Les Cellules Dendritiques
Nicolas DULPHYINSERM UMRS-1160, Laboratoire d’Immunologie et d’Histocompatibilité
Institut Universitaire d’HématologieHôpital Saint-Louis, Paris, France
Ralph M. Steinman (1943-2011)
Prix Nobel de Médecine 2011
Partagé avec Bruce A. Beutler et Jules A. Hoffmann (pour leur découverte des PRRs/TLRs)
Découverte des Cellules Dendritiques (DC)
DC = Cellule Professionnelle présentatrice de l'Antigène
Celluledendritique
Virus
Bactérie
Champignon
ParasiteLT
LT
LTLT
• Phagocytent les microbes.• Présentent des fragments
aux lymphocytes T
Activation de la réponse adaptative.Orientation de la réponse
en fonction de la nature du microbe.
Poltorak MP and Schraml BU. 2015. Front. Immunol. 6:199. Tussiwand R and Gautier EL. 2015. Front. Immunol. 6:533.
DCs : Origine et Fonctions
• Cellule d'origine hématopoïétique• Rares
(0,3% dans le sang, 1-2% dans les Organes
Lymphoïdes Secondaires)• A partir du précurseur dendritique :
− cDC− pDC
• A partir des monocytes circulants (conditions inflammatoires)
Place de la DC dans la réponse immunitaire
Capture de l'Antigène
Présentation de
l'Antigène
La DC mature présente
l'antigène au lymphocyte T naïf dans le ganglion
Migration de la Cellule dendritique (DC) vers le ganglion
lymphatique
Cellule dendritique dans l’épiderme
Vaisseau lymphatique
afférant
Ganglion Lymphatique
ZoneLy. T
Infection
Réponse Immunitaire Adaptative
Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al. New York: Garland Science; 2001
j4-j5j0-j3 > j5
Cinétique de la Réponse Immune
Activation de la réponse adaptative
• Collaboration entre les différents acteurs du Système Immunitaire
– Immunité Innée
– Ly. B et Ly. T
• Retardée dans le temps par rapport à l’Immunité Innée
• Plusieurs étapes :
– Capture de l’antigène
– Présentation (Ly. T) et/ou détection (Ly. B) de l’antigène
– Activation des lymphocytes
– Migration des lymphocytes en périphérie et au site de l’infection
Induction de la réponse
Antigène / CPA
Reconnaissance dans les organes
lymphoides
Activation des lymphocytes
Entrée dans la circulation des
anticorps et des Ly.T Effecteurs
Elimination des antigènes par les
anticorps et les Ly.T Effecteurs
Activation des Macrophages -Lyse des microbes ingérés
Lyse des cellules infectées par les Ly.T
CD8+ effecteurs
Immunité Humorale
Immunité Cellulaire
CelluleDendritique
A la frontière de l’Inné et de l’Adaptatif :Capture de l’antigène
• Processus d’inflammation engagés par l’immunité innée (polynucléaires, macrophages, etc…)
Capture des antigènes par les cellules dendritiques immatures
Migration vers les ganglions lymphatiques et Maturation des cellules dendritiques
• Entrée de la cellule dendritique mature dans les zones T du ganglion lymphatique drainant le site d’infection.
• Présentation de l’antigène étranger au lymphocyte T spécifique naïf.
• Activation du lymphocyte T naïf qui devient alors lymphocyte T effecteur.
Interactions DC / Lymphocyte T Naïf
Cellule Présentatrice de l’Antigène
Molécule du CMH
TCR
Cellule T au repos
Pathogène
PRR(Pattern Recognition
Receptor)
PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern)
• Les cellules dendritiques Activation des lymphocytes T naïfs.
Intermédiaires entre l’Immunité Innée et l’Immunité Adaptative
DétectionPhagocytose
Maturation Apprêtement Ag
Présentation Ag
Pathogen/Danger Associated Molecular Patterns (PAMPs/DAMPs)
Mills KHG. 2011. Nat Rev Immunol 11:807–822
• PAMPs : Signaux exogènes (LPS, ADN bact. ARN viral, peptidoglycanes... )Motifs moléculaires conservés spécifiques aux micro-organismes
• DAMPs: Signaux endogènes (HSP, Alarmine, IL-1, Ac. Urique...)Produits par les tissus/cellules lésés ou abimés.
Réponse Inflammatoire. Recrutement de cellules du SI
Les Pattern Recognition Receptors (PRRs)
Netea MG, van der Meer JW. 2011. N Engl J Med 364:60-70.
Toll-
Like
Rec
epto
rs (
TLR
s)N
od
-Like recepto
rs (NLR
s)C
-lectinR
ecepto
rs (CLR
s)
Pe
ptid
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sb
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Glyco
pro
téin
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up
es
carbo
hyd
rates)
Lip
ide
s, a
cid
es
nu
clé
iqu
es
Les phagocytes et la phagocytose• Phagocytose et microbicidie :
ingestion et destruction d'un pathogène ou d'une cellule par un phagocyte.
• Phagocytes : polynucléaires neutrophiles, monocytes/macrophages, cellules dendritiques immatures.
Ingestion
Microbicidie
Capture et Présentation Antigénique
Liu Z and Roche PA. 2015. Front. Physiol. 6:1
Cellules oufragments Ag Solubles
Maturation de la DC
• La maturation de la CPA induite par :– La phagocytose (ingestion) des antigènes au site d’infection– Le milieu inflammatoire (cytokines relarguées par la réponse
immunitaire innée: IL-6, IL-8, etc…)
• La maturation de la CPA induit :– Un arrêt de la phagocytose/endocytose– L'expression de récepteurs d'adressage (CCR7)– Une augmentation à la surface cellulaire du nombre de
molécules du CMH de classe I et de classe II– L’expression de molécules de co-stimulation (molécules B7)– La capacité à produire des cytokines particulières
(IL-12 notamment)
A la frontière de l’Inné et de l’Adaptatif :Maturation de la CPA
Maturation de la DC
DétectionPhagocytose
Maturation Apprêtement Ag
Migration
Présentation Ag
Présentation AgActivation des Ly.T
J.Ex
p.M
ed. 2
00
7. 1
0:2
24
5
Cellule dendritique immature (gauche) qui, après capture de l’antigène et pendant la migration vers le ganglion lymphatique, devient une CPA mature (droite)
• Apprêtement (processing) antigénique Capture de l’antigène Dégradation en peptides antigéniques (Apprêtement) Chargement sur les molécules du CMH (Biosynthèse du CMH + Association peptide) Présentation du complexe CMH + peptide à la surface cellulaire
CPA : Processing antigénique
Activation du Ly.T CD8+ Naïf :Nécessité de la Cross-Présentation par la DC
Joffre OP et al. 2012. Nat Rev Immunol. 12:557-69
Etapes de la réponse T : l’Activation
Reconnaissance de l’antigène
Ganglion Lymphatique
Expansion et différenciation du
lymphocyte T
Le lymphocyte T effecteur entre
dans la circulation
Ly. T CD4+ effecteur
(Th1)
Ly. T CD8+ effecteur (cytotoxique)
Une cellule dendritique (bleue)et un lymphocyte T (jaune)
Activation du lymphocyte T naïfle second signal
Pas de réponse
ProliférationDifférenciation
Ly.T Effect.
Ly.TNaïf CPA
Immature
CPAMature
Activation de la CPA par les microbes, immunité innée
• Activation par la CPA
Expression de molécules de costimulation (molécules B7 [CD80 et CD86])
Expression de cytokines (IL-12)
Immunité Humorale(pathogènes à
développement extracellulaire)
Immunité Cellulaire(pathogènes à
développement intracellulaire)
Activation du lymphocyte CD4+ :Le choix Th1 / Th2
CPA Cellule T Naïve
Th1
Th2
Co-stimuliIL-2
IL-12
IL-4
IL-2
IFN
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
Th0
CD4Cytokines nécessaires à l’activation des Ly. T CD8+ cytotoxiques
Cytokines nécessaires à l’activation des Ly. B
Fonctions particulières des cDC et pDC
Les pDC• Rôle des TLR7 et TLR9• Forte production d'INF de type I• Peu de phagocytose• Impliquées dans la réponse anti-virale +++
Les cDC• Phagocytose, Présentation Ag• Stimulation de la réponse LyT. +++• Production de cytokines
− cDC1 : IL-12− cDC2 : IL-4, IL-5, IL-13
Dress RJ et al. 2018. Immunol Cell Biol. 96(5):463-476
Immunité cellulaireRéponse cytotoxique contre les
Pathogènes Intracellulaires
Immunité humoraleRéponse Anticorps contre les Pathogènes Extracellulaires
Réponsepro-inflammatoire
Champignons et Infections Extracellulaires
RéponseImmunoRégulatrice
DCs et Polarisation Ly.T
IFNγ IFNγ,IL-2 IL-4, IL-5, IL-13 IL-17, IL-22 TGF-β, IL-10
Modifié de Collin M and Bigley V. 2018. Immunology. 154(1):3-20
Les Cellules Dendritiques - Résumé
• Cellules d'origine hématopoïétique
• DCs conventionnelles (cDC1 et cDC2) et DCs plasmacytoïdes (pDC)
• Infiltrent les tissus en contact avec l'extérieur (fonction "sentinelle")
• Interface entre Immunité Innée et Immunité Adaptative
• Détection de signaux de danger (Exogènes ou Endogènes)
• Fonctions de Présentation Antigénique :
Capture de l’antigène Dégradation en peptides antigéniques (Apprêtement) Chargement sur les molécules du CMH (Biosynthèse du CMH + Association peptide) Présentation du complexe CMH + peptide
Maturation et Migration vers les ganglions lymphatiques
• Activation des Lymphocytes T naïfs
– Complexe peptide/MHC– Molécules de co-stimulation (molécules B7 [CD80 et CD86])
• Production d'un environnement cytokinique polarisation de la réponse lymphocytaire
Les Cellules Dendritiques – Résumé (suite)
• La Cellule Dendritique Immature
– Forte capacité de phagocytose/endocytose
– Faible expression des molécules de présentation antigénique (CMH I et CMH II)
– Pas de molécules de co-stimulation
– Infiltrent les tissus
• La Cellule Dendritique Mature
– Arrêt de la phagocytose/endocytose
– Augmentation de la surface membranaire
– Migration vers les ganglions lymphatiques
– Augmentation des molécules de présentation antigénique (CMH I et CMH II)
– Expression des molécules de co-stimulation (CD80 et CD86)
– Activation des lymphocytes T naïfs
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