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Les Gastrites aux AINS

Pr IsmailiHépato-GastroentérologieCHU Mohammed VI- Oujda

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Conflit d’intérêt

• Aucun

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INTRODUCTIONaction antalgique, antipyrétique et anti-

inflammatoire

Mode d'action: inhibition de la synthèse des

prostaglandines (PG)

du fait de leur large

prescription, de la fréquence et la gravité de leurs effets

indésirables principalement digestifs

Premier rang de la pathologie iatrogène médicamenteuse

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INTRODUCTION

La Gastrite « Gastropathie » aux AINS les lésions

gastriques rencontrées lors du traitement par AINS.

Ces lésions (+/- symptomatiques) varient de lésions

microscopiques aux changements macroscopiques

notamment les ulcères.

Toutes les formes galéniques et voies

d'administration (orale, rectale, parentérale).

A. Al Mofleh. The Saudi Jounal of Gastroentérology 2007

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AINS

Mode d'action commun: diminution de la production tissulaire

des PG par inhibition de la cyclooxygénase (COX)

Deux iso-enzymes:

– COX-1, tissulaire enzyme de régulation (fonctions

rénales, gastriques, homéostasie vasculaire)

– COX-2, inductible enzyme d'adaptation (réaction

inflammatoire).

Les effets indésirables: % inhibition de la COX-1

Les propriétés thérapeutiques % l'inhibition de la COX-2

Sostres & al. Arthritis Research & Therapy 2013Conaghan & al. Rheumatol Int 2012

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Classification des AINS

Conaghan & al. Rheumatol Int 2012

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Prescription des AINS

Conaghan & al. Rheumatol Int 2012

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Risque de gastropathie dépend du type d’AINS

Sostres et al. Arthritis Research & Therapy 2013

RR des complications digestives

AINS

RR <2 Ibuprofène, Celecoxib, aceclofenac

RR = 2-4 Meloxicam, Diclofenac, Kétoprofène

RR = 4-5 Tenoxicam, Naproxène, Indométacine

RR > 5 Piroxicam, Azapropazone

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Objectifs

PrévalenceComplicationsChez qui prévenir ?

Comment prévenir ?

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Les AINS posent un réel problème de santé publique

du fait de leur large prescription, de la fréquence et

la gravité de leurs effets indésirables.

La gastropathie aux AINS était l’effet médicamenteux

indésirable le plus fréquent aux USA et en UK

Elle prédomine chez le sujet âgé (>65 ans), aux

antécédents ulcéreux

Epidémiologie

Conaghan & al. Rheumatol Int 2012

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Epidémiologie AINS: les médicaments les plus prescrits dans le monde

500 M de prescriptions dans le monde par an

USA: 70 M de prescriptions / an (60% des OTC en

analgésiques)

En France:

– 30 Millions de prescriptions en 2001

– Automédication +++

Tuskey and Peura. Arthritis Research & Therapy 2013

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Au Maroc

La consommation très importante des AINS aussi

bien en prescription qu'en automédication

7ème rang parmi l'ensemble des classes

thérapeutiques en nombre d'unités vendues

16 millions d'unités par an 7% des ventes des

médicaments.

Le diclofénac est l'AINS le plus vendu.

Données Publiées en 2009

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Mortalité

Monde: 100 000 décès

Le taux de mortalité attribué aux AINS liée à

leur toxicité gastro-intestinale

o 0.2% par an

o RR annuel= 4.2

USA: 16 500 décès en 1997 (= VIH).

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Toxicité associée aux AINS

Décès: 3,200 to 16,500 par an (perforation et hémorragie sur ulcère) .

100,000 hospitalisations par an.

Cout associé aux complications important.

Morbidité, mortalité, cout (USA)

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Physiopathologie

Les principaux mécanismes physiologiques qui

sont affectés par l'utilisation d'AINS sont:

le flux sanguin de la muqueuse,

la sécrétion de mucus et de bicarbonate

et de l'entretien d'une surface hydrophobe de

la muqueuse.Mau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013K. Takeuchi. World J Gastroenterol 2012

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Mécanisme de la toxicité gastro-intestinale et des lésions induites par les AINS

Mau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013

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Classification simplifiée des gastrites et gastropathies

Rubesin & al. Abdom Imaging 2005

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Toxicité digestive des AINS

Des symptômes digestifs avec ou sans lésions muqueuses

Lésions muqueuses asymptomatiques

Complications graves voir le décès.

L’infiltrat inflammatoire étant non significatif

«Gastropathie aux AINS »

Sostres & al. Arthritis Research & Therapy 2013Becker & al. British Journal of Clinical Pharmacology 2004

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Toxicité gastro-duodénale des AINS non sélectifs

Manifestations cliniques

Dyspepsie: +++

Fréquence: 30-40%

Arrêt du traitement: 1/10

Symptômes dyspeptiques: éructations, inconfort

épigastrique, ballonnement, satiété précoce et nausée

postprandial

Symptômes digestifs hauts: vomissements, douleur

abdominale atypique, régurgitation et/ou pyrosis

Sostres & al. Arthritis Research & Therapy 2013

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Les Hémorragies digestives occultes

Une lésion digestive, le plus souvent gastrique, peut

entraîner un saignement chronique occulte, sans

symptômes digestifs, et être responsable d'une

anémie par carence martiale.

Toute anémie ou aggravation d'une anémie sous

AINS nécessite un contrôle endoscopique.

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Les complications endoscopiques: 20- 80%

1. Les complications superficielles: gastrite, érosions…

2. Ulcères: pertes de substance creusantes >5mm

Fréquence: 20 à 30 % après 3 mois de trt, antre ++

Risque UGD x 3 a 5 fois

40% des malades sont asymptomatiques

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Lésions anatomiques gastro-duodénales

Erythème, oedème de la muqueuse, pétéchies,

hémorragies sous-muqueuses

Erosions gastriques (3 mm) multiples

Lésions multiples ou diffuses : gastrite hémorragique

Ulcère à l'emporte-pièce, surtout antral.

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Gastrite érosive

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Concordance clinique – endoscopie ??

Peu de corrélation entre l'intensité des symptômes et

la présence de lésions muqueuses sous AINS.

Environ 50% des patients symptomatiques n’ont pas

de lésions muqueuses

Cependant, > 50% des patients avec ulcère

compliqué sous AINS n’avaient pas de signes

cliniques d’alarme.

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Etude Histologique

Prédominance antrale:

Hyperplasie fovéolaire

Paucité inflammatoire « Gastropathie »

Œdème, congestion

Hyperplasie des fibres musculaires lisses

n'évoluant pratiquement jamais vers l'atrophie.

Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002

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Les complications digestives graves:

1,5% par année de traitement, parfois inaugurales

mais GRAVESMortalité:

1,4% < 65 ans

14% > 70 ans

Dans la moitié des cas, ces complications surviennent sans symptômes d'alarme.

Piroxicam > Ketoprofène > Naproxène - Diclofénac

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Complications

Risque est multiplié par 4 par les AINS:

Hémorragies digestives hautes:

1 pour 6000 à 10000 prescriptions

Perforation d'ulcère

Risque de décès.

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Bombardier & al. NEJM 2000

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Délai d’apparition des lésions graves

Risque élevé dans les 30 premiers jours d’utilisation

Dans une méta-analyse de 16 études: risque decomplications sévères (OR)

AINS < 1 mois OR = 8.00

AINS: 1- 3 mois OR = 3.31

AINS> 3 mois 0R = 1.92

Une adapatation de la muqueuse gastrique a étésuggérée

Cependant, une cohorte de suivi à long terme de1600 patients le risque persiste sur un suivi de 10ans, contestant cette hypothèse.

Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002

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Complications Hémorragiques

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Epidémiologie des Hémorragies Digestives Hautes au Maroc :

Résultats d’une étude multicentrique

1145 patients/ 1 an

La prise des médicaments gastrotoxiques:

– AINS: 11,3% (n=129)

– Aspirine: 9,5% (n=109)

– Anticoagulants: 3,2%

I Mellouki & al. En cours de publication…

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Epidémiologie des hémorragies digestives hautes au Maroc : Résultats d’une étude multicentrique

> 20 % de nos patients ont présenté une HDH suite à

la prise d’aspirine ou d’AINS

Ce pourcentage national a connu une augmentation

par rapport aux séries hospitalières réalisées dans les

années 80 et 90, où ce taux variait entre 5 et 10%

augmentation du nombre des HDH secondaires aux

anti-inflammatoires.

I Mellouki & al. En cours de publication

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AUTEURS Pourcentage (%)

Mourid & al 9,76

Essaid & al 5

Zeltman 17,6

Hawkey 35

Amourreti 38,6

Mel 59,6

Ibrahimi & al 5,23

Série multicentrique Maroc 24%

Prévalence de la prise médicamenteuse gastrotoxique dans les HDH

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Méta-Analyses et études montrant l’augmentation du risque d’hémorragie digestive sous AINS

Moore & al. Pain practice 2014

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Les anti Cox 2 sont ils mieux tolérés?

Une méta-analyse des essais cliniques Cochrane les inhibiteurs sélectifs des COX-2 (celecoxib)sont associés à moins:

d’ulcères symptomatiques

d’ulcères détectés en endoscopie

et d’arrêt de traitement à cause d’effetssecondaires digestifs

Sostres & al. Arthritis Research & Therapy 2013

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PREVENTION Gastropathie aux AINS

Qui prévenir?

Comment prévenir ?

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Facteurs de risque de la Gastropathie aux AINS

FACTEURS DE RISQUE DEMONTRES:

Liés au patient: Age > 65 ans ATCD d’ulcère gastro-duodénal ATCD d’ulcère compliqué

Liés au traitement: Type d’AINS Dose élevée Association AINS- aspirine faible dose Association AINS- corticoïdes Association AINS- anticoagulants

FACTEURS DE RISQUE DISCUTES:

Sexe féminin, rhumatisme inflammatoire, maladie cardio-vasculaire, diabète, tabagisme, alcoolisme, dénutrition, infection à H pylori, durée du traitement AINS

Lanza & al. Am J Gastroenterol 2009

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FDR stratifiés

Lanza & al. Am J Gastroenterol 2009

Haut risque ATCD d’ulcère compliqué (surtout récent)

Plus de deux FDR

Age >70 ans

Risque moyen Age > 65 ans

Forte dose AINS

ATCD ulcère non compliqué

Prise concomitante aspirine (même faible

dose), corticoïdes ou anticoagulants

Risque faible Pas de FDR

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Incidence des ulcères endoscopiques par tranche d’âge: augmente de façon linéaire mais non

exponentielle

AINS

Placebo

Boers & al. Ann Rheum Dis 2007Lee & Feldman. Gut 1997

Notion « The aging stomach »: diminution des facteurs de défense de la muqueuse gastrique, synthèse des PG

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FDR de développement d’ulcère lié aux AINS

PUD= maladie ulcéreuse peptique OR=odds ratio

Frech & al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2009

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PREVENTION Gastropathie aux AINS

Qui prévenir?

Comment prévenir ?

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Stratégies de prévention de la gastropathie aux AINS

Mau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013

Perspectives

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1. Traitement combiné:

Agent gastro-protecteur (AGP) + AINS

2. Utilisation inhibiteurs sélectifs des Cox2

3. Perspectives

Les stratégies de prévention

Mau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013

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Les AINS non sélectifs chez patients à risque élevé:

Associer des agents gastro-protecteurs (AGP):

– Analogues des Prostaglandines

– Anti-sécrétoires

Réduire la morbi-mortalité associée aux AINS

Des études de cohortes récentes (France, Japon):

Réduction importante du risque hémorragique.

Association AINS + AGP

Moore & al. Pain practice 2014

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Agents gastro-protecteurs (AGP)

Analogues des Prostaglandines: Le Misoprostol

Remplacer les PG inhibées par les AINS.

Réduit considérablement les ulcérations induites

Cependant, il ne prévient pas la dyspepsie ni d’autres

effets secondaires d’où son efficacité limitée.

Peu toléré: diarrhée.. cause d’arrêt ou de réduction de

doses

Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002

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Misoprostol

Efficacité dans la prévention de l’ulcère gastriquesous AINS:

Misoprostol 800 μg/j RR = 0.17

Misoprostol 400 μg/j RR = 0.39 P = 0.0055

Pas d’effet en cas d’ulcère duodénal.

Diarrhées avec 800 μg/j > 400 μg/j P = 0.0012

Scheiman & al. Arthritis Research & Therapy 2013

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Les Anti-sécrétoires:

L’acidité aggrave les lésions muqueuses induites par

les AINS

Les anti H2 et les IPP augmenter le pH intra-gastrique

Les IPP bloquent spécifiquement et de façon

irréversible la pompe H + / K + ATPase inhiber de

façon significative la sécrétion gastrique acide

Efficaces sur les symptômes et lésions gastriques

Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002

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Antagonistes des récepteurs H2

Les anti H2: les premiers médicaments utilisés en

association avec AINS.

La Famotidine à fortes doses (40 mg 2x par jour)

réduit l’incidence cumulative de l’ulcère gastrique

Cependant, efficacité moindre en cas d’ulcères

gastriques hémorragiques.

Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002

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Anti H2 et prévention de la gastropathie aux AINS

Tuskey and Peura. Arthritis Research & Therapy 2013

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Combinaisons thérapeutiques

Certains AINS, présentation en un seul comprimé decombinaisons thérapeutiques (IPP ou Anti H2 ou PG)

o Naproxen (Vimovo", + Esomeprazole)

o Ibuprofen (DUEXIS", + Famotidine forte dose)

o ketoprofen (Axorid", + Omeprazole)

Sont disponibles en Europe, U.S.A. et Canada.

o Diclofenac + Misoprostol

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DUEXIS® (Ibuprofène 800 mg + Famotidine)Nouvelle approche à la gastroprotection sous AINS

Bello F. Ther Adv Musculoskel Dis 2012

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Prophylaxie des ulcères

Symptômes Ulcères

gastriques

Ulcères

duodénaux

Anti-H2+ 0 +

Inhibiteurs de

pompes à proton + + +Misoprostol

+/- + -

Les inhibiteurs de la pompe à protons apparaissent donccomme étant le traitement de choix des lésions gastro-duodénales induites par les AINS.

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IPP vs Anti-H2Comparaison indirecte

Moore & al. Pain practice 2014

L'incidence globale des ulcères endoscopiques par AINS, avec agents gastro- protecteurs vs placebo (%)

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Comparaisons directesTaux de cicatrisation érosions ou ulcères à 8 sem

Étude Protocole IPP Anti H2

Goldstein 2007 Oesomeprazole vs Ranitidine 300mg

85% 76% NS

Yeomans 1998 Omeprazole vs Ranitidine 150 mg (faible dose)

80% 72% (taux de maintien de l’effet à 6mois)

63% 59% NS

Nema 2010Aspirine faible dose

Lanzoprazole vs Famotidine 40mg

89% 72%

Goldstein JL & al. Aliment Phar- macol Ther. 2007Yeomans ND & al. N Engl J Med. 1998Nema H & al. World J Gastroenterol. 2010

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Risque hémorragique sous AINS

Etude observationnelle:

Risque ajusté d’UGD hémorragique de:

– 0.33 avec les IPP

–0.65 avec les Anti-H2

Effet protecteur IPP > Anti H2

Lanas A & al. Am J Gastro- enterol. 2007

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Inhibiteurs sélectifs des cox 2 Grand espoir ….. Mais..

Augmentation risque cardiovasculaire (2x d’IDM)

retrait mondial du rofécoxib (Vioxx*) en 2004.

Actuellement, le célecoxib et l'étoricoxib.

Etudes contrôlées randomisées, anti Cox 2

produisent: p <0.005

Moins d’ulcère RR= 0.26

Moins de complications ulcéreuses RR= 0.39

RISSER & al. American Family Physician, 2009* Silverstein & al. JAMA. 2000

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Degré d’Adhérence aux agents gastro-protecteurs prescrits avec les AINS

13 études Adhérence < 50%

Moore & al. Pain practice 2014

« Taille» de l’étude(Petites études< 5000 patients)

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Non adhérence à la gastroprotection

Adhérence optimale: prise des AGP pendant 80% de

la durée prescrite

Effets secondaires plus fréquents en cas de non

adhérence aux AGP: 22.1 vs. 1.9% P<0.0001

Une augmentation du risque hémorragique X 2.5 à 4

Risque croissant de 16% pour chaque réduction de

10% de non adhérence

Lanas & al. Am J gastroenterology 2012

Scheiman & al. Arthritis Research & Therapy 2013

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PREVENTION DES LESIONS DIGESTIVES INDUITES PAR L’ASPIRINE A FAIBLE DOSE (< 300 mg/j)

Actuellement, PAS d’argument suffisant pour recommander

l’association systématique d’un gastroprotecteur lors de

l’utilisation d’aspirine a faible dose.

Les associations Aspirine-clopidogrel et Aspirine-AVK

augmentent le risque digestif mais il n’y a pas de preuve de

l’efficacité des IPP dans ces situations.

En revanche chez des patients ayant eu une hémorragie

digestive, il est recommandé d’associer systématiquement un

IPP, après avoir recherché et éradiqué une infection H pylori.

Iwamoto & al. World J Gastroenterol 2013

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Anti Cox2 ou AINS + IPP ?

Etude head to head:

« Diclofenac + omeprazole » vs Celecoxib

Le risque d’évènements digestifs était similaire dans les 2 groupes (≥80% adhérence).

Si prise concomitante de corticoïdes:

augmentation de risque dans le groupe AINS+IPP a été observée

Les anti-Cox2 sont préférés.

Masclee & al. Aliment Pharmacol Ther. 2013

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Anti Cox2 ou AINS + IPP ?

Deux essais contrôlés randomisés efficacité similaire

Récidive hémorragique dans les 6 mois

o Diclofenac + Omeprazole

o Naproxène + Lansoprazole

Scheiman & al. Arthritis Research & Therapy 2013

Celecoxib200 mg

AINS +IPP

p

Récidive Hémorragique

4,9% 6,4% NS

3.7% 6.3% NS

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Coût-efficacité

L'association aux gastro-protecteurs est certes

bénéfique, mais un surcoût

Le nombre de patients nécessaire à traiter pour

éviter un événement clinique en un an est d'environ

40 à 100.

Le rapport coût-efficacité des anti-Cox2 augmente

chez les patients à haut risque (hospitalisations,

prescription AGP)

L. Laine. J Pain Symptom Management 2003

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Stratégies de prévention

Pas de FDR cardio-vasculaires:

Pas de FDR gastro-intestinaux AINS standard

Présence d’un ou plus de FDR coxib seul ou AINS + IPP ou

AINS + misoprostol

ATCD d’ulcère hémorragique coxib + IPP. Eradiquer Hp

ATCD ou FDR cardio-vasculaires:

Pas de coxib

AINS + IPP

Scheiman & al. Arthritis Research & Therapy 2013Scheiman JM, Fendrick AM. Lancet 2007

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Prodrogues des AINS:

Libération de NO avec maintien de l’intégrité micro-vasculaire

Effet gastro-protecteur et anti-thrombotique

Inhibition simultanée COX et 5-LOX (leucotriène)

Inhibe la formation des leucotriènes et d’autres médiateurs

inflammatoires

Rôle de la Lactoferrine :

Pourrait prévenir les ulcères gastriques (hémorragie) induits par

les AINSMau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013

Avancées récentes dans le traitement par AINS

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CONCLUSION

• La gastropathie aux AINS est connue depuis

longtemps. Elle est imprévisible, et parfois

redoutable.

• Elle pose un problème médical du fait de la lourde

morbi-mortalité liée à cette toxicité.

• Elle pose également un problème d’ordre

économique lié au coût du traitement.

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Mesures générales

Sostres et al.Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010

Choix de la molécule

Dose minimale efficace + courte durée

Eviter associations: anticoagulants, AVK, corticoïdes

Informer les patients quant aux risques des AINS et

combattre l’automédication

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STRATEGIE DE PREVENTION3 étapes:

1. La première est une étape de réflexion thérapeutique:

la nécessité de prescription d'un AINS

l'efficacité d'un traitement alternatif

estimation du rapport bénéfice/risque (FDR)

2. Respecter les impératifs de sécurité quand la prescription est justifiée: contre-indications, associations et interactions médicamenteuses

3. Prescription des protecteurs gastriques

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Agents gastro-protecteurs ou comme alternative

anti-Cox2 +/- IPP sont démontrés aussi bien efficaces

dans la prévention des complications sévères liées

aux AINS standards

Agents gastro-protecteurs (AGP):

IPP simple dose par jour

Anti-H2 forte dose

Misoprostol: 200 ug 2 à 4 X par jour

B. Superceanu & al. Can J Gastroenterol 2010

MESSAGES

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Une sous-prescription des AGP quand c’est indiqué

(sujets âgés, autres FDR..) qui prédisposerait à des

complications sévères digestives, associée à une

mauvaise adhérence des patients

La sur-prescription des AGP / coxibs exposerait aux

risques spécifiques de ces drogues en augmentant de

façon non nécessaire le cout des soins.

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MERCI