Les Gastrites aux AINS
Pr IsmailiHépato-GastroentérologieCHU Mohammed VI- Oujda
Conflit d’intérêt
• Aucun
INTRODUCTIONaction antalgique, antipyrétique et anti-
inflammatoire
Mode d'action: inhibition de la synthèse des
prostaglandines (PG)
du fait de leur large
prescription, de la fréquence et la gravité de leurs effets
indésirables principalement digestifs
Premier rang de la pathologie iatrogène médicamenteuse
INTRODUCTION
La Gastrite « Gastropathie » aux AINS les lésions
gastriques rencontrées lors du traitement par AINS.
Ces lésions (+/- symptomatiques) varient de lésions
microscopiques aux changements macroscopiques
notamment les ulcères.
Toutes les formes galéniques et voies
d'administration (orale, rectale, parentérale).
A. Al Mofleh. The Saudi Jounal of Gastroentérology 2007
AINS
Mode d'action commun: diminution de la production tissulaire
des PG par inhibition de la cyclooxygénase (COX)
Deux iso-enzymes:
– COX-1, tissulaire enzyme de régulation (fonctions
rénales, gastriques, homéostasie vasculaire)
– COX-2, inductible enzyme d'adaptation (réaction
inflammatoire).
Les effets indésirables: % inhibition de la COX-1
Les propriétés thérapeutiques % l'inhibition de la COX-2
Sostres & al. Arthritis Research & Therapy 2013Conaghan & al. Rheumatol Int 2012
Classification des AINS
Conaghan & al. Rheumatol Int 2012
Prescription des AINS
Conaghan & al. Rheumatol Int 2012
Risque de gastropathie dépend du type d’AINS
Sostres et al. Arthritis Research & Therapy 2013
RR des complications digestives
AINS
RR <2 Ibuprofène, Celecoxib, aceclofenac
RR = 2-4 Meloxicam, Diclofenac, Kétoprofène
RR = 4-5 Tenoxicam, Naproxène, Indométacine
RR > 5 Piroxicam, Azapropazone
Objectifs
PrévalenceComplicationsChez qui prévenir ?
Comment prévenir ?
Les AINS posent un réel problème de santé publique
du fait de leur large prescription, de la fréquence et
la gravité de leurs effets indésirables.
La gastropathie aux AINS était l’effet médicamenteux
indésirable le plus fréquent aux USA et en UK
Elle prédomine chez le sujet âgé (>65 ans), aux
antécédents ulcéreux
Epidémiologie
Conaghan & al. Rheumatol Int 2012
Epidémiologie AINS: les médicaments les plus prescrits dans le monde
500 M de prescriptions dans le monde par an
USA: 70 M de prescriptions / an (60% des OTC en
analgésiques)
En France:
– 30 Millions de prescriptions en 2001
– Automédication +++
Tuskey and Peura. Arthritis Research & Therapy 2013
Au Maroc
La consommation très importante des AINS aussi
bien en prescription qu'en automédication
7ème rang parmi l'ensemble des classes
thérapeutiques en nombre d'unités vendues
16 millions d'unités par an 7% des ventes des
médicaments.
Le diclofénac est l'AINS le plus vendu.
Données Publiées en 2009
Mortalité
Monde: 100 000 décès
Le taux de mortalité attribué aux AINS liée à
leur toxicité gastro-intestinale
o 0.2% par an
o RR annuel= 4.2
USA: 16 500 décès en 1997 (= VIH).
Toxicité associée aux AINS
Décès: 3,200 to 16,500 par an (perforation et hémorragie sur ulcère) .
100,000 hospitalisations par an.
Cout associé aux complications important.
Morbidité, mortalité, cout (USA)
Physiopathologie
Les principaux mécanismes physiologiques qui
sont affectés par l'utilisation d'AINS sont:
le flux sanguin de la muqueuse,
la sécrétion de mucus et de bicarbonate
et de l'entretien d'une surface hydrophobe de
la muqueuse.Mau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013K. Takeuchi. World J Gastroenterol 2012
Mécanisme de la toxicité gastro-intestinale et des lésions induites par les AINS
Mau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013
Classification simplifiée des gastrites et gastropathies
Rubesin & al. Abdom Imaging 2005
Toxicité digestive des AINS
Des symptômes digestifs avec ou sans lésions muqueuses
Lésions muqueuses asymptomatiques
Complications graves voir le décès.
L’infiltrat inflammatoire étant non significatif
«Gastropathie aux AINS »
Sostres & al. Arthritis Research & Therapy 2013Becker & al. British Journal of Clinical Pharmacology 2004
Toxicité gastro-duodénale des AINS non sélectifs
Manifestations cliniques
Dyspepsie: +++
Fréquence: 30-40%
Arrêt du traitement: 1/10
Symptômes dyspeptiques: éructations, inconfort
épigastrique, ballonnement, satiété précoce et nausée
postprandial
Symptômes digestifs hauts: vomissements, douleur
abdominale atypique, régurgitation et/ou pyrosis
Sostres & al. Arthritis Research & Therapy 2013
Les Hémorragies digestives occultes
Une lésion digestive, le plus souvent gastrique, peut
entraîner un saignement chronique occulte, sans
symptômes digestifs, et être responsable d'une
anémie par carence martiale.
Toute anémie ou aggravation d'une anémie sous
AINS nécessite un contrôle endoscopique.
Les complications endoscopiques: 20- 80%
1. Les complications superficielles: gastrite, érosions…
2. Ulcères: pertes de substance creusantes >5mm
Fréquence: 20 à 30 % après 3 mois de trt, antre ++
Risque UGD x 3 a 5 fois
40% des malades sont asymptomatiques
Lésions anatomiques gastro-duodénales
Erythème, oedème de la muqueuse, pétéchies,
hémorragies sous-muqueuses
Erosions gastriques (3 mm) multiples
Lésions multiples ou diffuses : gastrite hémorragique
Ulcère à l'emporte-pièce, surtout antral.
Gastrite érosive
Concordance clinique – endoscopie ??
Peu de corrélation entre l'intensité des symptômes et
la présence de lésions muqueuses sous AINS.
Environ 50% des patients symptomatiques n’ont pas
de lésions muqueuses
Cependant, > 50% des patients avec ulcère
compliqué sous AINS n’avaient pas de signes
cliniques d’alarme.
Etude Histologique
Prédominance antrale:
Hyperplasie fovéolaire
Paucité inflammatoire « Gastropathie »
Œdème, congestion
Hyperplasie des fibres musculaires lisses
n'évoluant pratiquement jamais vers l'atrophie.
Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002
Les complications digestives graves:
1,5% par année de traitement, parfois inaugurales
mais GRAVESMortalité:
1,4% < 65 ans
14% > 70 ans
Dans la moitié des cas, ces complications surviennent sans symptômes d'alarme.
Piroxicam > Ketoprofène > Naproxène - Diclofénac
Complications
Risque est multiplié par 4 par les AINS:
Hémorragies digestives hautes:
1 pour 6000 à 10000 prescriptions
Perforation d'ulcère
Risque de décès.
Bombardier & al. NEJM 2000
Délai d’apparition des lésions graves
Risque élevé dans les 30 premiers jours d’utilisation
Dans une méta-analyse de 16 études: risque decomplications sévères (OR)
AINS < 1 mois OR = 8.00
AINS: 1- 3 mois OR = 3.31
AINS> 3 mois 0R = 1.92
Une adapatation de la muqueuse gastrique a étésuggérée
Cependant, une cohorte de suivi à long terme de1600 patients le risque persiste sur un suivi de 10ans, contestant cette hypothèse.
Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002
Complications Hémorragiques
Epidémiologie des Hémorragies Digestives Hautes au Maroc :
Résultats d’une étude multicentrique
1145 patients/ 1 an
La prise des médicaments gastrotoxiques:
– AINS: 11,3% (n=129)
– Aspirine: 9,5% (n=109)
– Anticoagulants: 3,2%
I Mellouki & al. En cours de publication…
Epidémiologie des hémorragies digestives hautes au Maroc : Résultats d’une étude multicentrique
> 20 % de nos patients ont présenté une HDH suite à
la prise d’aspirine ou d’AINS
Ce pourcentage national a connu une augmentation
par rapport aux séries hospitalières réalisées dans les
années 80 et 90, où ce taux variait entre 5 et 10%
augmentation du nombre des HDH secondaires aux
anti-inflammatoires.
I Mellouki & al. En cours de publication
AUTEURS Pourcentage (%)
Mourid & al 9,76
Essaid & al 5
Zeltman 17,6
Hawkey 35
Amourreti 38,6
Mel 59,6
Ibrahimi & al 5,23
Série multicentrique Maroc 24%
Prévalence de la prise médicamenteuse gastrotoxique dans les HDH
Méta-Analyses et études montrant l’augmentation du risque d’hémorragie digestive sous AINS
Moore & al. Pain practice 2014
Les anti Cox 2 sont ils mieux tolérés?
Une méta-analyse des essais cliniques Cochrane les inhibiteurs sélectifs des COX-2 (celecoxib)sont associés à moins:
d’ulcères symptomatiques
d’ulcères détectés en endoscopie
et d’arrêt de traitement à cause d’effetssecondaires digestifs
Sostres & al. Arthritis Research & Therapy 2013
PREVENTION Gastropathie aux AINS
Qui prévenir?
Comment prévenir ?
Facteurs de risque de la Gastropathie aux AINS
FACTEURS DE RISQUE DEMONTRES:
Liés au patient: Age > 65 ans ATCD d’ulcère gastro-duodénal ATCD d’ulcère compliqué
Liés au traitement: Type d’AINS Dose élevée Association AINS- aspirine faible dose Association AINS- corticoïdes Association AINS- anticoagulants
FACTEURS DE RISQUE DISCUTES:
Sexe féminin, rhumatisme inflammatoire, maladie cardio-vasculaire, diabète, tabagisme, alcoolisme, dénutrition, infection à H pylori, durée du traitement AINS
Lanza & al. Am J Gastroenterol 2009
FDR stratifiés
Lanza & al. Am J Gastroenterol 2009
Haut risque ATCD d’ulcère compliqué (surtout récent)
Plus de deux FDR
Age >70 ans
Risque moyen Age > 65 ans
Forte dose AINS
ATCD ulcère non compliqué
Prise concomitante aspirine (même faible
dose), corticoïdes ou anticoagulants
Risque faible Pas de FDR
Incidence des ulcères endoscopiques par tranche d’âge: augmente de façon linéaire mais non
exponentielle
AINS
Placebo
Boers & al. Ann Rheum Dis 2007Lee & Feldman. Gut 1997
Notion « The aging stomach »: diminution des facteurs de défense de la muqueuse gastrique, synthèse des PG
FDR de développement d’ulcère lié aux AINS
PUD= maladie ulcéreuse peptique OR=odds ratio
Frech & al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2009
PREVENTION Gastropathie aux AINS
Qui prévenir?
Comment prévenir ?
Stratégies de prévention de la gastropathie aux AINS
Mau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013
Perspectives
1. Traitement combiné:
Agent gastro-protecteur (AGP) + AINS
2. Utilisation inhibiteurs sélectifs des Cox2
3. Perspectives
Les stratégies de prévention
Mau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013
Les AINS non sélectifs chez patients à risque élevé:
Associer des agents gastro-protecteurs (AGP):
– Analogues des Prostaglandines
– Anti-sécrétoires
Réduire la morbi-mortalité associée aux AINS
Des études de cohortes récentes (France, Japon):
Réduction importante du risque hémorragique.
Association AINS + AGP
Moore & al. Pain practice 2014
Agents gastro-protecteurs (AGP)
Analogues des Prostaglandines: Le Misoprostol
Remplacer les PG inhibées par les AINS.
Réduit considérablement les ulcérations induites
Cependant, il ne prévient pas la dyspepsie ni d’autres
effets secondaires d’où son efficacité limitée.
Peu toléré: diarrhée.. cause d’arrêt ou de réduction de
doses
Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002
Misoprostol
Efficacité dans la prévention de l’ulcère gastriquesous AINS:
Misoprostol 800 μg/j RR = 0.17
Misoprostol 400 μg/j RR = 0.39 P = 0.0055
Pas d’effet en cas d’ulcère duodénal.
Diarrhées avec 800 μg/j > 400 μg/j P = 0.0012
Scheiman & al. Arthritis Research & Therapy 2013
Les Anti-sécrétoires:
L’acidité aggrave les lésions muqueuses induites par
les AINS
Les anti H2 et les IPP augmenter le pH intra-gastrique
Les IPP bloquent spécifiquement et de façon
irréversible la pompe H + / K + ATPase inhiber de
façon significative la sécrétion gastrique acide
Efficaces sur les symptômes et lésions gastriques
Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002
Antagonistes des récepteurs H2
Les anti H2: les premiers médicaments utilisés en
association avec AINS.
La Famotidine à fortes doses (40 mg 2x par jour)
réduit l’incidence cumulative de l’ulcère gastrique
Cependant, efficacité moindre en cas d’ulcères
gastriques hémorragiques.
Peura. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2002
Anti H2 et prévention de la gastropathie aux AINS
Tuskey and Peura. Arthritis Research & Therapy 2013
Combinaisons thérapeutiques
Certains AINS, présentation en un seul comprimé decombinaisons thérapeutiques (IPP ou Anti H2 ou PG)
o Naproxen (Vimovo", + Esomeprazole)
o Ibuprofen (DUEXIS", + Famotidine forte dose)
o ketoprofen (Axorid", + Omeprazole)
Sont disponibles en Europe, U.S.A. et Canada.
o Diclofenac + Misoprostol
DUEXIS® (Ibuprofène 800 mg + Famotidine)Nouvelle approche à la gastroprotection sous AINS
Bello F. Ther Adv Musculoskel Dis 2012
Prophylaxie des ulcères
Symptômes Ulcères
gastriques
Ulcères
duodénaux
Anti-H2+ 0 +
Inhibiteurs de
pompes à proton + + +Misoprostol
+/- + -
Les inhibiteurs de la pompe à protons apparaissent donccomme étant le traitement de choix des lésions gastro-duodénales induites par les AINS.
IPP vs Anti-H2Comparaison indirecte
Moore & al. Pain practice 2014
L'incidence globale des ulcères endoscopiques par AINS, avec agents gastro- protecteurs vs placebo (%)
Comparaisons directesTaux de cicatrisation érosions ou ulcères à 8 sem
Étude Protocole IPP Anti H2
Goldstein 2007 Oesomeprazole vs Ranitidine 300mg
85% 76% NS
Yeomans 1998 Omeprazole vs Ranitidine 150 mg (faible dose)
80% 72% (taux de maintien de l’effet à 6mois)
63% 59% NS
Nema 2010Aspirine faible dose
Lanzoprazole vs Famotidine 40mg
89% 72%
Goldstein JL & al. Aliment Phar- macol Ther. 2007Yeomans ND & al. N Engl J Med. 1998Nema H & al. World J Gastroenterol. 2010
Risque hémorragique sous AINS
Etude observationnelle:
Risque ajusté d’UGD hémorragique de:
– 0.33 avec les IPP
–0.65 avec les Anti-H2
Effet protecteur IPP > Anti H2
Lanas A & al. Am J Gastro- enterol. 2007
Inhibiteurs sélectifs des cox 2 Grand espoir ….. Mais..
Augmentation risque cardiovasculaire (2x d’IDM)
retrait mondial du rofécoxib (Vioxx*) en 2004.
Actuellement, le célecoxib et l'étoricoxib.
Etudes contrôlées randomisées, anti Cox 2
produisent: p <0.005
Moins d’ulcère RR= 0.26
Moins de complications ulcéreuses RR= 0.39
RISSER & al. American Family Physician, 2009* Silverstein & al. JAMA. 2000
Degré d’Adhérence aux agents gastro-protecteurs prescrits avec les AINS
13 études Adhérence < 50%
Moore & al. Pain practice 2014
« Taille» de l’étude(Petites études< 5000 patients)
Non adhérence à la gastroprotection
Adhérence optimale: prise des AGP pendant 80% de
la durée prescrite
Effets secondaires plus fréquents en cas de non
adhérence aux AGP: 22.1 vs. 1.9% P<0.0001
Une augmentation du risque hémorragique X 2.5 à 4
Risque croissant de 16% pour chaque réduction de
10% de non adhérence
Lanas & al. Am J gastroenterology 2012
Scheiman & al. Arthritis Research & Therapy 2013
PREVENTION DES LESIONS DIGESTIVES INDUITES PAR L’ASPIRINE A FAIBLE DOSE (< 300 mg/j)
Actuellement, PAS d’argument suffisant pour recommander
l’association systématique d’un gastroprotecteur lors de
l’utilisation d’aspirine a faible dose.
Les associations Aspirine-clopidogrel et Aspirine-AVK
augmentent le risque digestif mais il n’y a pas de preuve de
l’efficacité des IPP dans ces situations.
En revanche chez des patients ayant eu une hémorragie
digestive, il est recommandé d’associer systématiquement un
IPP, après avoir recherché et éradiqué une infection H pylori.
Iwamoto & al. World J Gastroenterol 2013
Anti Cox2 ou AINS + IPP ?
Etude head to head:
« Diclofenac + omeprazole » vs Celecoxib
Le risque d’évènements digestifs était similaire dans les 2 groupes (≥80% adhérence).
Si prise concomitante de corticoïdes:
augmentation de risque dans le groupe AINS+IPP a été observée
Les anti-Cox2 sont préférés.
Masclee & al. Aliment Pharmacol Ther. 2013
Anti Cox2 ou AINS + IPP ?
Deux essais contrôlés randomisés efficacité similaire
Récidive hémorragique dans les 6 mois
o Diclofenac + Omeprazole
o Naproxène + Lansoprazole
Scheiman & al. Arthritis Research & Therapy 2013
Celecoxib200 mg
AINS +IPP
p
Récidive Hémorragique
4,9% 6,4% NS
3.7% 6.3% NS
Coût-efficacité
L'association aux gastro-protecteurs est certes
bénéfique, mais un surcoût
Le nombre de patients nécessaire à traiter pour
éviter un événement clinique en un an est d'environ
40 à 100.
Le rapport coût-efficacité des anti-Cox2 augmente
chez les patients à haut risque (hospitalisations,
prescription AGP)
L. Laine. J Pain Symptom Management 2003
Stratégies de prévention
Pas de FDR cardio-vasculaires:
Pas de FDR gastro-intestinaux AINS standard
Présence d’un ou plus de FDR coxib seul ou AINS + IPP ou
AINS + misoprostol
ATCD d’ulcère hémorragique coxib + IPP. Eradiquer Hp
ATCD ou FDR cardio-vasculaires:
Pas de coxib
AINS + IPP
Scheiman & al. Arthritis Research & Therapy 2013Scheiman JM, Fendrick AM. Lancet 2007
Prodrogues des AINS:
Libération de NO avec maintien de l’intégrité micro-vasculaire
Effet gastro-protecteur et anti-thrombotique
Inhibition simultanée COX et 5-LOX (leucotriène)
Inhibe la formation des leucotriènes et d’autres médiateurs
inflammatoires
Rôle de la Lactoferrine :
Pourrait prévenir les ulcères gastriques (hémorragie) induits par
les AINSMau Sinha & al. Mediators of Inflammation 2013
Avancées récentes dans le traitement par AINS
CONCLUSION
• La gastropathie aux AINS est connue depuis
longtemps. Elle est imprévisible, et parfois
redoutable.
• Elle pose un problème médical du fait de la lourde
morbi-mortalité liée à cette toxicité.
• Elle pose également un problème d’ordre
économique lié au coût du traitement.
Mesures générales
Sostres et al.Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010
Choix de la molécule
Dose minimale efficace + courte durée
Eviter associations: anticoagulants, AVK, corticoïdes
Informer les patients quant aux risques des AINS et
combattre l’automédication
STRATEGIE DE PREVENTION3 étapes:
1. La première est une étape de réflexion thérapeutique:
la nécessité de prescription d'un AINS
l'efficacité d'un traitement alternatif
estimation du rapport bénéfice/risque (FDR)
2. Respecter les impératifs de sécurité quand la prescription est justifiée: contre-indications, associations et interactions médicamenteuses
3. Prescription des protecteurs gastriques
Agents gastro-protecteurs ou comme alternative
anti-Cox2 +/- IPP sont démontrés aussi bien efficaces
dans la prévention des complications sévères liées
aux AINS standards
Agents gastro-protecteurs (AGP):
IPP simple dose par jour
Anti-H2 forte dose
Misoprostol: 200 ug 2 à 4 X par jour
B. Superceanu & al. Can J Gastroenterol 2010
MESSAGES
Une sous-prescription des AGP quand c’est indiqué
(sujets âgés, autres FDR..) qui prédisposerait à des
complications sévères digestives, associée à une
mauvaise adhérence des patients
La sur-prescription des AGP / coxibs exposerait aux
risques spécifiques de ces drogues en augmentant de
façon non nécessaire le cout des soins.
MERCI
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