Les satisfactions : traitements efficaces, robustes, avec une
observance facilitée
Dr Denis LacosteBordeaux
Les satisfactions : L’Amélioration de l’arsenal thérapeutique
EFV
1987 1991 1992 1994 1995 1996 1997 1998 1999 20001988 1989 1990
INTI
2001 2002 2003 2004 2005 2006
IF
2007 2008 2009
CCR5AI
INNTI
AZTETV
CBV
DDI d4T
DDC3TC
TrizivirNVP
DLVTFV
T-20
FTC
Truvada
Atripla
RAL
MVC
ABC
DRVIP
RTV
SQV
APV
IDV
LPVNFV ATV
TPV
fAPV
1993
Bartlett JA, et al. AIDS 2006;20(16):2051–2064
Méta-analyseIPr, inhibiteur de protéase boosté
Patie
nts
avec
CV<
50
copi
es/m
L (%
)
Association + 2INTI/nucleotide-INTI
Aug
men
tatio
n de
s C
D4+ c
ell /
mm
3
64 64
54a,b
43c,d
200
173e 161e179f
IPr INTIINNTI IP
ap=0.017: IPr vs INTIbp=0.001: INNTI vs INTI
ep<0.001: IPr vs INNTI ou INTIfp=0.004: IPr vs IP
Réponse virologique Réponse immunologique
0
20
40
60
80
100
0
50
100
150
200
250
cp<0.001: IPr vs IPdp<0.001: INNTI vs IP
IPr INTIINNTI IP
Les satisfactions L’efficacité viro-immunologique…
Association + 2INTI/nucleotide-INTI
IP/r en choix préférentiels en 2010 en initiation de traitement (hors EFV)
2 INTI IP/r Commentaire
TDF/FTC
ATV/r 300/100 x 1
DRV/r 800/100 x 1
LPV/r 400/100 x 2 ou LPV/r 800/200 x 1
ABC/3TC*ATV/r 300/100 x 1
LPV/r 400/100 x 2
* Uniquement si CVpl<100 000/ml
ROBUSTESSE DES TRAITEMENTS
Traitements RobustesIP et score génotypique
Mutations associées avec une résistance
Mutations associées avec une résistance possible
LPV/r Au moins 6 mutations parmi : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, L33F, M46I/L, I50V, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71I/L/V/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M•I47A •L76V
4 ou 5 mutations parmi : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I,L33F, M46I/L, I50V, F53L, I54M/L/T/V, L63P, A71I/L/V/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M
ATV/r I50L Au moins 3 mutations parmi : L10F/I/V, G16E, L33F/I/V, M46I/L, D60E, I84V, I85V, L90M
DRV/r Au moins 4 mutations parmi : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V, L89V
3 mutations parmi : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L/M, T74P, L76V, I84V, L89V
http://www.hivfrenchresistance.org/index.html Octobre 2011
Score génotypique est la somme des poids accordés à chaque mutations observées et son impact sur l’apparition d’une résistance
EolePROTOCOLE D’EVALUATION DE L’INTERET EN SANTE PUBLIQUE DU KALETRA® :IMPACT SUR LA RESISTANCE AUX ARV(étude demandée par la DGS)
•Objectif– Evaluer, chez des patients au moins en 2ème ligne d’IP, les échappements sous LPV/r et
conséquences sur le génotype de la protéase
•Méthodologie– Etude observationnelle transversale avec recueil rétrospectif de données– 72 patients inclus entre décembre 2007 et juillet 2009
•Critères d’inclusion principaux– Au moins 1 IP avant LPV/r– En échec thérapeutique (CVpl> 50/ml après ≥ 3 mois traitement par combinaison avec LPV/r - 4,2% en
monothérapie)
•Evaluation principale– Impact de l’utilisation de LPV/r sur la survenue de mutations de résistance croisée
vis-à-vis des autres IP
•Principaux résultats– Acquisition de nouvelles mutations sous LPV/r plus facile au delà de 7 mutations pré-
existantes– Efficacité préservée de DRV et TPV après LPV/r
Attention à la barrière génétiqueInterruption de l’essai Spartan
Kozal MJ, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB204.
Critère principal : CVpl< 50 copies/mL à S 24 ( NC = F)
Resistance à S24, n ATV + RAL(n = 63)
ATV/RTV + TDF/FTC(n = 30)
Echec virologique (CVpl > 50 copies/mL) 11 8
CVpl > 250,000 copies/mL à l’inclusion 8 4
Prélèvements évaluable pour résistance * (HIV-1 RNA > 400 copies/mL)
6 1
Resistance génotypique et phénotypique au Raltégravir
N155H 2 NA
Q148R 1 NA
Q148R + N155H + T97A 1 NA
Résistance phénotypique au RAL sans résistance génotypique 1 NA
resistance à l’ATV 0 0
resistance au TDF/FTC NA 0
0
20
40
60
80
100
BL 4 8 12 16 20 24
Patie
nts
(%)
ATV BID + RAL BID ATV/RTV QD + TDF/FTC
74.6%
63.3%
Semaines
ATV + RAL vs. ATV/r + TDF/FTC chez les patients naïfs
Essai SPARTAN : Données de résistance à S24
Kozal MI. , IAC Vienne juillet 2010, Abs. THLBB204.
R génotypique et phénotypique n = 4Q148R + N155H +T97A (n =1)Q148R (n = 1) N155H (n = 2)
R phénotypique mais pas de mutation de R connue(n = 1)
CV > 50 c/mL(n = 11)(8/11 avec CV J0 > 250 000 c/mL)
Résistance ATV(n = 0)
RésistanceTDF/FTC(n = 0)
CV > 400c/mL(n = 1)
Résistance ATV(n = 0)
ATV + RAL
RésistanceRAL
ATV/r + TDF/FTC
CV > 400c/mL(n = 6)
Gène intégrase non amplifiable(n = 1)
CV > 50 c/mL(n = 8)(4/8 avec CV J0 > 250 000 c/mL)
L’OBSERVANCE : PIERRE ANGULAIRE DU SUCCÈSEnjeux et objectifs de l’observance
Bangsberg D et al. AIDS 2001:15:1181-1183
Observance IP et SIDA/Survie%
san
s SI
DA
/déc
ès
Temps en mois
P = 0.0012
0 5 10 15 20 25 30
0
25
50
75
100
ObservanceO 90–100%O 50–89%O 0–49%
0
20
40
60
80
100
120
Excellente Elevée Modérée Basse
Patie
nts
avec
éch
ec, %
Qes IPQes IPBContage IPContage IPBMEMS IPMEMS IPB
Observance IP et échec virologique
Maggiolo et al. HIV Med 2007, Martin et al Antivir ther 2008, Paterson et al. Ann Intern Med 2001, Parienti et al., en préparation
Qes >95% 95-76 75-55 <55Contage >90% 80-90 70-79 <70
MEMS >95% 80-95 70-79 <70
Observance facilitée
•Amélioration des rythmes de prise et diminution drastique du nombre de comprimés quotidiens– 1 prise toutes les 4 h (monothérapie 1987)– 3 prises par jour (bithérapies 1992)– >20 pilules, 3 fois/j (trithérapie 1996)– 3-6 pilules, 2 fois/j (trithérapie 2002)– 1 pilule, 1 fois/j (trithérapie 2007)– …?– Mais quelle « pardonnance »?
L’observanceLes déterminants
Parienti et al. JAMA 2001 ; Mannheimer S et al. Clin Infect Dis 2002; Ammassari A et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Ickovics JR et al. Antivir Ther 2002 ; WHO, Adherence to Long-term Therapies, 2003; Vervoort S et al. AIDS 2007 ; Glass et al. Antivir Ther 2008.
Système de soin
Relation Dr-PatientTraitement trop cherPharmacie trop loin
ContexteMaladie asympto.Maladie chroniqueCroyances et Santé Traitement
Complexité du trtLourdeur des prisesEffets secondaires perçus
PatientDépressionUDIV non substituéConnaissance des trtsPas prêt pour débuterAutres pathologies/trtsTasP?
Socio-démographique
MinoritéJeune âgePauvretéPrison – Garde à vueSoutien social
L’EXPÉRIENCE BORDELAISE
Evaluation de l’observance différentiellePharmacie de l’hôpital Saint André-Bordeaux : 1 an de délivrance hospitalière exclusive du RTV (nbre de caps délivrées/jour de trmt) 100 patients
73% sous trithérapie 76,8% de bons observants25% sous quadrithérapie 56% de bons observants
29% prennent moins de 90% de leur Norvir®
Trithérapie = meilleures observances (p = 0,048)
S. Pillot-Barnetche RICAI, Paris, 07 décembre 2007
% patients observants
àHommes Femmes Echantillon
global
100 % 35,4 % 47,6 % 38 %
90 % 32,9 % 33,3 % 33 %
80 % 7,6 % 4,8 % 7 %
< 80 % 24,1 % 14,3 % 22 %
100 %0
10
20
30
40
50
90 % 80 % < 80 %
Pat
ient
s (%
)
Trithérapie Quadrithérapie
Observance des patients (%)
Relation entre l’observance et le type de thérapie
1. Gardner AIDS 20082. 2. Shuter et al. CROI 2008, abstract # 803
Observance différentielle pour le RTV•Augmente le risque d’échec virologique et de résistance1
•Décrite pour les IP/r2 :– 35 malades suivis en double MEMS
– 9% ne prenaient pas de ritonavir
– 20% décalaient la prise du ritonavir
– virosuppression si observance =>65%
Intérêt du « boost » des IPs par le RTV
00,001
0,01
0,1
1
10
100
4 8 12 16 20 24
Saquinavir/ritonavir1600 mg/100 mg QDSaquinavir 1200 mg
Temps après la dose du soir (heures)
Saq
uina
vir (
ng x
103 /m
l)
00,001
0,01
0,1
1
10
100
4 8 12 16 20 24
Lopinavir/ritonavir 400 mg/50 mg(dose unique)Lopinavir 400 mg (dose unique)
Temps (heures)
Lopi
navi
rr (n
g x
103 /m
l)
00,001
0,01
0,1
1
10
100
4 8 12 16 20 24
Indinavir/ritonavir 1200 mg/200 mg
Indinavir 800 mg
Temps après ingestion (heures)
Indi
navi
r (ng
x 1
03 /ml)
00,001
0,01
0,1
1
10
100
4 8 12 16 20 24
Amprenavir/ritonavir 1200 mg/200 mgQDAmprenavir 1200 mg BID
Am
pren
avir
(ng
x 10
3 /ml)
Temps (heures)
Et dans la vraie vie, qu’en est-il?Cohorte Aquitaine : file active 2010: 3360 patients, 3140 traités (cf rapport d’activité : www.corevih-aquitaine.org)•« Top gagnants » des schémas thérapeutiques:
– FTC+TFV+ATV/r = 16,1%– FTC+TFV+EFV = 15%– FTC+TFV+DRV/r = 8,4%– FTC+TFV+LPV/r = 5,6%– FTC+TFV+NVP = 4,8%
•Co-formulations utilisées dans 70% des schémas•IP/r dans 68% des HAART (0,5% avec 2 IP)•ATV 24%, DRV 15%, LPV 10%•EFV dans 20%, RAL dans 10%
Descriptif des patients
•File active 2010 : 3360 patients–Médiane de CD4 à 557, CV<50 86% des
patients• AgHBs + chez 7%
–3140 traités• CV<50 chez 93,5% des patients traités…
–200 inclus en 2010, 62% diagnostiqués ≤12 mois• 124 mis sous traitement (17% stade C) avec une médiane de CD4 à 389– 46 FTC+TDF+DRVr– 30 FTC+TDF+EFV– 20 FTC+TDF+ATAr– 5 FTC+TDF+LPVr– 4 DRVr+RAL
Les recommandations ne sont pas toujours respectées intégralement…
•Changer un traitement efficace et bien toléré ne s’impose pas toujours
•Le mieux peut être l’ennemi du bien•L’extrême simplification est-elle une garantie d’efficacité sur le long terme?
•Le patient reste in fine le décideur pour son confort de vie, sa santé durant toutes ces années de traitement…
Conclusion
•Des traitements puissants et souvent plus robustes•Une prise en compte indispensable
– de la barrière génétique, du score génotypique
•Pour les IP, le boost toujours nécessaire par le ritonavir
•Facteur clef : l’observance à tous les étages+++!
•Mais quand même… Quels progrès et succès considérables…!
Remerciements
•L’équipe de la Cohorte Aquitaine
•L’équipe ABBOTT France
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