaptado de Darke, S.; Duflou, J.; Torok, M.; The comparative toxicology and major organ pathology of fatal methadone and heroin toxicity cases; Drug and alcohol Dependence no 106 pp 1-6; 2010
Toxicidade Heroína VS Metadona
Necessidade de monitorizar indivíduos em terapia de substituição
EstudosMetadona isolada
Heroína
Metadona após período de consumo de heroína
Função hepática Função cardíaca Função respiratória Função renal 31
Mecanismo!
Adaptado de Darke, S.; Duflou, J.; Torok, M.; The comparative toxicology and major organ pathology of fatal methadone and heroin toxicity cases; Drug and alcohol Dependence no 106 pp 1-6; 2010
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Bibliografia Bobula, B.; Hess, G.; Effects of morphine and methadone treatments on glutamatergic transmission in rat frontal córtex; Pharmacological Reports, no 61 pp 1192-1197, 2009Brambilla, G.; Martelli, A.; Genotoxicity and carcinogenicity studies of analgesics, anti-inflammatory drugs and antipyretics ; Pharmacological Research, 2009Brown, T.; Zueldorff, M.; Opioid substitution with methadone and buprenorphine: Sexual dysfunction as a side effect of therapy; Heroin Addiction and Related Clinical Problems no 9 pp 35-44, 2007 Darke, S.; Duflou, J.; Torok, M.; The comparative toxicology and major organ pathology of fatal methadone and heroin toxicity cases; Drug and alcohol Dependence no 106 pp 1-6; 2010 Krantz, M.; Martin, J.; Stimmel, B.; Mehta, D.; Haigney, M.; QTc Interval Screening in Methadone Treatment; Anns of Internal Medicine 150:387-395, 2009Oda, Y.; Kharasch, E.; Metabolism of Methadone andlevo-α-Acetylmethadol (LAAM) by Human Intestinal Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4): Potential Contribution of Intestinal Metabolism to Presystemic Clearance and Bioactivation; The journal of Pharmacology and experimental therapeutics, pp.1021-1032; 2007 Patrick, G.L., 2005. In: An Introduction to Medicinal Chemistry 3rd ed. Oxford Press, pp. 581–583Piatek, P.; Pach, D.; Kamenczak, a.; Schmager, J.; Cytogenetic aspects of buprenorphine maintenance treatment program--preliminary report; Przeglad Lekarski, no 62 pp 391-393, 2005 Smith, W.; Chiral toxicology: It's the same thing only different; Toxicological Sciences no 110 pp 4-30, 2009Woulds, A.; Woodward, J.; Maternal Methadone dose using during pregnancy and infant clinical outcome; Neurotoxicology and Teratology no32 pp 406-413, 2010 Brown, R., Kraus, C., Fleming, M., Reddy, S., Methadone: applied pharmacology and use as adjunctive treatment in chronic pain; Postgrad Med J 80:654–659; 2004.Garrido, M., Trocóniz, I.; Methadone: a review of it pharmacokinetic/pharmacodynamic properties; J Pharmacol Toxicol 42, pp.61–66; 1999www.ampainsoc.org, consulta dia 05/05/2010www.atforum.com/pdf/DosingandSafetyWP.pdf, consulta dia 07/05/2010www.atforum.com/newsletters/2007summer.php#methsafety, consulta dia 07/05/2010www.drugabuse.gov/infofacts/heroin.html, consulta dia 07/05/2010www.drugtext.org/library/books/devos/chap1.html, consulta dia 07/05/2010www.fcsh.unl.pt/cadeiras/ciberjornalismo/ciber2000/metadona/metadonatratamentos.htm, consulta dia 07/05/2010www.health.nytimes.com/health/guides/poison/methadone-overdose/overview.html, consulta dia 10/05/2010www.niaaa.nih.gov/NR/rdonlyres/6DF7C390-6443-4D70-AE49-2636F2E63BEA/0/volpi.gif, consulta dia 07/10/2010www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM142842.pdf, consulta dia 07/05/2010www.rxlist.com/dolophine-drug.htm, consulta dia 08/05/2010
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