Lymphomes diffus à grandes cellules B
en rechute
C. Thieblemont
DES Hématologie, 15 janvier 2016
Mr C. , 46 ans
• 02/2013: DLBCL – stade II, aaIPI 1(LDH)
– 1ère ligne: R-CHOP21 x6: RC, TEP neg
• 01/2014: Orchidectomie: DLBCL – stade IV (péritoine, rate, adp coelio-mésentériques, mediastin, sus clav
et axillaire, BOM neg) LDH>N, PS:0. aaIPI: 2
• Questions: – Demandez-vous des compléments d’analyses histologiques à votre
ana-path? Si oui, lesquels?
– Quelle stratégie thérapeutique proposez-vous? • Quel est le meilleur traitement de rechute?
• Associez-vous du Rituximab ou non
– Inclut-elle une autogreffe ou allogreffe ou les 2?
– Votre collègue de Lille vous dit : on a une nouvelle drogue qui cible la cellule au niveau épigénétique. Les résultats sont vraiment incroyables. Discute avec ton patient ! De toute façon il est réfractaire à la chimio…!
DLBCL WHO classification - 2008
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified (NOS) Common morphologic variants
Centroblastic
Immunoblastic
Anaplastic
Molecular subgroups Germinal-centre B-cell-like (GCB) Activated B-cell-like (ABC)
Immunohistochemical subgroups CD5-positive DLBCL
Germinal-centre B-cell-like (GCB) Non-germinal-centre B-cell-like (Non-GCB)
DLBCL subtypes
T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma
Primary DLBCL of the CNS
Primary cutaneous DLBCL, leg type
Epstein-Barr virus–positive DLBCL of the elderly
Other lymphomas of large B cells
Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma
Intravascular large B-cell lymphoma
DLBCL associated with chronic inflammation
Lymphomatoid granulomatosis ALK-positive DLBCL
Plasmablastic lymphoma
Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease
Primary effusion lymphoma
Borderline cases
between DLBCL and Burkitt lymphoma
between DLBCL and classical Hodgkin lymphoma
DLBCL = One Shot Cancer
• Only patients who reached a CR with the first line chemotherapy have a chance to be cured
– Most true (with positive PET scan) PR progress
• A minority of patients who progressed responded to salvage chemotherapy and will be transplanted
– Only 40% of transplanted patients did not relapse
Objective of 1rst line treatment
Reach a CR and prevent a relapse
Hétérogénéité clinique
R-CHOP
B Coiffier ICML 2008 – 7400 patients
60%
20%
20%
Suvie globale
Refractory (resistant) DLBCL
= by a less than 50% decrease in lesion size with treatment in the absence of new
lesion development
Progressive disease
= - appearance of any new lesion
- or a 50 percent increase in the longest diameter of a previously identified lesion
- or new/recurrent involvement of the bone marrow
Relapsed disease
= Appearance of any new lesion after attainment of an initial complete remission
refractory /relapse DLBCL definition
J. Friedberg – uptodate dec 2015
Définition : « Refractory DLBCL »
R-CHOP
Thieblemont C & Gisselbrecht, 2009
Refractory :
- Relapsed < 1 year
- No response to R-CHOP
Mr C. , 46 ans
• 02/2013: DLBCL – stade II, aaIPI 1(LDH)
– 1ère ligne: R-CHOP21 x6: RC, TEP neg
• 01/2014: Orchidectomie: DLBCL – stade IV (péritoine, rate, adp coelio-mésentériques, mediastin, sus clav
et axillaire, BOM neg) LDH>N, PS:0. aaIPI: 2
• Questions: – Demandez-vous des compléments d’analyses histologiques à
votre ana-path? Si oui, lesquels?
– Quelle stratégie thérapeutique proposez-vous? • Quel est le meilleur traitement de rechute?
• Associez-vous du Rituximab ou non
– Inclut-elle une autogreffe ou allogreffe ou les 2?
– Votre collègue de Lille vous dit : on a une nouvelle drogue qui cible la cellule au niveau épigénétique. Les résultats sont vraiment incroyables. Discute avec ton patient ! De toute façon il est réfractaire à la chimio…!
Histology - DLBCL - relapse
ABC DLBCL GCB DLBCL
Bio CORAL - Cell of origin - GEP
From ABC and GCB
signatures Alizadeh et al.
Nature 2000
45% 55%
Thieblemont C et al, J Clin Oncol 2012
Histology - DLBCL - relapse
Bio CORAL - FISH analysis
Patients analysed (n=249) GC
Hans
nonGC
Hans
n
analysed
%
Present
(%)
Present
(%)
bcl2/18q21 breakpoint 161
Present
39 67 33
bcl6/3q27 breakpoint 161
Present
19 41 59
cmyc/8q24 breakpoint 161
Present
Complex (double hit, triple hit)
17
(75)
63 37 GC ABC
100 0
Cuccuini W, et al, Blood 2013
Relapsed DLBCL : biopsy
Friedberg J et al. Hematology 2011
Mr C. , 46 ans
• 02/2013: DLBCL – stade II, aaIPI 1(LDH)
– 1ère ligne: R-CHOP21 x6: RC, TEP neg
• 01/2014: Orchidectomie: DLBCL – stade IV (péritoine, rate, adp coelio-mésentériques, mediastin, sus clav
et axillaire, BOM neg) LDH>N, PS:0. aaIPI: 2
• Questions: – Demandez-vous des compléments d’analyses histologiques à votre
ana-path? Si oui, lesquels?
– Quelle stratégie thérapeutique proposez-vous? • Quel est le meilleur traitement de rechute?
• Associez-vous du Rituximab ou non
– Inclut-elle une autogreffe ou allogreffe ou les 2?
– Votre collègue de Lille vous dit : on a une nouvelle drogue qui cible la cellule au niveau épigénétique. Les résultats sont vraiment incroyables. Discute avec ton patient ! De toute façon il est réfractaire à la chimio…!
Thieblemont C. et al. Current Oncology Reports 2009, 11:386–393
Thieblemont C. et al. Current Oncology Reports 2009, 11:386–393
R ICE
R DHAP
R ESHAP
R ASHAP
R GEMOX
R ADOX
R-CHEMO – Phase II
ORR = 45 -90%
CR = 10-75%
Rituximab in salvage
R CHEMO vs CHEMO FOR SALVAGE
Vellenga E et al (Blood. 2008;111: 537-543)
RITUXIMAB improves DHAP-VIM-DHAP
Response rate 75% vs 54%
Overall survival
Failure free survival Failure free survival Patients with CR/PR and BEAM/SCT
CORAL trial: RICE v DHAP
Relapsed/
refractory
DLBCL
n = 396
R
A
N
D
O
M
I
S
E
R-ICE
x 3
R-DHAP
x 3
ASCT BEAM
SD, PD
off study
PR, CR
R
A
N
D
O
M
I
S
E
Rituximab 375 mg/m2
q2mo x 6
Observation only
Gisselbrecht C, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4184–4190.
R-DHAP = rituximab, dexamethasone, high-dose cytarabine, cisplatin
R-ICE = rituximab, ifosfamide, carboplatin, etoposide
Which salvage regimen is the best?
Place of immunotherapy
Post-transplantation?
R-ICE Day 1 2 3 21
Rituximab
375 mg/m²
VP16
100 mg/m²
Carboplatin AUC (5)
max 800
Ifosfamide 5 g/m²
Continous infusion 24 h
+ Mesna
+ GCSF 5 µg/kg
R
I
C
E
C. Gisselbrecht et al JCO 2010
R-DHAP Day 1 2 3 4 21
Rituximab
375 mg/m²
Cisplatin
100 mg/m²
Cytosine Arabinoside
2000 mg/m²/12H
Dexamethasone
40 mg (total dose)
C. Gisselbrecht et al JCO 2010
R-ICE R-DHAP
N 239 % N 230 %
Response including deaths COMPLETE RESPONSE
57
24
60
26
UNCONFIRMED COMPLETE RESPONSE 30 13 25 11
PARTIAL RESPONSE 65 27 63 27
STABLE DISEASE 26 11 26 11
PROGRESSIVE DISEASE 46 19 39 17
DEATH 7 3 11 5
PREMATURE WITHDRAWAL / NOT EVALUATED/missing
8 2 6 2
Total 239 100 230 100
Response after induction treatment including
deaths for all patients (induction ITT)
Gisselbrecht C et al. ASCO 2011
63 .6 % 64.3 %
Arm of treatment
Nb patients
Nb responders with successful
mobilization MARR
(%)
R-ICE 239 123 51.5
R-DHAP 230 130 56.5
52.3% 54.5 %
CORAL
C. Gisselbrecht et al. JCO 2010
R-ICE and R-DHAP : similar activity
47%
51% 42%
31%
PFS OS
At 3 years
Multivariate analysis for survival
p value
Prior rituximab exposure and early relapses characterized a poor prognosis subgroup.
Poor results: Response Rate < 50%, PFS 30%
Gisselbrecht C et al. ASCO 2011
PFS EFS OS
Prior rituximab 0.004 0.001 0.07
Relapse < 12 months < 0.0001 <0.0001 <0.0001
sIPI > 1 < 0.0001 <0.0001 <0.0001
Treatment arm 0.3 0.3 0.2
Gisselbrecht C et al. JCO 2010;28:4184-4190
Prior R and
Relapse<12 months
The Coral Study
The Influence Of Prior R And Time To Relapse
R-DHAP R-ICE
p = NS p = 0.01
Progression Free Survival
p = 0.06 p = NS
Overall Survival
GC
GC
ABC
ABC
GC
ABC
ABC
GC
5 phase III (most in young pts)
1st author Drug N pts ORR Median OS
Median PFS
Median DoR
Aribi ESHAP GDP
48 48
55% 63%
3y: 11% 3y: 20%
Cuccuini MYC+ R-ICE/R-DHAP MYC_ R-ICE/R-DHAP
28 133
50% 69%
4y: 29% 4y: 62%
4y: 18% 4y: 42%
Gisselbrecht R-ICE/R-DHAP + auto 396 63% 3y: 49% 3y 37%
Pettengell Pixantrone Comparator
68 69
37% 14%
10.2 m 7.6 m
5.3 m 2.6 m
Vellenga DHAP + auto R-DHAP + auto
112 113
54% 75%
2y: 52% 2y: 59%
2y: 31% 2y: 52%
Conclusions: - Salvage with rituximab is superior - MYC+ at time of relapse are worse - At time of first progression, curative option is recommended - Pixantrone might be a good option in multiple PD
Mr C. , 46 ans
• 02/2013: DLBCL – stade II, aaIPI 1(LDH) – 1ère ligne: R-CHOP21 x6: RC, TEP neg
• 01/2014: Orchidectomie: DLBCL
– stade IV (péritoine, rate, adp coelio-mésentériques, mediastin, sus clav et axillaire, BOM neg) LDH>N, PS:0. aaIPI: 2
• Questions: – Demandez-vous des compléments d’analyses histologiques à votre ana-path?
Si oui, lesquels?
– Quelle stratégie thérapeutique proposez-vous? • Quel est le meilleur traitement de rechute? • Associez-vous du Rituximab ou non
– Inclut-elle une autogreffe ou allogreffe ou les 2?
– Votre collègue de Lille vous dit : on a une nouvelle drogue qui cible la cellule au niveau épigénétique. Les résultats sont vraiment incroyables. Discute avec ton patient ! De toute façon il est réfractaire à la chimio…!
HDT + ASCT in eligible patients
Philip T, et al. NEJM 1995
Gisselbrecht C, et al. JCO
2011
PARMA STUDY EFS and OS according to treatment
Philip T, et al. N Engl J Med 1995;333:1540–5
Eligible <60 years old
Second line : DHAP x 2 (no R)
EFS OS
MEDIAN FOLLOW-UP : 8.3 yrs
PARMA STUDY
tell us other informations
C Guglielmi et al J.C.O. 1998
• ASCT works only in chemosensitive disease
• ASCT will not benefit patients who relapse
within 12 m of their diagnosis
ORR ( 2 DHAP) 40% 69%
5y PFS 30% 50%
Time to relapse < 12m >12m
Allograft?
Van Kampen JCO 2011
Relapse after autologous EBMT retrospective analysis
101 patients
37 Myeloablative 64 Reduced Intensity
Indication to discuss :
- Late relapse
- Chemosensitive patients
Mr C. , 46 ans
• 02/2013: DLBCL – stade II, aaIPI 1(LDH)
– 1ère ligne: R-CHOP21 x6: RC, TEP neg
• 01/2014: Orchidectomie: DLBCL – stade IV (péritoine, rate, adp coelio-mésentériques, mediastin, sus clav
et axillaire, BOM neg) LDH>N, PS:0. aaIPI: 2
• Questions: – Demandez-vous des compléments d’analyses histologiques à votre
ana-path? Si oui, lesquels?
– Quelle stratégie thérapeutique proposez-vous? • Quel est le meilleur traitement de rechute?
• Associez-vous du Rituximab ou non
– Inclut-elle une autogreffe ou allogreffe ou les 2?
– Votre collègue de Lille vous dit : on a une nouvelle drogue qui cible la cellule au niveau épigénétique. Les résultats sont vraiment incroyables. Discute avec ton patient ! De toute façon il est réfractaire à la chimio…!
Novel therapies for lymphoma
Modified from: Younes, Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 85–96 (2011)
Novel therapies for lymphoma
Modified from: Younes, Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 85–96 (2011)
Novel Monoclonal Antibodies
Small drugs targetting
signaling pathways
Salvage regimens
• Lot of phases II, retrospective analyses and a few phases III
• PubMed: 84 studies
– 2 phase I
– 51 phase II
– 5 phase III
– 24 retrospective analyses
• Number of patients: 10 to 533
Salvage regimens
• Endpoints
– ORR in 92%
– OS in 68%
– PFS in 87%
– DFS in 11%
– DoR in 31%
• Limited median follow-up
18 single agent phase II 1st author Drug N pts ORR Median
OS Median
PFS Median
DoR
Borchmann Pixantrone 24 27% 106 d
Buckstein Sunitinib 15 0 2.2 m 3.4 m
Coiffier Ofatumumab 81 13% 2.6 m 9.5 m
Coiffier Rituximab 54 31% >105 d
Crump Vorinostat 18 6% 3: 17%
De Vos Dacetuzumab 46 9% 36 d
Friedberg Fostamatinib 23 23% 2.7 m
Macpherson Lip. doxorubicin 18 23% 34 w 16 w
Morschhauser 90Y-ibritumomab 94 52% 21.4 m 5.9 m
Morschhauser Obinituzumab 40 32% 2.7 m 9.8 m
Rizzieri Paclitaxel 34 37%
Robertson Enzastaurin 55 22% 4: 15%
Rothe Rituximab 21 8.6 m 3.8 m
18 single agent phase II (2) 1st author Drug N pts ORR Median
OS Median
PFS Median
DoR
Smith Temsirolimus 32 28% 7.3 m 2.6 m 2.4 m
Tobinai Rituximab 68 35% 52 d 245 d
Vose Lenalidomide 134 27% 3.7 m 12 m
Wiernick Lenalidomide 29 35% 4 m 6.2 m
Witzig Lenalidomide 217 28% 2.7 m 4.6 m
Conclusions - Maximum response rate: 30-40% - Rituximab same ORR and PFS in different studies - Median PFS: less than 6 months - Median DoR: 6-12 months
9 two drugs phase II
1st author Drug N pts ORR Median OS
Median PFS
Median DoR
Evens Gemcitabine – bortezomi
16 10% 6.3 m 1.6 m
Fayad R – inotuzumab Ozo. 77 74% 2y: 69% 17.1 m 17.7 m
Ohmachi R – bendamustine 59 63% 6.7 M
Papageorgiou Gemcitabine – vinorelbine
22 50% 12.9 m 8.1 m
Strauss R – epratuzumab 15 47% 5.7 m 6.4 M
Vacirca R – bendamustine 48 46% 3.6 m 17.3 m
Wang R – lenalidomide 45 33% 10.7 m 3.7 m 10.2 M
Younes Paclitaxel – topotecan 66 48% 6 m
Zinzani R – lenalidomide 23 35% 1.5 y
Conclusions on this analysis
• Single agent:
– Response rate between 20% to 30%
– Median PFS less than 6 months
• Two drugs: slightly better results
New drugs for patients non eligible for HDT / ASCT
Germinal center
B cell-like (GCB)
Activated
B cell-like (ABC)
Cell of Origin
Oncogenic
Mechanisms
Clinical
Outcome
Germinal center
B cell
Post-Germinal
Center B cell
•t(14;18)
translocation of BCL-
2
•Chr. 2p amplification
of c-rel locus
Constitutive
activation
of NF-kB
pathway
Favorable
60% 5-yr survival
Poor
35% 5-yr survival
Jeelall YS et al. Immunol Cell Biol. 2011
NF-KB pathway
BCR signalling cascade is
generally antigen- dependent
Jeelall YS et al. Immunol Cell Biol. 2011
Hallmark of ABC-like DLBCL : constitutional NF-KB activation
Oncogenic gene mutation
•CARD11 10%
•CD79A/B 20%
•A20 30%
•MYD88 39%
Ngo VN, Nature 2006 - Lenz G, Science 2008 Davis RE, Nature 2010- Compagno M, Nature 2009
Inhibitors of Tyrosine kinase in DLBCL
Modified from Wiestner, JCO 2013. nucleus
Oral drug
Fostamatinib disodium R406 Rafetinib
dasatinib
IPI-145
iBTK
Inhibitors of Tyrosine kinase in DLBCL
Modified from Wiestner, JCO 2013.
iBTK
nucleus
BTK inhibitor PCI-32765 induces tumor
regression in relapsed/ refractory ABC DLBCL
Wilson W et al. ASH 2012, Abstract 623, ASH Annual Meeting, Atlanta, 10-13 December 2012
PCI-32765 at a fixed dose of 560 mg po once daily x 35 days (1 cycle).
Evaluation after 2 cycles
- Tumoral cells
- Environment
Cancer =
Immune Environment
New immunomodulartory AB
Immunomodulators
Lenalidomide, …
• Monoclonal Abs activate stimulatory receptors or block
inhibitory receptors expressed on the surface of immune cells
and thereby enhance their function
Cell Receptors Mechanisms of action
T cells CD137
OX40
CTLA-4
PD-1
adaptive immune response
Dendritic cells CD40 antigen presentation
NK cells KIR innate immune
MoAbs targeting immune cells
Immunomodularoty ABs lymphoma
Clinical trials
R. Houot et al., 2011
Take home messages – relapse / refractory DLBCL
1. Situation péjorative
2. Confirmer la rechute avec une biopsie
3. Le patient est – il éligible pour un traitement intensif avec autogreffe?
4. Si ce n’est pas le cas , traitement de rattrapage – dose conventionnelle ou
5. Evaluation du patient pour un traitement de phase précoce
60% 40%
Thieblemont C. et al. Current Oncology Reports 2009, 11:386–393
ICE
DHAP..
What Else?
± ASCT
R-ICE
R-DHAP
R- Other
± ASCT/
Past Present Future
increasing cure
Dense- R
New molecules
(e.g. new anti CD 20, GA 101, antiBTK, CD40…. anti-angiogenics
lenalidomide)
± ASCT/ RIC allo
Better tolerability
PET-evaluation
OS benefit Prolonging OS?
TREATMENT OPTIONS for RELAPSED / REFRACTORY DLBCL
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