Download - MEKANISME KERJA HORMON - repository.usu.ac.id

MMEEKKAANNIISSMMEE KKEERRJJAA HHOORRMMOONN

MUTIARA INDAH

Fakultas Kedokteran Bagian Biokimia

Universitas Sumatera Utara II.. PPEENNDDAAHHUULLUUAANN Organisme multiseluler memerlukan mekanisme untuk komunikasi antar sel agar dapat memberi respon dalam menyesuaikan diri dengan lingkungan eksterna dan interna yang selalu berubah.

Sistem Endokrin dan susunan saraf merupakan alat utama dimana tubuh mengkomunikasikan antara berbagai jaringan dan sel. SSiisstteemm ssaarraaff sseerriinngg ddiippaannddaanngg sseebbaaggaaii ppeemmbbaawwaa ppeessaann mmeellaalluuii ssiisstteemm ssttrruukkttuurraall yyaanngg tteettaapp.. SSiisstteemm EEnnddookkrriinn ddiimmaannaa bbeerrbbaaggaaii mmaaccaamm”” hhoorrmmoonn ““ddiisseekkrreessiikkaann oolleehh kkeelleennjjaarr ssppeessiiffiikk ,, ddiiaannggkkuutt sseebbaaggaaii ppeessaann yyaanngg bbeerrggeerraakk uunnttuukk bbeerreeaakkssii ppaaddaa sseell aattaauu oorrggaann ttaarrggeettnnyyaa ((ddeeffiinniissii kkllaassiikk ddaarrii hhoorrmmoonn))..KKaattaa hhoorrmmoonn bbeerraassaall ddaarrii iissttiillaahh YYuunnaannii yyaanngg bbeerraarrttii mmeemmbbaannggkkiittkkaann aakkttiiffiittaass.. II.. 11.. SSEEKKRREESSII HHOORRMMOONNAALL

Hormon merupakan mediator kimia yang mengatur aktivitas sel / organ tertentu. Dahulu sekresi hormonal dikenal dengan cara dimana hormon disintesis dalam suatu jaringan diangkut oleh sistem sirkulasi untuk bekerja pada organ lain disebut sebagai fungsi Endokrin Ini bisa dilihat dari sekresi hormon Insulin oleh pulau β Langerhans Pankreas yang akan dibawa melalui sirkulasi darah ke organ targetnya sel-sel hepar.

Sekarang diakui hormon dapat bertindak setempat di sekitar mana mereka dilepaskan tanpa melalui sirkulasi dalam plasma di sebut sebagai fungsi Parakrin, digambarkan oleh kerja Steroid seks dalam ovarium, Angiotensin II dalam ginjal, Insulin pada sel α pulau Langerhans.Hormon juga dapat bekerja pada sel dimana dia disintesa disebut sebagai fungsi Autokrin. Secara khusus kerja autokrin pada sel kanker yang mensintesis berbagai produk onkogen yang bertindak dalam sel yang sama untuk merangsang pembelahan sel dan meningkatkan pertumbuhan kanker secara keseluruhan.

©2004 Digitized by USU digital library 1

Gambar 1. Sintesis Hormon Gambar 1.1. Sekresi Hormon


II.. RESEPTOR HORMON

Konsentasi hormon dalam cairan ekstrasel sangat rendah berkisar 10-15 –10-9. Sel target harus membedakan antara berbagai hormon dengan konsentrasi yang kecil, juga antar hormon dengan molekul lain.Derjad pembeda dilakukan oleh molekul pengenal yangterikat pada sel target disebut Reseptor

→Reseptor Hormon: Molekul pengenal spesifik dari sel tempat hormon berikatan sebelum memulai efek biologiknya Umumnya pengikatan Hormon Reseptor ini bersifat reversibel dan nonkovalen

Reseptor hormon bisa terdapat pada permukaan sel (membran plasma) atau pun intraselluler. Interaksi hormon dengan reseptor permukaan sel akan memberikan sinyal pembentukan senyawa yang disebut sebagai second messenger (hormon sendiri dianggap sebagai first messenger)

Jika hormon sudah berinteraksi dengan reseptor spesifiknya pada sel-sel target, maka peristiwa-peristiwa komunikasi intraseluler dimulai.Hal ini dapat melibatkan reaksi modifikasi seperti fosforilasi dan dapat mempunyai pengaruh pada ekspresi gen dan kadar ion. Peristiwa-peristiwa ini hanya memerlukan dilepaskannya zat-zat pengatur II.1.Struktur Reseptor Hormon

Setiap reseptor hormon mempunyai sedikitnya dua daerah domain fungsional yaitu : 1. Domain pengenal akan mengikat hormon 2. Regio skunder menghasilkan (tranduksi) signal yang merangkaikan pengaturan beberapa fungsi intrasel

Reseptor hormon Steroid dan Thyroid membentuk suatu superfamili yang besar dari faktor transkripsi. Disini termasuk juga reseptor untuk vitamin D dan Asam retinoid.

Reseptor untuk hormon Glukokortikoid mempunyai beberapa domain fungsionalyaitu:

1. Regio pengikat hormon dalam bagian terminal karboksil 2. Regio pengikatan DNA yang berdekatan 3. Sedikitnya dua regio yang mengaktifkan transkripsi gen 4. Sedikitnya dua regio yang bertanggung jawab atas translokasi reseptor dari

sitoplasma ke nukleus 5. Regio yang mengikat protein renjatan panas tanpa adanya ligand

( Gambar 2)


Gambar 2. Struktur reseptor dari superfamili hormon Thyroid-Steroid Bagian atas adalah klasifikasi domain beberapa fungsi domain individual bagian bawah adalah contoh-contoh reseptor dengan berbagai domain digambarkan dalam skala Reseptor hormon Thyroid α2 dan faktor transkripsi COUP (Chicken Ovalbumin Upstream Promoter) diperlihatkan sebagai pembanding dan mewakili kelompok yang diperkirakan tidak mengikat suatu hormon

Reseptor Insulin berupa heterotetramer (α2β2) terikat lewat ikatan disulfida

yang multipel : - Subunit ekstramembran akan mengikat insulin - Subunit perentang membran akan mentransduksi sinyal yang mungkin terjadi

lewat komponen tirosin kinase pada bagian sitoplasmik polipeptida ini

Reseptor IGF, EGF , LDL, umumnya serupa dengan dengan reseptor insulin ini.Reseptor untuk ANF yang memiliki aktifitas guanilil siklase juga termasuk dalam kelas ini.


Reseptor hormon polipeptida yang mentransduksikan sinyal melalui pengubahan kecepatan produksi cAMP ditandai dengan adanya tujuh buah domain yang merentangkan membran plasma

(Gambar 3) Gambar 3. gambaran berbagai jenis reseptor membran dengan contoh masing-masing IIIIII.. KKLLAASSIIFFIIKKAASSII HHOORRMMOONN

Hormon dapat diklasifikasikan melalui berbagai cara yaitu menurut komposisi kimia, sifat kelarutan, lokasi reseptor dan sifat sinyal yang mengantarai kerja hormon di dalam sel • Klasifikasi hormon berdasarkan senyawa kimia pembentuknya 1.Golongan Steroid→turunan dari kolestrerol 2.Golongan Eikosanoid yaitu dari asam arachidonat 3.Golongan derivat Asam Amino dengan molekul yang kecil →Thyroid,Katekolamin 4.Golongan Polipeptida/Protein →Insulin,Glukagon,GH,TSH • Berdasarkan sifat kelarutan molekul hormon 1. Lipofilik : kelompok hormon yang dapat larut dalam lemak 2. Hidrofilik : kelompok hormon yang dapat larut dalam air • Berdasarkan lokasi reseptor hormon

1.Hormon yang berikatan dengan hormon dengan reseptor intraseluler 2.Hormon yang berikatan dengan reseptor permukaan sel (plasma membran) • Berdasarkan sifat sinyal yang mengantarai kerja hormon di dalam sel:kelompok Hormon yang menggunakan kelompok second messenger senyawa cAMP,cGMP,Ca2+, Fosfoinositol, Lintasan Kinase sebagai mediator intraseluler


T

Taabbeell 11..KKllaassiiffiikkaassii HHoorrmmoonn BBeerrddaassaarr LLookkaassii RReesseeppttoorr HHoorrmmoonn

Golongan I Golongan II

Reseptor Intraseluler Membran plasma

Tipe Steroid,Yodotironin,Kalsitriol,Retinoid Polipeptida,Protein,Glikoprotein

Solubilitas Lipofilik/Hidrofobik Hidrofilik/Lipofobik

Protein Ada Tidak ada

pengangkut

Usia Panjang (Berjam-jam/berhari-hari) Pendek (menit)

paruh

Mediator Kompleks hormon Reseptor Second messenger berupa :

cAMP,cGMP,Ca2+,

Fosfotidilinosi-

tol, Lintasan Kinase

IV. Kelompok Hormon yang Berikatan dengan Reseptor Permukaan Sel

Kelompok hormon ini terdiri dari hormon-hormon yang bersifat larut dalam air

dan terikat pada membran plasma sel sasaran. Hormon-hormon ini akan

berkomunikasi dengan proses meabolisme intraselluler melalui senyawa yang disebut

sebagai second messenger.Konsep second messenger timbul dari pengamatan Earl

Sutherland dan rekan-rekan,bahwa Epineprin terikat pada membran plasma eritrosit

burung merpati dan meningkatkan cAMP.Diikuti oleh berbagai macam percobaan

ditemukan bahwa cAMP ternyata mengantarai efek metabolik banyak hormon.

Senyawa second messenger yang diaktivasi oleh pengikatan antara hormon

dengan reseptor spesifiknya di membran plasma didata dalam tabel di bawah ini


TTaabbeell 22..CCoonnttoohh--ccoonnttoohh sseeccoonndd mmeesssseennggeerr uunnttuukk bbeerrbbaaggaaii hhoorrmmoonn

SSiisstteemm ccAAMMPP PPeerraannggssaannggaann:: aaddrreenneerrggiikk ββ,, GGRRHH,, PPrroossttaaggllaannddiinn((EE,,DDddaann

II)),,GGlluukkaaggoonn,, VVaassoopprreessiinn,, LLHH,,FFSSHH,, TTSSHH,, CCGG,, AACCTTHH,, PPTTHH

Penghambatan: adrenergik α2, Opiod, Somatostatin,

Asetilkolin(muskarinik),Dopamin

Fosfotidilinositol, adrenergik α1,GnRH, TRH, Dopamin, PGF2α, TXA2,

Endoperokside,

Ca2+ Leukotrien, Vasopresin, Bradikinin, Asetilkolin,Endotelin,

PTH

Tirosin Kinase Insulin, Makrofage-coloni stimulating faktor(M-CSF), platelet

derived

growth faktor(PDGF)

cGMP Endothelium-derived releasing factor (EDRF),ANF, Asetilkolin

IIVV..11.. ccAAMMPP SSEEBBAAGGAAII SSEECCOONNDD MMEESSSSEENNGGEERR

cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh

kerja enzim Adenilat Siklase dengan adanya Mg2+ yang membentuk suatu kompleks

dengan ATP untuk bertindak sebagai substrat untuk reaksi.

Mg2+

ATP cAMP + PPi + H+

Adenilat siklase

cAMP mempunyai peranan yang sangat menentukan dalam proses kerja sejumlah

hormon.Epineprin meningkatkan kadar cAMP yang tinggi di dalam sel-sel otot dan

perubahan yang relatif kecil dalam sel-sel hati


N

N N

N

NH2

O

OHO

HH

H

H2C

HO

PO

O-

1'

3'

5' 4'

2'

cAMP

Sistem Adenilat siklase

Enzim Adenilat Siklase berada pada permukaan internal membran plasma

mengkatalisasi pembentukan cAMP dari ATP

Aktifitas enzim Adenilat Siklase ↑ jumlah cAMP↑

Pengaturan aktivasi dan inaktivasi enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung

dengan pengantara :

• Reseptor spesifik hormon pada permukaan luar membran plasma (Rs atau Ri)

• Paling sedikit 2 protein pengatur nukleotida guanosin (protein G) yang

tergantung GTP

Protein pengatur ini diberi simbol Gs(stimulasi) dan Gi(inhibisi) yang masing-

masing tersusun tiga subunit α,β,χ .Subunit β dan χ dalam Gs identik dengan

dalam Gi, sedangkan subunit α dalam Gs berbeda dengan dalam Gi diberi tanda

αs dan αi

Pengikatan sebuah hormon dengan reseptor meningkatkan interaksi reseptor

dengan kompleks perangsang Gs .Dengan pengantaraan reseptor berlangsung

pengikatan GTP yang tergantung pada Mg2+ oleh α dan disosiasi sekaligus β dan χ

dari α.

Subunit α dapat juga merupakan ADP ter-ribosilasi sebagai respon terhadap toksin

Kolera yang mengaktivasinya.Dalam menimbulkan proses tersebut akan membuat

inaktif enzim GTPase,dengan demikian αs dibekukan dalam bentuk aktif.Toksin

Pertusis dapat memblokir inaktivasi dari adenilat siklase melalui aktivitas

ribosiltransferase-ADP pada subunit αi


Gambar 4. The complex of β & γ subunits G β, γ, inhibits G α.


PPeennggaakkttiiffaann PPrrootteeiinn KKiinnaassee oolleehh ccAAMMPP

Dalam sel eukariot, cAMP berikatan dengan Protein Kinase yaitu sebuah

molekul heterotetramer terdiri atas 2 subunit regulasi dan 2 subunit katalitik.

Pengikatan cAMP menghasilkan reaksi :

4 cAMP + R2C2 2 (R-2cAMP) + 2C

Kompleks R2C2 tidak punya aktifitas enzim tetapi pengikatan cAMP dengan R

memisahkan R dari C dengan demikian mengaktifkan unsur C ini. Subunit C yang

aktif mengkatalisis pemindahan P dari ATP ke residu serin atau treonin dari protein

( efek fisiologik)

Fosfodiesterase

Kerja yang ditimbulkan oleh hormon yang meningkatkan konsentrasi cAMP

bisa diakhiri dengan sejumlah cara termasuk hidrolisis cAMP oleh fosfodiesterase.

Enzim hidrolisis ini menjamin proses pergantian sinyal yang cepat dengan demikian

juga penghentian proses biologik yang cepat begitu stimulus hormonal

dihilangkan.Inhibitor fosfodiesterase,yang paling terkenal adalah derivat

xantintermetilasi seperti kafein dan teofilin, akan meningkatkan cAMP intrasel,meniru

atau memperpanjang kerja hormon

Reseptor Adrenergik Terangkai dengan sistem Adenilat Siklase

Tiga subkelompok reseptor adrenergik berhubungan dengan sistem adenilat

siklase. Hormon yang terikat pada reseptor β1 dan β2 akan mengaktifkan enzim

adenilat siklase, sedangkan hormon yang terikat pada reseptor α2 akan

menghambat enzim ini.

Kerja hormon epineprin dapat meningkatkan kadar cAMP dalam sel otot melalui

pengaktifan sistem β adrenergik ini yang melalui perangkaian reseptor pada Potein

G.

→ Protein G → mengikat GTP → merangsang adenilat siklase → sintesis cAMP

cAMP yang terbentuk akan mengaktifkan enzim fosforilase kinase dan

menginaktifkan enzim glikogen sintase melalui aktifitas protein kinase.

fosforilase kinase ↑

cAMP ↑ → protein kinase

glikogen sintase ↓


Efek yang terjadi adalah pemecahan glikogen dan penghalangan pembentukan

glikogen

Mekanisme yang sama berlangsung di hepar oleh hormon glukagon.

Kerja ini berlawanan dengan kerja hormon Insulin

IIVV..22.. ccGGMMPP SSEEBBAAGGAAII SSEECCOONNDD MMEESSSSEENNGGEERR

Merupakan senyawa second messenger yang dibentuk dari GTP oleh kerja

enzim Guanilil Siklase, yang terdapat dalam bentuk larut dan terikat

membran.Hormon Atriopeptin, suatu famili peptida dihasilkan dalam atrium jantung,

menyebabkan natriuresis, diuresis,vasodilatasi otot dan inhibisi sekresi aldosteron .

Hormon peptida ini mis:ANF akan mengaktifkan enzim guanilil siklase → cGMP ↑→

mengantarai efek hormon.Senyawa nitroprusida,nitrogliserin ,natrium nitrit, natrium

azida,nitogen oksida (NO) meningkatkan cGMP dengan mengaktifkan guanilil siklase

. Peningkatan cGMP akan berikatan dan mengaktifkan Protein Kinase Spesifik (Kinase

G ) yang analog dengan Kinase A

Enzim ini akan melakukan fosforilasi terhadap sejumlah protein otot polos .Peristiwa

ini agaknya terlibat dalam proses relaksasi otot polos dan vasodilatasi.

IIVV..33.. CCaa22++ SSeebbaaggaaii SSeeccoonndd MMeesssseennggeerr

Secara luas kalsium terionisasi merupakan unsur regulator proses seluler

termasuk kontraksi otot, rangkaian proses pembekuan darah, aktifitas enzim dan

eksitabilitas membran dan mediator dari kerja hormon.Peran kalsium ion dalam aksi

hormon diusulkan karena banyak hormon :

1. Dihambat dalam media kalsium bebas atau bila kadar kalsium intrasel berkurang

2. Mempengaruhi aliran kalsium sel

Diketahui konsentrasi Ca2+ sitosol lebih rendah dibandingkan konsentrasi

Ca2+ dalam cairan ekstraseluler dan organela intraseluler.Keadaan ini dipertahankan

oleh adanya pompa Ca2+ / Mg2+ ATPase dependent.Hormon dan zat efektor lain dapat

merangsang pelepasan ion kalsium ke dalam sitosol. Jalan utama hormon

meningkatkan penambahan Ca2+ adalahmelalui stimulasi dari produksi InsP3 yang

dihasilkan oleh pemecahan dari PIP2 yang diperantarai fosfolipase C


K

KAALLMMOODDUULLIINN

Protein pengatur yang tergantung Ca2+.Kalmodulin mempunyai 4 tempat

pengikatan Ca2+ dan pendudukan seluruh tempat mengakibatkan perubahan bentuk

nyata, berkaitan dengan kemampuan kalmodulin mengaktivasi dan inaktivasi enzim.

Interaksi Ca2+ dan kalmodulin secara konseptual serupa dengan pengikatan cAMP

pada protein Kinase dan aktivasi selanjutnya molekul ini.

Gambar 5. Mekanisme kerja Ca2+ dan Kalmodulin


IIVV.. 44.. PPIIPP22

PPIIPP22 (Phosphatidil Inositida 4,5 Bisphosphat) merupakan senyawa

phospholipid dari membran, memainkan peranan dalam aksi hormon yang

tergantung Ca2+. Produk metabolisme PIP2 diusulkan menyediakan komunikasi

antara reseptor hormon membran plasma dengan reservoir Ca2+ intrasel →

mempengaruhi Ca2+ channel

O P

O−

O

O

O P

O−

O

OPO32−

OPO32−

O

H2C

CH

H2C

OCR1

O O C

O

R2

OH

H

OH

HH

OHH

OH

H

H OH

1 6

5

43

2

phosphatidyl-inositol

H2C

CH

H2C

OCR1

O O C

O

R2

OH

H HH

H

OH

H

H OH

1 6

5

43

2

PIP2 phosphatidylinositol- 4,5-bisphosphate

cleavage by Phospholipase C


Dalam aksi hormon PIP2 akan dihidrolisis menjadi dua senyawa yaitu :

1. Inositol 1,4,5 Triphosphat (InsP3), merupakan senyawa yang efektif

mempengaruhi mitokhondria dan RES mengeluarkan Ca2 + k sitoplasma

OH

H

OPO32−

OPO 32−

OPO32−

HH

H

OH

H

H OH1 6

5

43

2

IP3 inositol-1,4,5-trisphosphate

Gambar 6. IP3 activates Ca++-release channels in ER membranes.

2. Diasil Gliserol, mampu mengaktifkan protein kinase sehingga terjadi fosforilasi

sejumlah protein, sebahagian merupalan komponen pompa ion dan mendorong

peningkatan ion kalsium sitoplasma


OHH2C

CH

H2C

OCR1

O O C

O

R2

diacylglycerol

Efek yang ditimbulkan oleh pengaktifan InsP3 :

- Glikogenolisis di sel hepar

- Sekresi histamin dari mast sel

- Pembebasan serotonin dari platelet

- Agregasi dari platelet

- Sekresi insulin dari pankreas

- Sekresi adrenalin dari korteks adrenal

- Kontaksi otot polos


IIVV.. 55.. HHoorrmmoonn PPaaddaa RRaannggkkaaiiaann PPrrootteeiinn KKiinnaassee

Beberapa reseptor hormon seperti reseptor hormon Insulin, EGF, IGF memiliki

aktivitas Tirosin Kinase Intrinsik. Perubahan penyesuaian yang yang ditimbulkan

interaksi antara hormon dan reseptor pada reseptor ini mengaktivasi aktivitas kinase

tirosin. Aktifitas enzim kinase ini mengakibatkan fosforilasi substrat pada residu

tirosin

Aktivitas tirosin dapat pula memulai serangkaian fosforilasi .Mekanisme umum

untuk hal ini adalah melalui domain SH2 yang berikatan dengan fosfotirosin pada

reseptor. Tirosin Fosfatase mengangkat gugus fosfat tirosin mengakhiri kerja dari

protein terfosforilasi

( Gambar 7 )

IINNSSUULLIINN

Pulau Pankreas mensekresikan paling sedikit empat jenis hormon yaitu:

- Isulin

- Glukagon

- Somastotatin

- Polipeptida Pankreas


Gen insulin manusia terdapat pada lengan pendek dari kromoson 11. Insulin

disekresikan sebagai preproinsulin . Preproinsulin suatu peptida rantai panjang

dengan BM 11.500.

Rangkain pemandu/sequence yang bersifat Hydropfobik berfungsi untuk

signal mengarahkan molekul ini ke endoplasma retikulum dan kemudian

dikeluarkan.Disini terjadi proses pembelahan molekul preproinsulin oleh enzim-enzim

mikrosomal menghasilkan molekul proinsulin (BM kira-kira 9000).

Proinsulin diangkut ke badan golgi dimana berlangsung proses pengemasan

menjadi granula-granula sekretorik berlapis klatrin.Granula-granula ini matang,

mengandung insulin yang terdiri dari 51 asam amino ;terkandung dalam rantai A 21

asam amino dan rantai B 30 asam amino serta C-Peptida .

Insulin disekresikan dari pankreas 40-50 unit/hari (15-20% dari

penyimpanan )

Sekresi insulin dapat berlangsung secara :

- Sekresi insulin basal: terjadi tanpa adanya rangsangan eksogen

Ini merupakan jumlah insulin yang disekresikan dalam keadaan puasa

- Sekresi insulin yang dirangsang : sekresi insulin karrena adanya respon

terhadap rangsang eksogen. Sejumlah zat yang terlibat dalam pelepasan

insulin disini adalah :

1. Glukosa rangsang pelepasan insulin paling poten

Glukosa dapat masuk kedalam sel β pankreas secara difusi pasif yang

diperantarai protein membran yang spesifik disebut Glukosa Transpoter 2 →

rangsang sekresi insulin

2. Asam Amino, Asam lemak, Badan keton

3. Faktor hormonal

Preparat β adrenergik merangsang pelepasa insulin yang mungkin dengan

cara peningkatan cAMP intrasel.Paparanyang terus menerus dengan hormon

pertumbuhan, kortisol,laktogen plasenta, estrogen, progestin dalam jumlah

yang berlebihan juga meningkatkan sekresi insulin

4. Preparat farmalologik : • Senyawa Sulfonilurea

• Tolbutamid


MMeekkaanniissmmee KKeerrjjaa IInnssuulliinn

Dimulai dengan berikatnya insulun dengan reseptor glikoprotein yang spesifik

pada permukaan sel sasaran. Reseptor ini terdiri dari 2 subunit yaitu:

- subunit α yang besar dengan BM 130.000 yang meluas ekstraseluler terlibat

pada pengikatan molekul insulin

- subunit β yang lebih kecil dengan BM 90.000yang dominan di dalam

sitoplasma mengandung suatu kinase yang akan teraktivasi pada pengikatan

insulin dengan akibat fosforilasi terhadap subunit β itu sendiri

(autofosforilasi)

Reseptor insulin yang sudah terfosforilasi melakukan reaksi fosforilasi

terhadap substrat reseptor insulin ( IRS -1).IRS-1 yang terfosforilasi akan terikat

dengan domain SH2 pada sejumlah proteinyang terlibat langsung dalam pengantara

berbagai efek insulin yang berbeda.

Pada dua jaringan sasaran insulin yang utama yaitu otot lurik dan jaringan

adiposa, serangkaian proses fosforilasi yang berawal dari daerah kinase teraktivasi

tersebut akan merangsang protein-protein intraseluler, termasuk Glukosa Transpoter

4 untuk berpindah ke permukaan sel. Jika proses ini berlangsung pada saat

pemberian makan, maka akan mempermudah transport zat-zat gizi ke dalam

jaringan-jaringan sasaran insulin tersebut.


GGaammbbaarr 88.. KKeerrjjaa IInnssuulliinn mmeennggaakkttiiffkkaann sseejjuummllaahh TTrraannssppootteerr

KKeellaaiinnaann rreesseeppttoorr iinnssuulliinn ddaallaamm jjuummllaahh,, aaffiinniittaass aattaauuppuunn kkeedduuaannyyaa aakkaann

bbeerrppeennggaarruuhh tteerrhhaaddaapp kkeerrjjaa iinnssuulliinn.. DDoowwnn RReegguullaattiioonn aaddaallaahh ffeennoommeennaa ddiimmaannaa

jjuummllaahh iikkaattaann rreesseeppttoorr iinnssuulliinn jjaaddii bbeerrkkuurraanngg sseebbaaggaaii rreessppoonn tteerrhhaaddaapp kkaaddaarr iinnssuulliinn

ddaallaamm ssiirrkkuullaassii yyaanngg mmeenniinnggggii kkrroonniikk,, ccoonnttoohhnnyyaa ppaaddaa kkeeaaddaaaann aaddaannyyaa kkoorrttiissooll

ddaallaamm jjuummllaahh bbeerrlleebbiihhaann..

SSeebbaalliikknnyyaa jjiikkaa kkaaddaarr iinnssuulliinn rreennddaahh ,,mmaakkaa iikkaattaann rreesseeppttoorr aakkaann mmeennggaallaammii

ppeenniinnggkkaattaann..KKoonnddiissii iinnii tteerrlliihhaatt ppaaddaa kkeeaaddaaaann llaattiihhaann ffiissiikk ddaann ppuuaassaa


EEffeekk IInnssuulliinn

Efek pada hati

- membantu glikogenesis

- meningkatkan sintesis trigliserida, kolesterol, VLDL

- meningkatkan sintesis protein

- menghambat glikogenolisis

- menghambat ketogenesis

- menghambat glukoneogenesis

Efek pada otot

- membantu sintesis protein dengan :

∗ meningkatkan transport asam amino

∗ merangsang sintesis protein ribosomal

- membantu sintesis glikogen

Efek pada lemak

- membantu penyimpanan triglserida

- meningkatkan transport glukosa ke dalam sel lemak

- menghambat lipolisis intraseluler

VV.. KKeelloommppookk HHoorrmmoonn MMeemmppuunnyyaaii RReesseeppttoorr IInnttrraasseell

Kelompok hormon ini bersifat lipofilik dan dapat berdifusi lewat membran

plasma semua sel, tetapi hanya menjumpai reseptor spesifiknya di dalam sel

sasaran. Kompleks Hormon Reseptor selanjutnya menjalani reaksi aktivasi yang

tergantung pada suhu serta garam dan reaksi ini akan mengakibatkan perubahan

ukuran, bentuk, muatan permukaan yang membuat kompleks hormon tersebut

mampu berikatan dengan kromatin pada inti sel. Kompleks hormon reseptor

berikatan pada suatu regio spesifik DNA yang dinamakan unsur respon hormon/HRE

dan membuat aktif dan inaktif gen spesifik.Dengan memberi pengaruh yang selektif

pada transkripsi gen dan produksi masing-masing mRNA ,pembentukan protein

spesifik dan proses metabolik dipengaruhi.


Gambar 9. Resseptor Hormon Intrasel

Kelompok hormon steroid seperti Estrogen,Progsteron, dan Kortison memberi

pengaruh dominan pada transkripsi gen.Hormon ini akan berikatan dengan

reseptornya di intrasel dari sel target. Kompleks hormon reseptor berbertindak

sebagai sinyal intrasel akan terikat pada pada unsur respon hormon yang barfungsi

mengaktivasi proses tanskripsi menyebabkan pembentukan mRNA spesifik.

Efek yang sama juga terhadap hormon Thyroid

Gambar 10. Kerja hormon dalam mempengaruhi transkripsi gen


HHoorrmmoonn TThhyyrrooiidd

Kelenjar thyroid merupakan organ yang mensekresikan terutama hormon

3,5,3’-l-triiodotironin ( T3) dan 3,5,3’,5’-l- tetraiodotironin (T4). Hormon ini

membutuhkan Iodium untuk aktifitas biologiknya. Pada kelenjar Thyroid T3 dan T4

terikat pada thyroglobulin, tempat berlangsungnya biosintesa hormon ini .

Pembebasan T3 dan T4 dari thyroglobulin memerlukan enzim proteolitik yang

distimulasi oleh TSH (atau cAMP) tetapi dihambat oleh Iodium dan oleh Litium

seperti Litium Karbonat yang digunakan untuk terapi manik depresif .Efek ini

dimanfaatkan dengan penggunaan Kalium Iodida untuk terapi hiperthyroidisme.

T3 dan T4 yang berada di sirkulasi berikatan dengan protein darah yaitu :

- TBG ( 85 % )

- TBPA

- Albumin (sedikit )

Aktifitas biologik hormon ini adalah oleh fraksi yang tidak terikat (bebas)

MMeekkaanniissmmee KKeerrjjaa

Hormon T3 dan T4 berikatan dengan reseptor spesifiknya dengan afinitas yang

tinggi di nukleus sel sasaran. Di sitoplasma hormon ini berikatan pada tempat

dengan afinitas yang rendah dengan reseptor spesifiknya. Kompleks hormon

reseptor berikatan pada suatu regio spesifik DNA, menginduksi atau merepresi

sintesis protein dengan meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen.

Dari transkripsi gen–gen ini timbul perubahan dari tingkat transkripsi m RNA

mereka. Perubahan tingkat mRNA ini mengubah tingkatan dari produk protein dari

gen ini.Protein ini kemudian memperantarai respon hormon Thyroid. Hormon Thyroid

dikenal sebagai modulator tumbuh kembang → penting pada usia balita

PPaattooffiissiioollooggii

• Pembesaran Thyroid → goiter

• Simple goiter : usaha mengkompensasi produksi hormon thyroid yang kurang

• Jika berat → Hypothyroidisme

• Therapi dengan hormon thyroid eksogen (Levotiroksin)

Hipothyroidisme

• Dibedakan : - Kreatinisme

- Miksedema

• Gambaran menonjol : - bradikardi


- hipertensi diastolik

- kulit dan rambut kering

- sensitif terhadap dingin

Hiperthyroidisme

• Produksi thyroid berlebihan

• Penyebab bermacam –macam :

- Penyakit Grave → produksi thyroid merangsang IgG

mengaktifkan reseptor TSH, pembesaran difus

kelenjar thyroid

- Penyakit Plumer → thyroid membesar pada satu

nodul

VVII.. HHoorrmmoonn TTuurruunnaann EEiiccoossaannooiidd

Tidak semua hormon dihasilkan oleh suatu kelenjar tertentu.Hormon

golongan Eicosanoid mencakup: Prostanoid (Prostaglandin, Prostasiklin Tromboxan)

dan Leukotrien adalah derivat asam lemak tak jenuh dengan kerangka 18,20 atau 22

karbon.Asam Arachidonat adalahsubstrat untuk sintesis berbagai eicosanoid pada

manusia. Prekursor asam arachidonat ditemukan dalam membran lipid darimana ia

dilepaskan sebagai respon dari berbagai rangsangan melalui kerja dari berbagai

fosfolipase baik fosfolipase A atau fosfolipase C maupun lipase digliserida.Aktifitas

fosfolipase A2 in vitro dapat dihambat oleh glukokortikoid melalui induksi dari

protein yang disebut lipokortin, hal ini dapat menyumbang pada supresi

glukokortikoid dari reaksi peradangan tertentu, tetapi makna inhibisi ini pada

manusia belum ditetapkan. Sintesis prostanoid dari asam arachidonat dikatalisis oleh

jalan Siklooksigenase. Sintesis Leukotrien dikatalisis oleh jalan Lipoksigenase

Kerja enzim siklooksigenase dapat dihambat oleh Aspirin, Indometasin dan obat-obat

antiinflamasi steroid lainnya

→ menghambat sintesis prostanoid

Kerja kelompok hormon ini serupa dengan hormon yang bertindak pada

permukaan sel dan diduga secara predominan bertindak dalam suatu model

parakrin dan autokrin.

Eicosanoid pada hakekatnya mempengaruhi setiap jenis sel dalam berbagai cara

Efek Prostaglandin seperti :

• Mencegah konsepsi


• Induksi akhir kehamilan → terminasi kehamilan

• Pencegahan dan pengurangan ulkus ventrikuli

• Kontrol inflamasi dan tekanan darah

• Kontrol transport ion melalui membran

• Modulasi transfer synaps

• Pengobatan asma

• Kongesti hidung

VVIIII.. EENNDDOORRPPHHIINNEE

β endorphine terdiri atas 31 asam amino yang ditemukan dalam hipofise tapi

disana akan mengalami asetilasi .Berikatan dengan reseptor SSP sama seperti opium

morphin dimana jaringan otak dari vertebrata mempunyai reseptor untuk alkaloid

(morphin ) → opium.

Senyawa β endorphine yang dibentuk dari Proopiocortin ini, berperan dalam

mengontrol persepsi rasa nyeri secara endogen sehingga dapat berperan analgesik

yang kuat untuk rasa sakit pada tubuh selama beberapa jam. Potensi analgesik

senyawa 18-30 kali lebih kuat dari morphin

VVIIIIII.. HHuubbuunnggaann HHoorrmmoonn PPeerrttuummbbuuhhaann ddeennggaann OOnnkkooggeenn

Onkogen merupakan gen yang mempromosikan kanker. Mereka lazimnya

mengalami perubahan melalui mutasi ataupun versi dari gen seluler normal yang

diekspresikan secara berlebihan.Dalam banyak kasus onkogen merupakan analog

dari hormon maupun faktor pertumbuhan, reseptor hormon,molekul yang

mentransmisikan kerja hormon. Mekanisme kerja onkogen secara :

• Terlibat dalam pengendalian pertumbuhan

• Meniru kerja faktor pertumbuhan

• Meniru reseptor yang ditempati faktor pertumbuhan

Produk beberapa onkogen berupa faktor pertumbuhan atau sebahagian dari

reseptor faktor pertumbuhan seperti :

- Produk src, bertindak sebagai protein kinase

- Produk ras bekerja stimulasi aktivitas adenilat siklase

- Produk myc bertindak sebagai protein pengikat DNA


Produk-produk tersebut berfungsi sebagai lintasan kunci intrasel yang terlibat

dalam pengendalian pertumbuhan. Masing-masing produk mempengaruhi

pengendalian mitosis yang melibatkan fosforilasi protein.Pada faktor pertumbuhan

efek yang ditimbulkan bisa bersifat :

-endokrin

-parakrin

-autokrin

XI. Rangkuman.

Hormon merupakan mediator kimia yang mengatur aktivitas sel / organ

tertentu. Sekresi hormon dikenal secara Endokrin, Parakrin dan Autokrin.

Hormon sebelum memulai efek biologiknya harus berikatan dengan reseptor

pengenal Spesifiknya. Reseptor hormon bisa terdapat pada permukaan sel

(membran plasma) atau pun intraselluler. Interaksi hormon dengan reseptor

permukaan sel akan memberikan sinyal pembentukan senyawa yang disebut

sebagai second messenger . Yang merupakan kelompok second messenger

adalah senyawa cAMP,cGMP,Ca2+,Fosfoinositol, Lintasan Kinase

KKeelloommppookk hhoorrmmoonn mmeemmppuunnyyaaii rreesseeppttoorr iinnttrraasseell bersifat lipofilik dan dapat

berdifusi lewat membran plasma semua sel, tetapi hanya menjumpai reseptor

spesifiknya di dalam sel sasaran Dengan memberi pengaruh yang selektif pada

transkripsi gen dan produksi masing-masing mRNA ,kelompok hormon ini

mempengaruhi pembentukan protein spesifik dan proses metabolik dipengaruhi

Tidak semua hormon dihasilkan oleh suatu kelenjar tertentu.Hormon

golongan Eicosanoid mencakup: Prostanoid (Prostaglandin, Prostasiklin Tromboxan)

dan Leukotrien adalah derivat asam lemak tak jenuh dengan kerangka 18,20 atau 22

karbon.

β endorphine terdiri atas 31 asam amino yang ditemukan dalam hipofise

dapat berperan dalam mengontrol persepsi rasa nyeri secara endogen sehingga

dapat berperan analgesik yang kuat untuk rasa sakit pada tubuh selama beberapa

jam .Potensi analgesik senyawa 18-30 kali lebih kuat dari morphin

Onkogen merupakan gen yang mempromosikan kanker. Mengalami perubahan

melalui mutasi ataupun versi dari gen seluler normal yang diekspresikan secara

berlebihan.Dalam banyak kasus onkogen merupakan analog dari hormon maupun

faktor pertumbuhan, reseptor hormon,molekul yang mentransmisikan kerja hormon.


DAFTAR KEPUSTAKAAN Champe P C PhD , Harvey R A PhD. Lippincott’s Illustrated Reviews: Biochemistry 2nd

.1994 : 78- 85 Greenspan F S MD, Baxter J D MD. Basic and Clinical Endocrinology 4th.1994 : 2- 55 Lehninger A, Nelson D , Cox M M .Principles of Biochemistry 2nd 1993 : 746-783 Murray R K, et al. Harper’s Biochemistry 25th ed. Appleton & Lange. America 2000 :

534-626 Stryer L .1995. Biochemistry 4th : 594-597
