Impact des facteurs métaboliques sur le risque de développement de varices
oesophagiennes chez les patients cirrhotiques alcooliques
Mémoire DES d’Hepato-Gastro-EntérologieCANEPA Michael
REIMS12/10/12
Introduction• Cirrhose HTP VO
• Baveno V : réalisation systématique FOGD
BB/ ligature préventif
• FOGD répétée si : - pas de VO : ts les 2 à 3 ans - VO GI : ts les 1 à 2 ans
De Franchis et al, J Hepatol 2010
Grade I Varices de petite taille s’effaçant à l’insufflation
Grade II Varices de taille moyenne, non confluentes, ne s’effaçant pas à l’insufflation
Grade III Varices de grande taille, confluentes, ne s’effaçant pas à l’insufflation
Problématique• Plus de 50% des patients : pas de varices ou varices
de petite taille ne nécessitant pas de prophylaxie 1,2
• Coût important • Examen invasif et souvent mal toléré par le patient
Développement de marqueurs non invasifs prédictifs de VO
1 Garcia-Tsao et al, Hepatology 20072 Schepis et al, Hepatology 2001
Marqueurs non invasifs
•Cliniques: ascite, présence d’angiomes stellaires
•Biologiques: thrombopénie, hypoalbuminémie, TP, MELD
•Morphologiques: diamètre de la veine porte, splénomégalie
•Mixtes: ratio plaquettes/taille de la rate, Child-Pugh
•Physiques: élastométrie hépatique – splénique
Rye et al, J Hepatol 2012
Rationnel de l’étude (1)• Insulino-résistance, diabète type 2 = facteurs de risque
associés à la fibrogénèse hépatique dans l’hépatite chronique C et la NASH1, 2
• Obésité = facteur de décompensation de la cirrhose 3
• L’insulinorésistance = facteur de risque de développement de VO chez les patients atteints de cirrhose virale C 4
L’insulinorésistance et les facteurs métaboliques sont-ils associées à la présence de VO chez les patients atteints de cirrhose alcoolique ?
1 Loomba et al, Hepatology 2012; 2 García-Monzón et al,J Hepatol 2011; 3 Berzigotti et al, Hepatology; 4Cammà et al, Hepatology 2009
Rationnel de l’étude (2)
Le polymorhisme de l’adiponutrine est-il associé au risque de développement de VO ?
1 Romeo et al, Nat Genet 2008; 2 Sookoian et al, J Lipid Res 2009; 3 Speliotes et al, Hepatology 2010 4 Valenti et al, Hepatology 2010; 5 Rotman et al, Hepatology 2010; 6 Tian C et al, Nat Genet 2010
7 Trépo et al, J Hepatol 2011; 8 Stickel et al, Hepatology 2011; 9 Valenti et al, Hepatology 2011; 10 Trépo et al, Hepatology 2011
Polymorphisme de l’adiponutrine :
• Adiponutrine = protéine jouant un rôle encore mal connu dans la lipogénèse, principalement exprimée dans le tissu adipeux et hépatique.
• Polymorphisme de l’allèle rs738409 C>G
• Génotype GG associé à un risque accru de fibrose dans les maladies hépatiques chroniques liées à la NASH 1, 2, 3, 4, 5 l’alcool 6, 7, 8 et l’hépatite chronique C 9, 10
But de l’étude
Evaluer dans une série de patients atteints de cirrhose alcoolique si la présence de facteurs métaboliques combinés ou non avec d’autres facteurs cliniques et biologiques est un facteur de risque du développement de varices oesophagiennes
Matériels et Méthodes• Etude rétrospective multicentrique (Reims, Dijon, Nancy)
• Critères d’inclusion : témoins de l’étude CiRCE, cirrhose alcoolique, FOGD dans les 12 mois encadrant l’inclusion
• Critères d’exclusion :
- de l’étude CiRCE : âge < 35 ans, VIH, cancer hépatique primitif ou extra-hépatique évolutif (sauf CHC)
- de notre étude : ATCD rupture de VO, présence TIPS, présence de greffe hépatique, présence de thrombose porte, ttt préventif de rupture de VO par ligature/BB non cardio-sélectifs, cirrhose Child-Pugh C.
Recueil de données• Dans le base de données CiRCE :
- Données démographiques : âge, sexe- Données métaboliques : IMC, périmètre ombilical, diabète type 2, ttt
hypolipémiant, ttt ADO, glycémie, insulinémie, cholestérol, triglycérides, score de HOMA.
- Polymorphisme de l’adiponutrine- Terrain vasculaire (HTA, IDM/angor, AVC, artérite)- Habitus : activité physique, durée de consommation d’OH, consommation
de cannabis.- Données biologiques : taux de plaquettes, créatinine, ferritinémie, TP,
albumine, bilirubine, Child-Pugh, score de MELD.
• Dans le dossier médical :
- Données endoscopiques
Analyse statistique
• Base de données sur Excel et analyse sur logiciel SAS V9• Recueil de données clos le 1er mai 2012• Résultats exprimés en : - Moyenne ± DS pour variables quantitatives - Nombre (%) pour variables qualitatives• Variables quantitatives : test de Student• Variables qualitatives : test du Chi 2• Analyse multivariée réalisée par régression logistique (facteurs sélectionnés avec p < 0,1, si moins de 10% de
données manquantes)
Résultats371 patients cirrhotiques
73 ruptures/ligatures de VO
10 thromboses portes
57 béta-bloquants non cardio-sélectifs
14 TIPS
0 greffe hépatique
85 délai entre l’inclusion CiRCE et la FOGD > 12 mois
39 cirrhoses non alcooliques
22 cirrhoses Child-Pugh C
13 manque de données
58 patients inclus
RésultatsCaractéristiques des patients
Variables N= Patients Age moyen (années) Sexe Homme FemmeEtiologie de la cirrhose Alcool Cirrhose confirmée par biopsie hépatique Varices oesophagiennes Absente Varices oesophagiennes de tout grade Varices oesophagiennes grade I Varices oesophagiennes grade II Varices oesophagiennes grade III
5858
58
5858
57 +/- 8.86
37 (63.8)21 (36.2)
58 (100)7 (12.1)
18 (31)40 (69)20 (34.5)17 (29.3) 3 (5.2)
RésultatsCaractéristiques des patients
Variables N= Patients Périmètre ombilical (cm) Indice de Masse Corporelle (Kg/m2) <25 25-29,9 >30Diabète type II Présent AbsentHypolipémiant Présent AbsentGlycémie, mmol/L Insulinémie, mU/L Cholesterol, g/L Triglycerides, g/L
Score de HOMA Polymorphisme de l’adiponutrine homozygote CC hétérozygote GC homozygote GG
4057
49
30
433030292946
107.7 +/- 16.7
24 (42.1)17 (29.8)16 (28.1)
12 (24.5)37 (75.5)
12 (40)18 (60)6.33 +/- 2.9612.2 +/- 7.81.71 +/- 0.81.37 +/- 0.933.1 +/- 2.6
16 (34.8) 23 (50) 7 (15.2)
RésultatsCaractéristiques des patients
Variables N= Patients Terrain vasculaire Présent AbsentActivité physique Aucune/Faible Modérée IntenseDurée de consommation excessive d’alcool (années) Tabagisme Jamais Actuelle AncienneConsommation de cannabis Oui JamaisTaux de Plaquettes × 103/mm3 Créatinine, umol/L Ferritine, ug/L TP, % Albumine, g/L Bilirubinémie, umol/L Score de Child-Pugh A BScore de Child-Pugh Score de MELD
57
57
5257
57
58583149585858
5852
25 (43.9)32 (56.1)
24 (42.1)14 (24.6)19 (33.3)19,5 +/- 15,4
15 (26.3)31 (54.4)11 (19.3)
3 (5.3)54 (94.7)173793 +/- 7402282.3 +/- 38712.6 +/- 905.369 +/- 1832 +/- 8.335.6 +/- 47.9
24 (41.4)34 (58.6)7 +/- 1.5410 +/- 3.94
Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs
associés à la présence de VOVariables N=
Pas de VO
N=18
VO tout grade
N=40Univariée Multivariée
Age moyen (années) 58 56 58 0.40 -Sexe
Homme
Femme
58 11 (61.1)7 (38.9)
26 (65)
14 (35) 0.78-
Périmètre abdominal (cm) 39 113.6 105.9 0.23 -Indice de Masse Corporelle (Kg/m2)
<25
25-29,9 >30
57 5 (29.4)6 (35.3)6 (35.3)
19 (47.5)11 (27.5)10 (25) 0.44
-
Diabète type II
Présent Absent
49 2 (14.3)12 (85.7)
10 (28.6)
25 (71.4) 0.47-
Hypolipémiant
Présent Absent
30 3 (27.3)8 (72.7)
9 (47.4)10 (52.6) 0.44
-
Glycémie, mmol/L 43 6.48 ± 3.33 6.28 ± 2.87 0.85 -
Insulinémie, mU/L 29 11.7 ± 9.48 12.5 ± 7.1 0.79 -
Cholestérol, g/L 30 1.85 ± 0.52 1.63 ± 0.89 0.48 -
Triglycérides, g/L 29 1.07 ± 0.41 1.52 ± 1.09 0.12 -
Score de HOMA 29 3.09 ± 3.71 3.07 ± 1.83 0.99 -
Résultats : Analyse unvariée des facteurs associés à la présence de VO
Variable N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée MultivariéePolymorphisme de
l’adiponutrine hétérozygote GC homozygote CC homozygote GG
4612 (70.6)
3 (17.6)2 (11.8)
11 (37.9)
13 (44.8)
5 (17.3) 0.09
Terrain vasculaire Présent Absent
579 (53)
8 (47)
16 (40)
24 (60) 0.37Durée de consommation
excessive d’alcool (années) 52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038
Tabagisme Jamais
Actuelle Ancienne
57
3 (16.7)
10 (55.5)
5 (27.8)
12 (30.8)21 (53.8)
7 (15.4) 0.37
Consommation de cannabis
Oui Jamais
57 1 (5.6)17 (94.4)
2 (5 .1)37 (94.9) 1
Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74
TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55
Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061
Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011
Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022Classification de Child-Pugh
A B
5812 (66.7)
6 (33.3)
12 (30)
28 (70) 0.009
MELD Score 52 9±5.13 10±3.29 0.68
Résultats : Analyse multivariée des facteurs associés à la présence de VO
Variables N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée MultivariéePolymorphisme de l’adiponutrine
hétérozygote GC homozygote CC homozygote GG
46
12 (70.6)
3 (17.6)
2 (11.8)
11 (37.9)
13 (44.8)
5 (17.3) 0.09
Terrain vasculaire Présent Absent
579 (53)
8 (47)
16 (40)
24 (60) 0.37Durée de consommation excessive
d’alcool (années) 52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038OR 1.05
(IC95% 1.01-1.1)
Tabagisme Jamais
Actuelle Ancienne
57
3 (16.7)
10 (55.5)
5 (27.8)
12 (30.8)21 (53.8)
7 (15.4) 0.37
Consommation de cannabis
Oui Jamais
57 1 (5.6)17 (94.4)
2 (5 .1)37 (94.9) 1
Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74
TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55
Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061
Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011
Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022Classification de Child-Pugh
A B
5812 (66.7)
6 (33.3)
12 (30)
28 (70) 0.009OR 4,58
(IC95% 1,27-16,6)
MELD Score 52 9±5.13 10±3.29 0.68
Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs associés à la présence de VO
Variables N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée MultivariéePolymorphisme de l’adiponutrine
hétérozygote GC homozygote CC homzygote GG
46
12 (70.6)
3 (17.6)
2 (11.8)
11 (37.9)
13 (44.8)
5 (17.3) 0.09
Terrain vasculaire Présent Absent
579 (53)
8 (47)
16 (40)
24 (60) 0.37Durée de consommation excessive
d’alcool (années) 52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038OR 1.05
(IC95% 1.01-1.1)
Tabagisme Jamais
Actuelle Ancienne
57
3 (16.7)
10 (55.5)
5 (27.8)
12 (30.8)21 (53.8)
7 (15.4) 0.37
Consommation de cannabis
Oui Jamais
57 1 (5.6)17 (94.4)
2 (5 .1)37 (94.9) 1
Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74
TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55
Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061
Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011
Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022Classification de Child-Pugh
A B
5812 (66.7)
6 (33.3)
12 (30)
28 (70) 0.009OR 4,58
(IC95% 1,27-16,6)
MELD Score 52 9±5.13 10±3.29 0.68
Discussion• Ces résultats préliminaires montrent que la prévalence des VO est corrélée à
la sévérité de la cirrhose
• Augmentation du risque de VO de 4,5 fois chez les patients Child B par rapport aux patients Child A.
• Zaman et al. ont rapporté que ce risque était 3 fois plus élevé chez les patients Child B ou C par rapport au patient Child A. 1
• Merli et al. ont démontré que la progression de la taille des VO était corrélée à la sévérité de la cirrhose. 2
• Risque de développer des VO augmente avec les années de consommation d’OH avec un OR de 1,05 pour chaque année supplémentaire.
1 Zaman et al, Arch Intern Med 20012 Merli et al, J Hepatol 2003
DiscussionInsulino-résistance et facteurs métaboliques
• Insulino-résistance reflétée par le score de HOMA n’est pas un facteur de risque de développement de VO chez les patients cirrhotiques alcooliques contrairement à une population de cirrhose virale C Child A. 1
• Hypothèse : lien particulier entre VHC et diabète 2, 3
• Les autres facteurs métaboliques (excès de poids, diabète, terrain vasculaire, biologie lipidique) n’étaient pas reconnus comme facteurs de risque.
1 Cammà et al, Hepatology 20092 Shintani et al, Gastroenterology 20043 Moucari et al, Gastroenterology 2008
DiscussionPolymorphisme de l’adiponutrine
• Prévalence génotype GG = 15,2%
Données comparables dans d’autres populations de cirrhotiques alcooliques : Belgique = 13,2% 1
Allemagne = 12,9% 2
• Génotype GG accentue l’évolution fibrosante dans les maladies alcooliques du foie (1, 2) ce qui pourrait expliquer la tendance en univariée (p= 0,09) de l’association avec la présence de VO.
1 Trépo et al, J Hepatol 20112 Stickel et al, Hepatology 2011
DiscussionLimites de l’étude
• Recueil rétrospectif
• Analyse réalisée avec un faible nombre de patients
• Nombre important d’exclusions (délai de FOGD, non suivi de façon rigoureuse en pratique)
• Données non exhaustives (données centralisées de CiRCE non disponibles à ce jour)
Conclusion• Confirmation que les VO sont corrélées au degré de
séverité de la cirrhose.
• Pas d’argument en faveur d’un rôle aggravant de l’insulino-résistance et des autres facteurs métaboliques.
• Polymorphisme de l’adiponutrine pourrait favoriser l’apparition des VO par son rôle dans la fibrogénèse.
• Résultats préliminaires devant le faible effectif à confirmer avec un plus grand nombre de patients.
Merci de votre attention…