Les theacuterapies cibleacutees ont-elles
veacuteritablement reacutevolutionneacute la prise en charge des
maladies auto-immunes et systeacutemiques
Bertrand GODEAU
CeReCAI laquo Centre de reacutefeacuterence des cytopeacutenies auto-immunes de lrsquoadulte raquo
Service de Meacutedecine Interne CHU Henri Mondor
Creacuteteil France bertrandgodeauaphpfr
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Historique
bull 1975 Deacutecouverte des anticorps monoclonaux par Kohler et Milstein
bull 1981 Premiegravere utilisation theacuterapeutique anti CD3 ou OKT3reg
bull 1991 Premiers anti-TNF Etanercept Infliximab
bull 1994-2000 Premiers essais randomiseacutes des anti TNF au cours des MICI et de la PR Reacutevolution theacuterapeutique
bull 1997 AMM rituximab (Mabtehrareg) dans le Tt des lymphomes B
Reacutevolution theacuterapeutique
bull 2001 premiegraveres descriptions de lrsquoefficaciteacute du rituximab en immuno-heacutematologie
bull 2002 premiegraveres descriptions de lrsquoefficaciteacute du rituximab au cours des connectivites
Principales biotheacuterapies utiliseacutees au cours des maladies inflammatoires
Maladies systeacutemiques inflammatoires et auto-immunes
Quels effecteurs quelles cibles theacuterapeutiques
Lymphocytes T
Cytokines
TNF IL1 IL6 etchellip
Inhibition JAK Tyrosine kinase
Voies de co-stimulation
CTLA4-Ig CD40-L
Cellule dendritique et cellules
preacutesentatrices drsquoAg
Lymphocytes B
Plan
bull Utilisation des theacuterapies cibleacutees ndash Immunoheacutematologie
ndash Lupus autres connectivites
ndash Vascularites
ndash Sd auto-inflammatoires
bull Limites des theacuterapies cibleacutees ndash Seacutecuriteacute drsquoemploi
ndash Immunisation
ndash Efficaciteacute agrave long terme
ndash Coucircthellip
From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9
B cell functions and auto-immunity
Ab production
APC
Cytokines secretion
Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)
Khellaf et al Blood 2014 1243228-36
Conclusions
Compared to placebo rituximab given in combination with
prednisone is an effective and safe option for treating adult
patients with newly-diagnosed wAIHA
Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone
plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with
cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia
Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique
bull En association aux EP
bull J1J4J8J15
bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee
bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes
Hieacute et al Blood 2014124204-10
Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Historique
bull 1975 Deacutecouverte des anticorps monoclonaux par Kohler et Milstein
bull 1981 Premiegravere utilisation theacuterapeutique anti CD3 ou OKT3reg
bull 1991 Premiers anti-TNF Etanercept Infliximab
bull 1994-2000 Premiers essais randomiseacutes des anti TNF au cours des MICI et de la PR Reacutevolution theacuterapeutique
bull 1997 AMM rituximab (Mabtehrareg) dans le Tt des lymphomes B
Reacutevolution theacuterapeutique
bull 2001 premiegraveres descriptions de lrsquoefficaciteacute du rituximab en immuno-heacutematologie
bull 2002 premiegraveres descriptions de lrsquoefficaciteacute du rituximab au cours des connectivites
Principales biotheacuterapies utiliseacutees au cours des maladies inflammatoires
Maladies systeacutemiques inflammatoires et auto-immunes
Quels effecteurs quelles cibles theacuterapeutiques
Lymphocytes T
Cytokines
TNF IL1 IL6 etchellip
Inhibition JAK Tyrosine kinase
Voies de co-stimulation
CTLA4-Ig CD40-L
Cellule dendritique et cellules
preacutesentatrices drsquoAg
Lymphocytes B
Plan
bull Utilisation des theacuterapies cibleacutees ndash Immunoheacutematologie
ndash Lupus autres connectivites
ndash Vascularites
ndash Sd auto-inflammatoires
bull Limites des theacuterapies cibleacutees ndash Seacutecuriteacute drsquoemploi
ndash Immunisation
ndash Efficaciteacute agrave long terme
ndash Coucircthellip
From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9
B cell functions and auto-immunity
Ab production
APC
Cytokines secretion
Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)
Khellaf et al Blood 2014 1243228-36
Conclusions
Compared to placebo rituximab given in combination with
prednisone is an effective and safe option for treating adult
patients with newly-diagnosed wAIHA
Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone
plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with
cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia
Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique
bull En association aux EP
bull J1J4J8J15
bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee
bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes
Hieacute et al Blood 2014124204-10
Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Principales biotheacuterapies utiliseacutees au cours des maladies inflammatoires
Maladies systeacutemiques inflammatoires et auto-immunes
Quels effecteurs quelles cibles theacuterapeutiques
Lymphocytes T
Cytokines
TNF IL1 IL6 etchellip
Inhibition JAK Tyrosine kinase
Voies de co-stimulation
CTLA4-Ig CD40-L
Cellule dendritique et cellules
preacutesentatrices drsquoAg
Lymphocytes B
Plan
bull Utilisation des theacuterapies cibleacutees ndash Immunoheacutematologie
ndash Lupus autres connectivites
ndash Vascularites
ndash Sd auto-inflammatoires
bull Limites des theacuterapies cibleacutees ndash Seacutecuriteacute drsquoemploi
ndash Immunisation
ndash Efficaciteacute agrave long terme
ndash Coucircthellip
From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9
B cell functions and auto-immunity
Ab production
APC
Cytokines secretion
Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)
Khellaf et al Blood 2014 1243228-36
Conclusions
Compared to placebo rituximab given in combination with
prednisone is an effective and safe option for treating adult
patients with newly-diagnosed wAIHA
Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone
plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with
cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia
Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique
bull En association aux EP
bull J1J4J8J15
bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee
bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes
Hieacute et al Blood 2014124204-10
Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Maladies systeacutemiques inflammatoires et auto-immunes
Quels effecteurs quelles cibles theacuterapeutiques
Lymphocytes T
Cytokines
TNF IL1 IL6 etchellip
Inhibition JAK Tyrosine kinase
Voies de co-stimulation
CTLA4-Ig CD40-L
Cellule dendritique et cellules
preacutesentatrices drsquoAg
Lymphocytes B
Plan
bull Utilisation des theacuterapies cibleacutees ndash Immunoheacutematologie
ndash Lupus autres connectivites
ndash Vascularites
ndash Sd auto-inflammatoires
bull Limites des theacuterapies cibleacutees ndash Seacutecuriteacute drsquoemploi
ndash Immunisation
ndash Efficaciteacute agrave long terme
ndash Coucircthellip
From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9
B cell functions and auto-immunity
Ab production
APC
Cytokines secretion
Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)
Khellaf et al Blood 2014 1243228-36
Conclusions
Compared to placebo rituximab given in combination with
prednisone is an effective and safe option for treating adult
patients with newly-diagnosed wAIHA
Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone
plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with
cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia
Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique
bull En association aux EP
bull J1J4J8J15
bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee
bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes
Hieacute et al Blood 2014124204-10
Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Plan
bull Utilisation des theacuterapies cibleacutees ndash Immunoheacutematologie
ndash Lupus autres connectivites
ndash Vascularites
ndash Sd auto-inflammatoires
bull Limites des theacuterapies cibleacutees ndash Seacutecuriteacute drsquoemploi
ndash Immunisation
ndash Efficaciteacute agrave long terme
ndash Coucircthellip
From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9
B cell functions and auto-immunity
Ab production
APC
Cytokines secretion
Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)
Khellaf et al Blood 2014 1243228-36
Conclusions
Compared to placebo rituximab given in combination with
prednisone is an effective and safe option for treating adult
patients with newly-diagnosed wAIHA
Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone
plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with
cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia
Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique
bull En association aux EP
bull J1J4J8J15
bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee
bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes
Hieacute et al Blood 2014124204-10
Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
From Stasi Semin Hematol 2010 47 170-9
B cell functions and auto-immunity
Ab production
APC
Cytokines secretion
Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)
Khellaf et al Blood 2014 1243228-36
Conclusions
Compared to placebo rituximab given in combination with
prednisone is an effective and safe option for treating adult
patients with newly-diagnosed wAIHA
Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone
plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with
cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia
Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique
bull En association aux EP
bull J1J4J8J15
bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee
bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes
Hieacute et al Blood 2014124204-10
Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Le rituximab est une alternative agrave la spleacutenectomie au cours des cytopeacutenies autoimmunes de lrsquoadulte (PTI AHAI)
Khellaf et al Blood 2014 1243228-36
Conclusions
Compared to placebo rituximab given in combination with
prednisone is an effective and safe option for treating adult
patients with newly-diagnosed wAIHA
Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone
plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with
cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia
Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique
bull En association aux EP
bull J1J4J8J15
bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee
bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes
Hieacute et al Blood 2014124204-10
Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Conclusions
Compared to placebo rituximab given in combination with
prednisone is an effective and safe option for treating adult
patients with newly-diagnosed wAIHA
Elderly patients treated on a long-term for wAIHA with prednisone
plusmnrituximab should be given primary prophylaxis with
cotrimoxazole to limit the risk of Pneumocystis jirovecii pneumonia
Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique
bull En association aux EP
bull J1J4J8J15
bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee
bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes
Hieacute et al Blood 2014124204-10
Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Le rituximab constitue une avanceacutee dans le traitement du purpura thrombotique thrombocytopeacutenique
bull En association aux EP
bull J1J4J8J15
bull Reacutemission plus rapide et plus prolongeacutee
bull Traitement preacuteemptif Inteacuterecirct probable dans la preacutevention des rechutes
Hieacute et al Blood 2014124204-10
Froissart et al Crit Care Med 2012 40104-11
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Median time to relapse 25 months
Safety and efficacy of rituximab in adult immune thrombocytopenia results from a prospective registry including 248 patients Khellaf M et al Blood 20141243228ndash36
Rituximab in ITP modest long-term response
Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial) a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial Ghanima W et al Lancet 20153851653ndash61
RTX (n=55)
Placebo (n=54)
P
Median duration of complete response
(weeks)
76 (32ndashNR)
49 (20ndash95)
019
NR not reached
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie auto-reacuteactifs dans la rate des patients en eacutechec primaire de rituximab avec hyperexpression de BAFF
B-cell depletion reveals splenic long-lived plasma cells in primary immune thrombocytopenia
Maheacutevas et al J Clin Invest 2013
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Long-term analysis of all patients treated with RTX + 3 x DXM
Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71
Estimated 5 year-RR 44
Risk of transient and symptomatic hypogammaglobulinemia
Design bull Initially retrospective then
prospective study bull 67 patients bull 375 mgm2 x 4 RTX
combined with 3 x 4-day cycles of DXM (max 40 mg)
Bussel J et al Haematologica 2014991264ndash71 DXM dexamethasone RR response rate RTX rituximab
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis 95-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in Rheumatoid Arthritis (RA) patients van Vollenhoven et al Ann Rheum Dis 2013 72 1493-1502
Serious infectious events rate 396100pt-years Hypogammaglobuninemia 22 low IgM level and 35 low IgG level
laquo hellipthere was no evidence of an increased safety risk or increased reporting rates of any types of adverse events with prolonged exposure to rituximab during the 95 years of observationhellip raquo
Design bull 3196 RA patients bull Up to 17 courses of RTX over
95 years associated with MTX bull 849 patients with ge 6 courses bull 11962 patients-years of
observation
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
TPO-r mimetics
Romiplostim (Amgenreg)
AMG 531
Fc uarr half-life
Subcutaneous injection once a week
Dosage 1 microgkg to 10 microgkg
Eltrombopag (Novartisreg)
Per os once a day Dosage 50 to75 mg
16 16
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Sustained response
65 of cases
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed ITP
Persistent ITP Chronic ITP
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
1996ndash200312
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
1 George J et al Blood 1996883ndash40
2 BCSH Br J Haematol 2003120 574ndash96
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
2000-2010
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Steroids IVIg
Cytotoxic agents Splenectomy
Rituximab TPO-RA
How has the way we treat ITP changed over the last decade
Summary
0ndash3 months 3ndash12 months gt12 months
Newly diagnosed
Persistent Chronic
IVIg intravenous immunoglobulin
2015
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
- Monoclonal Ab anti Fcγ-R
- Anti Syk
- FcϒRIIb soluble
- AntiD monoclonal - Anti CD44 Ab
- Anti CD154
- Anti BlyS (BAFF)
-CTLA4 Ig
Modulation of Treg activity
Meilleure connaissance de la physiopathologie du PTI deacutecouverte de nouvelles voies theacuterapeutiques
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Caplacizumab for acquired TTP NEJM February 2016
bull Caplacizumab et PTT ndash Diminution du nombre
drsquoEP
ndash Raccourcissement de la dureacutee de la thrombopeacutenie
ndash Majoration du risque heacutemorragique
ndash Rechute agrave lrsquoarrecirct ne dispense pas de la neacutecessiteacute drsquoun Tt immunosuppresseur
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Perspectives theacuterapeutiques dans les
aneacutemies heacutemolytiques auto-immunes (MAF AHAI agrave auto Ac chauds)
Inhibition du Compleacutement
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER
CD20 Ocrelizumab BELONG infections
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal
Treg IL 2 LUPIL-2
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Cible Meacutedicament Etudes Statut
CD20 Rituximab LUNAREXPLORER Pas drsquoAMM Etudes en cours
CD20 Ocrelizumab BELONG infections STOP
CD20 Obinutuzumab Phase II lupus renal Etude en cours
CD22 Epratuzumab ALLEVIATE - EMBLEM Epargne cortisonique
BLYS soluble Belilumab BLISS - CALIBRATE AMM Formes sc
BLYS Blisibimod PEARL - CHABLIS Phase III
BLYS soluble et mb Tabalumab ILLUNINATE STOP
BLYSAPRIL Atacicept APRIL-LN APRIL-SLE Infections
B7 costimulation Abatacept Merrill 2010 -ACCESS Effet mais endpoints non atteints
Proteasome Bortezomib Etude ouverte ARD Rescue lupus refractaire
Proteasome Ixazomib Lupus reacutenal Phase 1b
Treg IL 2 LUPIL-2 Inclusions 072016
INF-α Rontalizumab SRI pas mieux STOP
INF-α Sifalimumab Amelioration SRI
INF-α Rc1 Anifrolumab Effetsignature INF Phase III
Jordan N Ther Adv Musculoskel Dis 2015 Vol 7(6) 234ndash246 Amoura Z JFLS 2016
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Cibles potentielles des biotheacuterapies au cours du lupus systeacutemiques
Drsquoapregraves Mathian et al RMI 2015 36S
Inhibition de BLyS (et APRIL) Inhibition LyB Inhibition voies costimulation Inhibition IFN Modulations cytokiniques Inhibition Compleacutement Inhibition CDp Inhibition Toll et FcΥG
Reacutesultats deacutecevants - Critegraveres de jugement non pertinents - Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute de la maladie - Toleacuterance parfois meacutediocre infection - Absence drsquoefficaciteacute de certaines moleacutecules
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Lupus et RITUXIMAB
Espoirs deacuteccedilus
Arthritis Rheum 2012641215-26 Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study Rovin et al
Etude EXPLORER
Etude LUNAR
Arthritis Rheum 2010 Jan62(1)222-33 Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus the randomized double-blind phase IIIII systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial Merrill JT et al
Reacutesultats neacutegatifs
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
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bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Le rituximab relanceacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Inhibition de BAFF par le belimumab (Benlistareg) une autre voie pour inhiber le LB au cours du Lupus
Navarra et al Lancet january 2011
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Efficaciteacute mais formes graves exclues (rein systegraveme nerveux central) diminution des traitements de fond
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg)
Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Les antiCD20 (Rituximab Mabtheacuterareg) Une avanceacutee majeure dans le traitement des vascularites agrave ANCA
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Vascularites agrave ANCA MAINRITSAN suivi long terme
Avec lrsquoaimable autorisation de B Terrier GEFV 2015
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
IL-6 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL6
bull Stimule la cascade inflammatoire bull Effet angiogegravenique et adheacutesion
cellulaire bull Activation LT et LB et favorise la
diffeacuterentiation des LB bull Taux eacuteleveacute drsquoIL6 au cours de
plusieurs MAI
bull Tociluzimab (Roactemrareg) bull Ac monoclonal humaniseacute IgG1 anti
IL6-r bull Effets II rares
ndash Infections Tuberculose asymp Non ndash Perforation digestive ndash Cytolyse heacutepatique ndash Neutropeacutenie ndash Hyperlipideacutemie
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Spondylarthrite NON ndash Maladie de Still ndash Vascularite des gros troncs Takayasu ndash Maladie de Horton ndash Maladie de Castelman
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Ortiz-Sanjuan et a Arthritis amp Rheum 2014 661659-65
Figure 1 Rapid improvement followingthe initiation of
tocilizumab therapy and maintenance of improvement over 12
months
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Methods randomized study comparing prednisone + placebo versus prednisone + 13 infusions of tociluzimab (8 mgkg) Results tociluzimab was effective in the induction and maintenance of remission in patients with GCA
Lancet 2016387(10031)1921-7
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
IL-1 une cible pour des theacuterapies cibleacutees au cours des MAI
bull Rocircles de lrsquoIL1
bull IL1-β produite par lrsquoactivation de lrsquoinflammasome
bull IL1 laquo pyrogegravene endogegravene raquo
bull Facteur drsquoadheacutesion des cellules endotheacuteliales et de migration des leucocytes
bull Stimule la prolifeacuteration et la diffeacuterentiation des lymphocytes T
bull Anakinra (Kineretreg) et canakinumab (Ilarisreg)
bull Ac monoclonal anti IL1-r bull Effets II rares
ndash Risque Infectieux modeste
bull Indications potentielles ndash PR (AMM) ndash Goutte ndash Maladie de Still ndash Cryopyrinopathies (AMM) CINCA
Mukle Wells urticaire au froid ndash Peacutericardites reacutecidivantes ndash Maladie peacuteriodique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
ndash risque infectieux
ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Limites et questions non reacutesolues
bull Effets secondaires
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ndash risque tumoral
bull Biotheacuterapies et immunogeacuteniciteacute
bull Effet presque toujours purement suspensif
bull Coucirct
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Drsquoapregraves Lebranchu RMI 2015 365 A19-A21
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque infectieux
Inteacuterecirct des registres par pathologies
Inteacuterecirct des eacutetudes de laquo post marketing surveyraquo
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Risque tumoral
bull Abatacept (CTLA4Ig) Lymphoprolifeacuteration EBV induites
bull AntiTNF risque tumoral faible mais bien deacutemontreacute
ndash Bilan preacutetheacuterapeutique
ndash K reacutecent (lt5 ans) contre indication
ndash ATCD heacutemopathie privileacutegier alternative theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute
bull Ac monoclonaux gt proteacuteines de fusion
bull AntiDrug Antibodies ADA 30 au cours de la PR
bull Conseacutequences ndash 12 vie Clairance Concentration seacuterique
bull Quand les rechercher ndash Perte drsquoefficaciteacute
bull Conduite agrave tenir si ADA et perte drsquoefficaciteacute ndash Association agrave un immunosuppresseur
ndash Augmentation de la posologie
ndash Switch pour une autre biotheacuterapie de la mecircme classe theacuterapeutique
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (1)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI la CAT entre switch drsquoADA ou drsquoaugmentation de la posologie deacutepend de la preacutesence ou non drsquoADA
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
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bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Immunogeacuteniciteacute conduite agrave tenir (2)
Devant une perte drsquoefficaciteacute des Anti-TNF au cours des MICI lrsquoajout drsquoun immunosuppresseur permet drsquoaugmenter la concentration seacuterique des anti-TNF
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Un effet purement
suspensif
Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
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bull Toleacuterance acceptable
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Results Of the 556 randomised patients 504 discontinued TCZ after achieving sustained remission and 59 achieved drug-free remission Most patients who discontinued TCZ (840) had a subsequent flare but responded well to TCZ reintroduction
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
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30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
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hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
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Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Problegraveme du coucirct
Exemple du PTI
Spleacutenectomie 5kε
Agonistes du reacutecepteur de la TPO
30 agrave 60 kεan
PTI
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
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bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
Theacuterapies cibleacutees et maladies auto-immunes et systeacutemiques
Conclusions
bull Avanceacutee reacuteelle voire une reacutevolution dans certaines indications
bull Toleacuterance acceptable
bull Effet (presquehellip) toujours suspensif Changement de paradigme
hellipSoigner plutocirct que gueacuterirhellip
bull Neacutecessiteacute absolue de reacutealiser des eacutetudes Inteacuterecirct des registres
bull Enjeu eacuteconomique majeur pour la collectiviteacute
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