UNIVERSIDAD TÉCNICA DE
MANABI
Facultad de ciencias de la salud
Escuela de medicina
Salud e infección inmunología, virología, Micología
Paralelo
A
Mecanismos efectores de la inmunidad celular
Integrantes Calificación
I nteracción con el
g rupo Contenido
Mater ial de
apoyo
Cornejo Vera Eder Paolo
Flores Andrango Fausto Vinicio
Loor Pico Ivan Andres
Montes Muñoz Ana Carolina
Ponce Mero Nicole Stefania
Santana Velez Kleber Josue
Zambrano Naula Erika Andrea
La respuesta inmune adaptativa se estimula por la exposición a microorganismos
infecciones, Las características definidoras de la inmunidad adaptativa son una exquisita
especificidad frente a moléculas diferentes y una capacidad de «recordar» y responder de
forma más intensa a exposiciones repetidas al mismo microbio.
“Los linfocitos T y B constituyen los elementos celulares de la respuesta inmune
adaptativa. A diferencia de los elementos celulares de la inmunidad innata, que reconoce un
pequeño número de motivos conservados (PMAP), los linfocitos T y B reconocen motivos
particulares presentes en los patógenos. la inmunidad adaptativa emplea como sistema de
reconicmiento un repertorio amplio y variado de receptores antigénicos distribuidos
clnalmente en linfocitos T y B.”(1)
El sistema inmunitario adaptativo es capaz de reconocer y reaccionar a un gran número de
sustancias microbianas y de otro tipo. Además, tiene una extraordinaria capacidad para
distinguir entre diferentes microbios y moléculas, incluso estrechamente relacionadas, y por
esta razón también se denomina inmunidad específica. También se denomina a veces
inmunidad adquirida, para subrayar que se «adquiere» por medio de la experiencia. Los
principales componentes de la inmunidad adaptativa son unas células llamadas linfocitos y
sus productos de secreción, como los anticuerpos. Las sustancias ajenas que suscitan
respuestas inmunitarias específicas o son reconocidas por linfocitos o anticuerpos se llaman
antígenas. (2)
Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas, llamadas inmunidad humoral e
inmunidad celular, en las que intervienen componentes diferentes del sistema inmunitario y
que sirven para eliminar microbios de distintos tipos.
La inmunidad humoral cuenta con unas moléculas presentes en la sangre y en las
secreciones mucosas, que reciben el nombre de anticuerpos, producidas por unas células
denominadas linfocitos B (o también células B). Los anticuerpos reconocen los antígenos
microbianos, neutralizan la infecciosidad de los microorganismos y los m arcan como una
diana para su eliminación por diversos mecanismos efectores. La inmunidad humoral es el
principal mecanismo de defensa contra los microbios extracelulares y sus toxinas, debido a
que los anticuerpos segregados pueden unirse a ellos y contribuir a su destrucción. Los
propios anticuerpos están especializados, y cada tipo diferente puede activar unos
mecanismos efectores distintos.(2)
La inmunidad celular queda a cargo de los linfocitos T. Los microbios intracelulares, como
los virus y algunas bacterias, sobreviven y proliferan en el interior de los fagocitos y de
otras células del anfitrión donde los anticuerpos circulantes no los tienen a su alcance. La
defensa contra estas infecciones corresponde a la inmunidad celular, que fomenta la
destrucción de los microorganismos residentes en los fagocitos o la desaparición de las
células infectadas para suprimir los reservorios de la infección.
En la inmunidad adaptativa, los antígenos son reconocidos por dos clases de moléculas:
1) Los anticuerpos, presentes como proteínas solubles o bien unidos a la menbraba
sobre la superficie de las células B.
2) Los receptores de celulasT localizados sobre la superficie de estas células
Los anticuerpos reconocen los antígenos que se hallan en la superficie de los patógenos o
en forma de material extraño, como las toxinas (3)
TIPOS DE REACCIONES INMUNITARIAS CELULARES
Para combatir diferentes tipos de microorganismos infecciosos, han evolucionado
diferentes poblaciones de linfocitos T. Con ello, la inmunidad celular proporciona eje plos
excelentes de la especialización de la inmunidad adaptativa. Las reacciones inmunitarias
celulares exhiben varios principios generales importantes.
Los linfocitos T efectores de la línea CD4* relacionan el reconocimiento específico de los
microbios con el reclutamiento y activación de otros leucocitos que los destruyen.
La respuesta inmunitaria adaptativa a los microbios que se han fagocitado y viven dentro de
los fagosomas de los macrófagos está mediada por los linfocitos Thl, que reconocen
antígenos microbianos y activan los fagocitos para que destruyan a los microbios ingeridos.
La respuesta a los microbios extracelulares, incluidos muchos hongos y bacterias, está
mediada por los linfocitos Th17.
La respuesta a los parásitos helmintos está mediada por los linfocitos Th2
La respuesta inmunitaria adaptativa a los microbios que infectan y se replican en el
citoplasma de varios tipos celulares, incluidas las células no fagocíticas, está mediada por
linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8*, que m atan a las células infectadas y eliminan los
reservorios de la infección
La inflamación dependiente del linfocito T puede dañar los tejidos normales.
MIGRACIÓN DE LOS LINFOCITOS T EFECTORES A LOS LUGARES DE
INFECCIÓN
Algunos linfocitos T efectores salen de los órganos linfáticos donde se generaron y se
alojan preferentemente en los lugares de infección en los tejidos periféricos, donde son
necesarios para eliminar microbios durante la fase efectora de las respuestas inmunitarias
adaptativas
Los subgrupos Th1, Th2, Th17 de los linfocitos T CD4 tienen cada uno diferentes fenotipos
de alojamiento que les dirigen a migrar a diferentes lugares con infecciones, los linfocitos
Th1 adquieren una capacidad de producción de ligandos funcionales donde se unen a la
selectina E y P mientras que los linfocitos Th2 expresan menores cantidades de ligandos se
selectina. Este aspecto de diferenciación Th1 implica la expresión dependiente de T-bet de
glucosiltransferasas que son necesarias para la síntesis de estructuras glucosídicas a las
cuales se unen las selectinas. Además los receptores para quimiocinas se unen a
quimiocinas elaboradas en los tejidos durante las respuestas inmunitarias innatas y son
expresadas en cantidades elevadas por los linfocitos Th1, podemos concluir que
encontramos una gran cantidad de Th1 en las zonas donde hay infecciones bacterianas y
virales, en cambio los linfocitos Th2 expresan los receptores para quimiocinas que
reconocen quimiocinas expresadas en grandes cantidades en las zonas donde hay
infecciones helmínticas y reacciones alérgicas, normalmente estas infecciones están en los
tejidos mucosos y los linfocitos Th2 tienden a migrar a esos tipos de tejidos. Los linfocitos
Th17 expresan CCR6 que se unirá a la quimiocina CCL20, este CCR6 ayudará a los
linfocitos Th17 a migrar hacia las zonas de inflamación y el CCL20 es producido por
macrófagos y células tisulares en muchas infecciones bacterianas y micóticas.
Después de que los linfocitos T efectores ingresan en las zonas con infección son activados
nuevamente por los antígenos y esto hará que produzcan citocinas y quimiocinas lo que
hará que se estimule la migración del leucocito, la migración de los linfocitos T efectores
desde la circulación hacia los lugares periféricos de infección es en gran medida
independiente al antígeno y los linfocitos T que reconocen al antígeno en los tejidos
extravasculares quedan retenidos en ellos de forma preferente. La migración del linfocito T
a través de la sangre y los vasos linfáticos está controlada sobre todo por moléculas de
adhesión y quimiocinas que se unirán a los linfocitos t con cualquier especificidad
antigénica, por lo tanto este proceso de migración provoca el reclutamiento de linfocitos t
efectores circulantes en los lugares de inflamación independientemente de la especificidad
del antígeno, lo que asegura que el máximo número posible de linfocitos t ya activados
tengan la oportunidad de localizar y erradicar al microorganismo infeccioso. Algunos
linfocitos t memoria también migran a tejidos extralinfáticos periféricos
independientemente de la especificidad del antígeno. Una vez en los tejidos los linfocitos t
se encuentran con los antígenos microbianos presentados por los macrófagos y otras células
presentadoras de antígenos. Los linfocitos t que reconocen específicamente antígenos
reciben señales a trabes de sus receptores para el antígeno, que aumentan la afinidad de las
integrinas por sus ligandos. Dos de estas integrinas VLA-4 y VLA-5 se unen a la
fibronectina en las matrices extracelulares y una tercera molécula de adhesión, CD44 que
también se expresa en gran cantidad en los linfocitos T efectores y memoria se une al
hialuronano. Como resultado de esto los linfocitos T efectores y de memoria específicos
frente al antígeno que se encuentran retenidos en el lugar extravascular donde el antígeno
está presente y realiza sus funciones efectoras. En cambio los linfocitos T que no son
específicos frente al antígeno que migran al lugar de la inflamación pueden morir en el
tejido o volver a través de los vasos linfáticos a la circulación.
Funciones efectoras de los linfocitos T CD4:
Reclutamiento de otros leucocitos: el reclutamiento de neutrófilos, monocitos y eosinófilos
en la zona de la reacción está mediada por quimiocinas producidas por los propios
linfocitos T y por otras células en respuestas a citocnas secretas por linfocitos T.
Activación de los leucocitos reclutados: los mecanismos por los cuales los linfocitos T CD4
activan otros leucocitos tienen relación con la expresión en el linfocito T de la proteína de
superficie llamada ligando del XD40 y con secreción de citocinas.
Amplificación de la respuesta: Como en todas las respuestas inmunitarias adaptativas hay
varias asas de positivas de retroalimentación que sirven para amplificar la respuesta. Las
citocinas producidas por los linfocitos T activan los macrófagos para producir otras
citocinas que a su vez actúan sobre los linfocitos T y aumentan sus respuestas.
Disminución de la respuesta: como los linfocitos T efectores suelen vivir poco tiempo
mueren después de realizar su función, cuando se elimina el antígeno, los estímulos para
propagar la respuesta se pierden y la respuesta declina con el tiempo. Mecanismos
especiales de control pueden operar también para limitar las respuestas efectoras
Funciones de los linfocitos TH1
Su función principal es activar los macrófagos para que ingieran y destruyan los microbios.
Los microbios intracelulares fagocitados son estímulos potentes para la generación de
linfocitos TH1, de este modo estas células aparecen en las respuestas a los
microorganismos para cuya erradicación están diseñados, un ejemplo de la especificidad de
la inmunidad adaptativa.
La misma reacción de activación del macrófago participa en la hipersensibilidad de tipo
retardado lesiva, que es un componente de muchas enfermedades inflamatorias y de la
inflamación granulomatosa, que es típica de la tuberculosis y también se observa en
algunos otros trastornos infecciosos e inflamatorios.
Diversos procesos patológicos de base inmune se deben a desregulación de las células
colaboradoras. Así, ´´El exceso de las señales que generan los TH1 se asocia a procesos
inflamatorios, mientras que el exceso de las señales que generan los TH2 desencadena
enfermedad atópica, fundamentalmente alergias y asma´´ (Hernández Antonio, 2008).
La hiperfunción de TH17 se ha asociado a procesos inflamatorios crónicos y autoinmunes
promovidos, fundamentalmente, por el efecto proinflamatorio de la IL-17. Se ha implicado
a la IL-17 de modo directo en el desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes, entre
ellas destaca la artritis reumatoide (AR), enfermedad en la que se ha encontrado que la
expresión de IL-17 está elevada en las zonas afectadas.
´´Hasta hace unos años se consideraba que los principales causantes del daño tisular en las
enfermedades autoinmunes eran las células TH1, pero actualmente se considera que las
TH17 son las principales inductoras de enfermedad autoinmune´´ (Hernández Antonio,
2008). Ya que migran más rápidamente que las TH1 a las zonas de la lesión y, una vez allí,
organizan la respuesta inflamatoria.
Citocinas producidas por los linfocitos TH1
IFN
TNF
Quimiocinas y otras citocinas
Interferón
Es la principal citocina activadora del macrófago y sirve en funciones fundamentales de la
inmunidad contra los microbios intracelulares.
El IFN se llama también interferón inmunitario o del tipo II. Aunque tiene cierta actividad
antivírica, no es una citosina antivírica potente y funciona, sobre todo, como activador de
las células efectoras del sistema inmunitario.
El IFN es una proteína homodimerica que pertenece a la familia de las citosinas del tipo II.
Además de los linfocitos TH1 CD4, el IFN también lo producen los linfocitos NK y los
linfocitos CD8.
Los linfocitos NK secretan interferón en respuesta ligandos activadores situados en la
superficie de células infectadas o estresadas del anfitrión, en este marco el IFN funciona
como un mediador de la inmunidad innata. En la inmunidad adaptativa, los linfocitos T
producen IFN en respuesta al reconocimiento del antígeno, y su producción aumenta por
medio de la IL-12 y la IL-18.
En la inmunidad adaptativa celular, el IFN producido por los linfocitos TH1 actúa junto con
el ligando del CD40, también expresado por los linfocitos T para activar los macrófagos.
La transcripción estimula la expresión de varias enzimas en los fagolisosomas de los
macrófagos, como la oxidasa del fagocito, que induce la producción de especies reactivas
del oxígeno (ROS), el óxido-nítrico sintasa que estimula la producción de óxido nítrico
(NO), y enzimas lisosomicas. Estas sustancias destruyen los microbios ingeridos en las
vesículas y son responsables de la función microbicida de los macrófagos activados.
El IFN promueve la diferenciación de los linfocitos T CD4 en el subgrupo TH1 e inhibe la
diferenciación de los linfocitos TH2 y TH17.(1)
Los sujetos con mutaciones inactivadoras raras hereditarias del receptor para el IFN son
sensibles a las infecciones por microbios intracelulares, como micobacterias, debido a la
actividad microbicida deficiente del macrófago.
erika
Funciones de los linfocitos TH2
Los linfocitos TH2 estimulan reacciones mediadas por la IgE y el eosinófilo que sirven para
erradicar infecciones helmínticas. Los helmintos son demasiado grandes para ser
fagocitados por los neutrófilos y los macrófagos, y pueden ser más resistentes a las
actividades microbicidas de estos fagocitos que la mayoría de las bacterias y virus. Por
tanto, son necesarios mecanismos especiales para la defensa contra las infecciones
helmínticas. Los linfocitos TH2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13, que actúan juntas para erradicar
estas infecciones. En primer lugar describiremos las propiedades de estas citocinas, y
después sus papeles en la defensa del anfitrión. (2)
Citocinas producidas por los linfocitos TH2
Las funciones de los linfocitos TH2 están mediadas por la IL-4, que induce respuestas de
anticuerpos IgE; la IL-5, que activa a los eosinófilos; y la IL-13, que ejerce diversas
acciones.
Interleucina 4
La IL-4 es el principal estímulo para la producción de anticuerpos IgE y para el desarrollo
de los linfocitos TH2 a partir de los linfocitos T cooperadores CD4⁺ vírgenes. La IL-4 es la
citocina característica del subgrupo TH2, y funciona como citosina inductora y efectora de
estas células. La IL-4 es un miembro de la familia de citocinas de cuatro hélices a. Las
principales fuentes celulares de IL-4 son los linfocitos T CD4⁺ del subgrupo TH2 y los
mastocitos activados.
El receptor para la IL-4 de las células linfocíticas consiste en una cadena a, que se une a la
citocina que es miembro de la familia de receptores para citocinas del tipo I asociada a la
cadena ᵞ compartida con otros receptores para citocinas. Este receptor IL-4Raᵞ transmite
señales a través de la vía JAKSTAT (JAK3 o JAK4 y STAT6 ) y de una vía en la que
interviene el sustrato de respuesta a la insulina (IRS, del inglés insulin response substrate)
llamado IRS-2. La IL-4 y la IL-13 activan la proteína STAT6 , que induce la transcripción
de genes que son responsables de muchas de las acciones de estas citocinas. La IL-4
también se une al receptor para la IL-13 (quese describe más adelante).
La IL-4 tiene importantes acciones sobre varios tipos celulares.
• La IL-4 estimula el cambio de clase de cadena pesada de Ig en el linfocito B hacia el
isotipo IgE.
Los ratones con genes inactivados que carecen de IL-4 tienen menos de un 10% de las
concentraciones normales de IgE. Los anticuerpos IgE intervienen en la defensa contra las
infecciones helmínticas (y por algunos artrópodos) mediadas por el eosinófilo. La IgE es
también el principal mediador de las reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgica), y
la producción de IL-4 es importante para el desarrollo de las alergias.
La IL-4 también fomenta el cambio a la IgG4 (en los seres humanos, o la IgGl homóloga en
los ratones) e inhibe el cambio a los isotipos IgG2a e IgG3 en los ratones, ambos
estimulados por el IFNᵞ. Esta es una de las diversas acciones antagonistas reciprocas de la
IL-4 y del IFNᵞ. La IL-13 puede también contribuir al cambio al isotipo IgE.
La IL-4 estimula el desarrollo de los linfocitos TH2 y funciona como un factor de
crecimiento autocrino para los linfocitos TH2 diferenciados.
La IL-4, junto con la IL-13, contribuye a una forma alternativa de activación del
macrófago que es diferente de la respuesta del macrófago al IFN-ᵞ y que se describe
más adelante. De hecho, la IL-4 y la IL-13 suprimen la activación clásica del macrófago
mediada por el IFN-ᵞ y así inhiben la defensa contra los microbios intracelulares.
La IL-4 (y la IL-13) estimulan el peristaltismo en el tubo digestivo, y la IL-13 aum
enta la secreción de moco en las células epiteliales de la vía respiratoria y del intestino.
Ambas acciones contribuyen a la eliminación de los m icrobios en las superficies
epiteliales.
• La IL-4 y la IL-13 estimulan el reclutamiento de leucocitos , sobre todo eosinófilos, al
promover la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y la secreción de
quimiocinas que se u n en a receptores para quimiocinas expresados en los eosinófilos.
Interleucina 13
La IL-13 tiene una estructura y función similares a la IL-4, y también desempeña una
función clave en la defensa contra los helmintos y en las enfermedades alérgicas. La IL-13
es un miembro de la familia de atocinas con cuatro hélices a, con una homología de
secuencia limitada, pero una similitud estructural significativa a la IL-4.
La IL-13 la produce, sobre todo, el subgrupo TH2, pero también pueden producirla los
basófilos, los eosinófilos y los linfocitos NKT. El receptor funcional para la IL-13 es un
heterodím ero de la cadena IL-4Ra y de la cadena IL -13R al. Este complejo puede unirse a
la IL-4 y a la IL-13 con alta afinidad, y es responsable del hecho de que la IL-4 comparta la
mayoría de los efectos biológicos de la IL-13. El receptor se expresa en una amplia
variedad de células, como los linfocitos B, los fagocitos mononucleares, las células
dendríticas, los eosinófilos, los basófilos, los fibroblastos, las células endoteliales y las
células epiteliales bronquiales. Los linfocitos T no expresan el receptor para la IL-13. Las
señales producidas por el IL-13R son similares a las producidas por el IL-4R.
La IL-13 actúa ju n to con la IL-4 en la producción de efectos biológicos asociados a la
inflamación alérgica, y en la defensa contra los helmintos. Algunas de las acciones de la IL-
13 se solapan con las de la IL-4 y otras son diferentes. La IL-13 funciona con la IL-4 en la
inducción de una activación alternativa del macrófago, lo que contribuye a la reparación del
tejido y la fibrosis. La IL-13 estimula la producción de moco por las células epiteliales de la
vía respiratoria, un componente importante de reacciones alérgicas como la del asma.
Como se mencionó antes, la IL-13 y la IL-4 pueden activar los linfocitos B para que
cambien al isotipo IgE y a algunos IgG, y reclutar leucocitos. Al contrario que la IL-4, la
IL-13 no participa en la diferenciación TH2.
Interleucina 5
La IL-5 es un activador de los eosinófilos y sirve de nexo principal entre la activación
del linfocito T y la inflamación eosinófila. Es un homodímero de un polipéptido que
contiene un dominio de cuatro hélices a, y es miembro de la familia de atocinas del tipo I.
La producen los linfocitos Th2 y los mastocitos activados. El receptor para la IL-5 es un
heterodímero compuesto de una cadena a única y una cadena β común (βc), que también
forma parte de los receptores para la IL-3 y el factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF). En la principal vía de transmisión de señales
inducida por la IL-5 participan JAK2 y STAT3.
Las principales acciones de la IL-5 son activar los eosinófilos maduros y estimular el
crecimiento y diferenciación de los eosinófilos. Los eosinófilos maduros son capaces de
matar a los helmintos. Los eosinófilos expresan receptores para el Fe especifícos de la IgE
y de algunos anticuerpos IgG, y por ello son capaces de unirse a microbios, como los
helmintos, que están opsonizados por estos anticuerpos. La IL-5 también estimula la
producción de anticuerpos IgA.
Funciones de los linfocitos 7H2 en la defensa del anfitrión
Los linfocitos TH2 actúan en la defensa contra las infecciones helmínticas por diversos
mecanismos, estos mecanismos son:
• Reacciones mediadas por la IgE y el eosinófilo. La IL-4 y laIL-13 estimulan la
producción de anticuerpos IgE específicos frente a los helmintos, que opsonizan a los
helmintos y promueven la unión de los eosinófilos. La IL-5 activa los eosinófilos, y estas
células liberan el contenido de sus gránulos, como la proteína principal básica y la proteína
principal catiónica, que son capaces de destruir incluso a través de las cubiertas resistentes
de los helmintos.(1)
• Activación de los mastocitos.
Los mastocitos presentan en su superficie gran cantidad de moléculas de adhesión y
receptores de respuesta inmune que les confieren la capacidad de reaccionar frente a
múltiples estímulos específicos e inespecíficos
La activación específica se produce al unirse un antígeno específico a las fracciones
variables de la inmunoglobulina E, la cual está a su vez unida a través de sus fracciones a
un receptor de membrana denominado Fc RI , y posterior a esto se da paso a la
desgranulación. Los gránulos de los mastocitos contienen aminas vasoactivas, y los
mastocitos secretan citosinas, como el TNF, y quimiocinas y mediadores lipídicos, todos
los cuales inducen la infamación local, que ayuda a destruir a los parásitos. Los mediadores
del mastocito también son responsables de las alteraciones vasculares y de la inflamación
en las reacciones alérgicas(1)
• Inmunidad de barrera. Las atocinas producidas por los linfocitos TH2 participan en el
bloqueo de la entrada de los microbios en los órganos mucosos y en la promoción de su
expulsión. Por ejemplo, la IL-13 estimula la producción de moco, y la IL-4 y la IL-13
pueden estimular el peristaltismo en el aparato digestivo. De este modo, los linfocitos TH2
desempeñan una función importante en la defensa del anfitrión en las barreras con el
ambiente externo, lo que a veces se llama inmunidad de barrera.
• Activación alternativa del macrófago. La IL-4 y la IL-13 activan los macrófagos para
que expresen enzimas que promueven la síntesis de colágeno y la fibrosis. La respuesta del
macrófago a las citocinas TH2 se ha llamado activación alternativa del macrófago, para
distinguirla de la activación inducida por el IFN -y, que se caracterizó en primer lugar y que
da lugar a funciones microbicidas potentes. Los macrófagos a los que activan citocinas TH2
contribuyen a la reestructuración del tejido y a la fibrosis en el marco de las infecciones
parasitarias crónicas y de las enfermedades alérgicas. Los macrófagos activados de la forma
alternativa también pueden servir para iniciar la reparación después de diversos tipos de
lesión tisular, en los que pueden no intervenir microorganismos infecciosos ni respuestas
inmunitarias; en estas situaciones, las citocinas activadoras, como la IL-4, pueden
producirlas los eosinófilos y otros tipos celulares de los tejidos. Los macrófagos activados
de la forma alternativa inducen la formación de tejido fibroso al secretar factores de
crecimiento que estimulan la proliferación del fibroblasto, la síntesis de colágeno y la
formación de vasos sanguíneos nuevos o angiogenia. Las citocinas TH2 suprimen la
activación clásica del macrófago e interfieren con las respuestas inmunitarias protectoras
mediadas por Th1 frente a infecciones intracelulares. La supresión de la activación clásica
del macrófago se debe, en parte, a que la IL-4 estimula la producción de citocinas como la
IL-10 y el TGF-Beta, que inhiben el desarrollo y la función TH1.
Funciones de los linfocitos TH17
Los linfocitos Th I 7 secretan citocinas que reclutan leucocitos, sobre todo neutrófilos, en
los lugares de infección
Como los neutrófilos son un mecanismo o de defensa importante contra las bacterias
extracelulares y los hongos, los linfocitos Th17 pueden desempeñar una función
especialmente importante en la defensa contra estas infecciones.
Citocinas producidas por los linfocitos Th 17
Los linfocitos TH17 producen varias citocinas. La mayoría de las acciones inflamatorias de
estas células están mediadas por la IL-17, pero también pueden contribuir otras citocinas
producidas por este subgrupo.
Interleucina 17
La IL-17 es una citocina inusual, porque ni ella ni su receptor son homólogos a ninguna
otra pareja citocina-receptor conocida. La familia de la IL-17 comprende seis proteínas con
una estructura similar, de las que la IL-17A y la IL-17F son las más similares, y las
actividades inmunitarias parecen mediadas, sobre todo, por la IL-17A. La IL-17A y la IL-
17F las producen, sobre todo, los linfocitos TH17, mientras que otros miembros de la
familia los producen diversos tipos celulares. Los receptores para la IL-17 son multiméricos
y se expresan en una amplia variedad de células. Su estructura y mecanismos transmisores
de señales no se han definido bien.
La IL-17 es un nexo importante entre la inmunidad adaptativa mediada por el linfocito T y
el sistema inmunitario innato, especialmente el componente inflamatorio de las respuestas
innatas.
• La IL-17 induce reacciones inflamatorias ricas en neutrófilos. Estimula la producción
de quimiocinas y otras citosinas (como el TNF) que reclutan neutrófilos y, en menor
extensión, monocitos en la zona de activación del linfocito T. También aumenta la
generación de neutrófilos, al incrementar la producción de G-CSF y la expresión de sus
receptores.
• La IL-17 estimula la producción de sustancias antimicrobianas, como las defensinas,
en numerosos tipos celulares.
Otras citocinas TH17
La IL-22 es un miembro de la familia de citocinas de la IL-10. La producen los linfocitos T
activados, particularmente los linfocitos TH17, y los linfocitos NK. Las acciones de la IL-
22 parecen contradictorias. Algunos estudios indican que contribuye a la inflamación y la
lesión tisular, pero el grueso de los datos disponibles indica que se produce en los tejidos
epiteliales, especialmente en la piel y el tubo digestivo, y sirve para mantener la integridad
epitelial, sobre todo al promover la función de barrera del epitelio y estimular las
reacciones reparativas.
La IL-21 la producen los linfocitos T activados CD4+, incluidos los linfocitos TH17, y
tiene varios efectos sobre los linfocitos B y T,y los linfocitos NK. El receptor para la IL-21
pertenece a la familia de receptores para citocinas del tipo I consta de una cadena que se
une al ligando y de la subunidad yc y activa a la vía de transmisión de señales JAK-STAT,
en la que destaca especialmente STAT3. Una función importante de la IL-21 se da en las
respuestas de anticuerpos, especialmente las reacciones que ocurren en los centros
germinales. La IL-21 es necesaria para la generación de linfocitos T cooperadores
foliculares, y también la producen los linfocitos cooperadores foliculares y estimula a los
linfocitos B en los centros germinales. También se ha demostrado que la IL-21 promueve la
diferenciación de los linfocitos TH17, especialmente en los seres humanos, lo que
constituye una vía autocrina de amplificación de las respuestas TH17. Algunas de las otras
acciones publicadas de la IL-21 son el aumento de la proliferación y de la función efectora
de los linfocitos T CDS8+ y de los linfocitos NK.
Funciones de los linfocitos Th17 en la defensa del anfitrión
La principal función efectora de los linfocitos TH17 es inducir la inflamación neutrófila,
que sirve para destruir bacterias extracelulares y hongos.
La capacidad de la IL-17 de reclutar neutrófilos es responsable del papel central de los
linfocitos TH17 en las reacciones inmunitarias adaptativas, en las que destaca la
inflamación neutrófila. Los neutrófilos reclutados ingieren y matan microbios
extracelulares, como los hongos y las bacterias. La importancia de esta función de los
linfocitos TH17 se ilustra en la enfermedad hereditaria llamada síndrome de
hipergammaglobulinemia E (o síndrome e de Job), que se caracteriza por una mayor
propensión a las infecciones micóticas y bacterianas cutáneas, y se debe a mutaciones en el
factor de transcripción STAT3, que es esencial para el desarrollo de los linfocitos TH17.(2)
Los linfocitos Th I 7 también son importantes en la patogenia de muchas enfermedades
inflamatorias, como la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide
y la esclerosis múltiple. Los anticuerpos que bloquean el desarrollo o las funciones de los
linfocitos TH17 se encuentran en ensayos clínicos en varias de estas enfermedades. Puede
haber linfocitos TH1 y TH17 en las lesiones de estas enfermedades, y su contribución
relativa al desarrollo y la propagación de los trastornos es un área de investigación activa.
Los linfocitos TH17 también pueden servir para mantener la función normal epitelial en el
intestino y la piel, sobre todo en virtud de las acciones de la IL-22
FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T CD8+
CITOTÓXICOS
Los CTL CD8+ eliminan los microbios intracelulares, sobre todo al matar a las células
infectadas. El desarrollo de una respuesta CTL CDS8+ a una infección procede a través de
pasos similares a los descritos para las respuestas de los linfocitos T CD4+, lo que
comprende el estímulo antigénico de los linfocitos T CD8+ vírgenes en los órganos
linfáticos, la expansión clonal, la diferenciación y la migración a los tejidos de los CTL
diferenciados. Estos acontecimientos se describieron en el capítulo 9. Además de la muerte
directa de las células, los linfocitos T CD8+ secretan IFN-y, y así contribuyen a la
activación del macrófago en la defensa del anfitrión y en las reacciones de
hipersensibilidad. Aquí expondremos los mecanismos por los que los CTL diferenciados m
atan a las células que albergan microbios.
Mecanismos de citotoxicidad mediada por los CTL
La destrucción celular provocada por los CTL conlleva el reconocimiento específico de
células diana y la liberación de proteínas que inducen la muerte celular. Los CTL matan
dianas que expresan el mismo antígeno asociado a la clase I que desencadenó la
proliferación y diferenciación de los linfocitos T CD8+ vírgenes, de los cuales derivan, y
no matan células adyacentes no infectadas que no expresen este antígeno. De hecho,
incluso el propio CTL no resulta dañado durante el proceso de destrucción de las dianas
que expresan el antígeno. Esta especificidad de la función efectora del CTL asegura que los
CTL que reaccionan contra las células infectadas no destruyan a las células normales. La
destrucción celular es muy específica, porque se forma una «sinapsis) inmunitaria en la
zona de contacto entre el CTL y la célula diana que expresa el antígeno, y las moléculas
que realizan realmente la destrucción celular se secretan en la sinapsis y no pueden
difundirse a otras células cercanas. El proceso de destrucción celular mediado por el CTL
consta del reconocimiento del antígeno, la activación del CTL, la aplicación del «golpe
mortal» que mata a las células diana y la liberación del CTL. Cada uno de estos pasos está
controlado por interacciones moleculares específicas.
Reconocimiento del antígeno y activación del CTL
El CTL se une a la célula diana usando su receptor para el antígeno, su correceptor (CD8) y
moléculas de adhesión, y reacciona contra ella. Para que sean reconocidas de forma eficaz
por las CTL, las células diana deben expresar moléculas de la clase I del MHC con un
péptido unido (el complejo sirve de ligando para el receptor del linfocito T y el correceptor
y la molécula de adhesión intercelular 1. El CTL y sus células diana forman conjugados
ajustados (fig. 10-12). Esta sinapsis inmunitaria formada entre las dos células se caracteriza
por un anillo de aposición estrecha entre las membranas del CTL y de la célula diana,
mediada por la unión LFA-l-lCAM-1 y un hiato o espacio cerrado dentro del anillo. Pueden
observarse regiones diferenciadas de la membrana del CTL mediante microscopía con
inmunofluorescencia dentro del anillo, incluido un parche señal, que abarca el TCR, la
proteína cinasa C-6 y Lck, y u n dominio secretor, que aparece como u n espacio a un lado
del parche señal. Esta interacción inicia señales bioquímicas que activan el CTL, que son
prácticamente las mismas que las señales que activan a los linfocitos T cooperadores .Las
citocinas y los coestimuladores proporcionados por las células dendríticas, que son
necesarias para la diferenciación de los linfocitos T CDS"̂ vírgenes en CTL, no son
necesarias para activar la función efectora de los CTL (es decir, la m uerte de la célula
diana). Por tanto, una vez que los linfocitos T CDS"̂ específicos frente a un antígeno se
han diferenciado en CTL completamente funcionales, pueden matar cualquier célula
nucleada que muestre ese antígeno.
Además del receptor del linfocito T, los CTL CDS"̂ expresan receptores que también
expresan los linfocitos NK, que contribuyen a la regulación y la activación de los CTL.
Algunos de estos receptores pertenecen a la familia del receptor inmunoglobulínico del
linfocito citolítico natural y reconocen moléculas de la clase 1 del MHC en las células
diana, pero no son específicos de ningún complejo péptido- MHC particular. Estos KIR
transducen señales inhibidoras que pueden servir para evitar que los CTL destruyan células
normales. Además, los CTL expresan el receptor NKG2D, que reconoce las moléculas
similares a la clase 1 del MHC MIC-A, MIC-B y ULBP, expresadas en células neoplásicas
o infectadas. NKG2D puede servir para enviar señales que actúan junto con el
reconocimiento del antígeno por el TCR para potenciar la actividad lítica de las células.
Muerte de las células diana por los CTL.
A l cabo de unos minutos de que el receptor del CTL para el antígeno reconozca a su
antígeno en una célula diana, esta sufre cambios que inducen su muerte por apoptosis. La
muerte de la célula diana se produce en las 2 a 6 h siguientes y tiene lugar aunque el CTL
se desprenda. De este modo, se dice que el CTL da un golpe mortal a la célula diana. El
principal mecanismo de muerte celular mediado por el CTL es la liberación de proteínas
citotóxicas almacenadas dentro de los gránulos citoplásmicos (también llamados lisosomas
secretores) en la célula diana, lo que desencadena la apoptosis de la célula diana.,El
reconocimiento de su diana por el CTL lo activa, una de cuyas consecuencias es la
reorganización del citoesqueleto, de modo que el centro organizador del microtúbulo del
CTL se desplaza a la zona del citoplasma cercana al contacto con la célula diana. Los
gránulos citoplásmicos del CTL se transportan a lo largo de los microtúbulos y se
concentran en la región de la sinapsis, y la m em brana del gránulo se fusiona con la
membrana plasmática en el dominio secretor. La fusión de la m em brana da lugar a la
exocitosis del contenido del gránulo del CTL en el espacio confinado que hay dentro del
anillo sináptico, entre las m em branas plasmáticas del CTL y la célula diana.
Las proteínas citotóxicas de los gránulos del CTL comprenden las granzimas y la perforina.
Las granzim as A, B y C son serina proteasas que escinden las proteínas después de los
aminoácidos aspartato. La perforina es una molécula perturbadora de la m em brana
homóloga a la proteína C9 del complemento. Los gránulos también contienen un
proteoglucano sulfatado, la se rg lu c in a , que sirve para ensam blar un complejo que
contiene granzimas y perforina.
Funciones de los CTL CD8 en la defensa del anfitrión
En las infecciones producidas por microbios intracelulares, la actividad lítica de los CTL es
importante para erradicar el reservorio de la infección. Hay dos tipos de situaciones en las
que las células no pueden destruir los microbios que las infectan.
1. Algunos virus viven y se replican en células que son incapaces de destruir los
microbios (como el virus de la hepatitis en las células hepáticas).
2. Segunda, incluso en los fagocitos, algunos microbios se escapan de las vesículas y
viven en el citoplasma, donde los mecanismos microbicidas de los fagocitos son
ineficaces, porque se restringen en gran medida a las vesículas (para proteger a las
células de lesiones).
Tales infecciones pueden eliminarse solo destruyendo las células infectadas, y en las
respuestas inmunitarias adaptativas, los CTL CD8 son el principal mecanismo para matar a
las células infectadas.
Además, las caspasas que se activan en las células diana gracias a las granzimas y FasL
escinden muchos sustratos y activan enzimas que degradan el ADN, pero no distinguen
entre las proteínas del anfitrión y las microbianas. Por tanto, al activar nucleasas en las
células diana, los CTL pueden iniciar la destrucción del ADN microbiano, así como el
genoma de la célula diana, con lo que eliminan el ADN en potencia infeccioso. La
expansión masiva de los linfocitos T CD8 que sigue a las proporciona una gran reserva de
CTL para combatir estas infecciones. Los defectos en el desarrollo y la actividad de los
CTL dan lugar a una mayor propensión a las infecciones víricas y a algunas bacterianas, y a
la reactivación de infecciones latentes por virus (como la infección por el virus de Epstein-
Barr), que normalmente mantienen controladas los CTL específicos frente a los virus.(2)
La destrucción de las células infectadas por los CTL es una de las causas de la lesión tisular
en algunas enfermedades. Por ejemplo, en la infección por los virus de la hepatitis B y C,
las células hepáticas infectadas mueren por la respuesta de los CTL del anfitrión (y los
finfocitos NK) y no por el virus.
Estos virus no son citopáticos, pero el anfitrión percibe el microbio infeccioso y reacciona
contra él, y no es capaz de distinguir los microbios intrínsecamente lesivos de los relativam
ente inocuos.
FUNCIONES DE OTROS SUBGRUPOS DE LINFOCITOS T
La mayoría de los linfocitos T son células cooperadoras CD4'^ y CTL CD8. Además de
ellas, existen poblaciones de menor tamaño de linfocitos T que tienen características
diferentes y probablemente ejercen funciones especializadas en la defensa del anfitrión. Los
linfocitos T gamma delta y los linfocitos NKT. Ambos subgrupos tienen características
comunes que los distinguen de los linfocitos T CD4-" y CD8 -".
1. Los linfocitos T gamma delta y los linfocitos NKT reconocen una ampfia variedad
de antígenos, muchos de los cuales no son péptidos y no muestran las moléculas de
las clases I ni II del MHC en las APC.
2. Los receptores para el antígeno de muchos linfocitos T gamma delta y de linfocitos
NKT tienen una diversidad limitada, lo que indica que los dos tipos celulares
pueden haber evolucionado para reconocer un pequeño grupo de microbios. Debido
a esta característica, de estos linfocitos T se dice, a menudo, que están en la
intersección entre las inmunidades innatas y adaptativa.
3. Los dos tipos celulares abundan en los tejidos epiteliales, como el tubo digestivo.
Linfocitos T gamma delta
El receptor para el antígeno de los linfocitos T CD4 CD8 restringidos por el MHC es un
heterodímero compuesto de las cadenas alfa beta. Hay un segundo tipo de receptor con
distribución clonal compuesto de heterodímeros de las cadenas gamma delta, que son
homólogos a las cadenas gamma delta del TCR que se encuentra en los linfocitos T gamma
delta
Los porcentajes de linfocitos T gamma delta varían ampliamente en diferentes tejidos y
especies, pero, en general, menos del 5% de todos los linfocitos T expresan esta forma de
TCR.
La diversidad limitada del TCR gamma delta en muchos tejidos indica que los ligandos de
estos receptores pueden ser invariantes y conservados. Una característica intrigante de los
linfocitos T gamma delta es su abundancia en los tejidos epiteliales de ciertas especies. Por
ejemplo, más del 50% de los linfocitos de la mucosa del intestino delgado de los ratones y
las gallinas, llamados linfocitos intraepiteliales, son linfocitos T gamma delta. En la piel del
ratón, la mayoría de los linfocitos T intraepidérmicos expresan el receptor gamma delta. No
hay poblaciones celulares equivalentes tan abundantes en los seres humanos; solo alrededor
del 10% de los linfocitos T intraepiteliales intestinales humanos expresan el TCR gamma
delta. Los linfocitos T gamma delta en los órganos linfáticos expresan un TCR más diverso
que los linfocitos gamma delta epiteliales.
Los linfocitos T gamma delta no reconocen antígenos peptídicos asociados al MHC ni
están restringidos por el MHC. Algunos clones de linfocitos T gamma delta reconocen
pequeñas moléculas fosforiladas, alquilaminas o lípidos que se encuentran con frecuencia
en las micobacterias y otros microbios, y que pueden presentarse en moléculas similares a
la clase I del MHC «no clásicas». Otros linfocitos T reconocen proteínas o antígenos no
proteínicos que no requieren un procesamiento ni ningún tipo particular de APC para su
presentación. A muchos de los linfocitos T gamma delta los activan proteínas microbianas
del choque tóxico. Una hipótesis provisional para explicar la especificidad de los linfocitos
T gamma delta es que pueden reconocer antígenos que se encuentran con frecuencia en los
límites epiteliales entre el anfitrión y el ambiente externo.
Se han atribuido varias actividades biológicas a los linfocitos T gamma delta, como la
secreción de citocinas y la muerte de células infectadas, pero sigue sin conocerse bien la
función de estas células. Se ha propuesto que este subgrupo de linfocitos T puede iniciar
respuestas inmunitarias a los microbios en el epitelio, antes del reclutamiento y la
activación de los linfocitos T alfa beta específico frente al antígeno. Sin embargo, los
ratones que carecen de linfocitos T gamma delta creados mediante una interferencia
dirigida del gen o 8 del TCR, tienen escasa o ninguna inmunodeficiencia y solo un aumento
ligero de la propensión a las infecciones por algunas bacterias intracelulares.
Linfocitos NKT
Una pequeña población de linfocitos T expresa también marcadores que se encuentran en
los linfocitos NK, como el CD56; se llaman linfocitos NKT. Las cadenas a del TCR
expresadas por u n subgrupo de linfocitos NKT tienen una diversidad limitada. Debido a
esta diversidad limitada, estas células se llaman también linfocitos NKT invariantes Hay
otros linfocitos NKT que tienen receptores muy diversos para el antígeno. Todos los TCR
de los linfocitos NKT reconocen lípidos que se unen a moléculas similares a la clase I del
MHC, llamadas moléculas CDl. Los linfocitos NKT y otros linfocitos T específicos de
antígenos lipídicos son capaces de producir con rapidez citocinas como la lL-4 y el IFN-'^
después de su activación, y pueden ayudar a los linfocitos B de la zona marginal a producir
anticuerpos contra antígenos lipídicos. Los linfocitos NKT pueden mediar respuestas
inmunitarias innatas protectoras contra algunos microorganismos patógenos, como las
micobacterias (que tienen paredes celulares ricas en lípidos), y los linfocitos NKT
invariantes pueden incluso regular las respuestas inm unitarias adaptativas, secretando,
sobre todo, citocinas. Sin embargo, las funciones de estas células en la inmunidad
protectora o en la enfermedad en los seres humanos no están claras.(2)
Referencias bibliográficas
1. Faimboin Geffner. Introducción a la inmunología Humana. 5a Ed. Buenos aires:
Medica Panamericana, 2008 (citado el 18/05/2017). Disponible en
https://books.google.com.ec/books?id=V2Bds_6ubMwC&pg=PA4&dq=inmunidad
+adaptativa&hl=es-
419&sa=X&ved=0ahUKEwimpNbhtILUAhVBSyYKHQ0UDiEQ6AEIJTAA#v=o
nepage&q=inmunidad%20adaptativa&f=false
2. Abbas, Lichtman. Inmunología celular y molecular. 7a Ed . Barcelona: Elsevier
España, 2012 .
3. Roitt, Burton, Martin, Delves. Inmunología Fundamentos 11a Ed. Buenos Aires;
Medica Panamericana. 2011 (citado el 18/05/2017). Disponible en
https://books.google.com.ec/books?id=TGxGADaoZwEC&pg=PA1&dq=inmunida
d+barreras&hl=es-
419&sa=X&ved=0ahUKEwjw8ND4uYLUAhXIJiYKHZwjDc0Q6AEINTAD#v=o
nepage&q=inmunidad%20adaptativa&f=false
Top Related