LE SINDROMI POLIURICo - POLIDIPSICHE
I SEMINARIO AA 2007/2008
29 NOVEMBRE 2007
Prof. Mauro Cacciari
CONTROLLO DEL BILANCIO IDRICO
ENTRATA: sete
USCITA: renale AVP dipendente
Posm osmorecettori
sete AVP
Soglia 290 Soglia 280
H2O corporea
Scarica vagale inibitoriaAII
Nausea
Ipoglicemia
fumo
Volume e PA
SCARICObarocettori venosi
barocettori arter.
-
Sensitività: risponde ad alterazioni
Posm<1%
Sensitività: risponde ad alteraz. Volemia 5-10%
Interferenza controllo non-osmotico con quello osmotico: l’ipovolemia/ipotensione sposta a sin. la soglia osmotica (per AVP e sete) a parità di Posm la secrezione AVP è più alta (inappropriata a Posm)
Efficienza elevata: Posm varia non più del 1% a dispetto di ampie fluttuazioni apporto idrico
RECETTORI E CELLULE BERSAGLIO AVP
V1a
Cardiomiociti ↑ postcarico e crescita ipertrofica
VSM contrazione (effetto pressorio) e ipertrofia
Miometrio contrazione
Epatociti glicogenolisi
Piastrine aggregazione
V1b Pre-ipofisi secrezione ACTH
V2Endotelio rilascio fattore VII e Von Willebrand attenuazione sanguinamento
NEFRONE DISTALE EFFETTI RENALI
AZIONI RENALI AVP
Multiple a vari livelli nefronici, altamente integrate e convergenti a finissima regolazione canale uscita H2O secondo esigenze primariamente dell’osmoregolazione e secondariamente del volume LEC
- intero CD ↑ permeabilità idrica: CONSENTE l’estrazione passiva di H2O dal liquido tubulare (ipotonico) con
tonicità crescente
1) CIRCOLAZIONE RENALE (via V1a):
- contraz. Mesangio: Kf GFR (modulata da reclutamento PG)
- contraz. Vasa Recta flusso Midollare wash-out soluti midollari
2) NEFRONE DISTALE (via V2):- TALH ↑ riass. ANISOSMOTICO NaCl
- IMCD ↑ riass. passivo urea accum. Urea Midollare Interna
↑ DILUIZ. TUBULARE
↑ ACCUM. NaCl midollare ESTERNA
Gradiente osmotico
corticomidollare
+
+
+
Risparmio H2O priva di soluti
[Robben 2006 Am J Physiol]
EFFETTI DELL’AVP SU CELL. PRINCIPALI
DISTRIBUZIONE INTRANEFRONICA AQP
Collettore: permeabilità condiz. da espress. asimm. AQP sulle 2 membrane
-intero coll.:
AQP2 membr. apic.
AQP3 membr. basolat
- midoll. Interna:
AQP4 membr. basolat. Costitutiva (AVP indip.)
AVP dipend
Segmento diluente: stab. imperm. H2O perché non esprime AQP anche in presenza di AVP, quindi solo riass. soluti senza H2O (anisosmotico)
Nefrone prossimale:
stabilmente permeabile
H2O: espress.
Costitutiva AQP1 in
entrambe membrane
(riass. isoosm.)
[Schrier 2006 Am J Soc Nephrol]
deprime incremento cAMP in risposta ad AVP
2. Controllo AVP-indipendente su traffico AQP2 [Robben 2006 Am J Phyisiol]:
a) la traslocaz. è depressa da inibitori generazione cAMP in risposta ad AVP:
• poliurie attibuite ↑ PGE2 midollari in corso di DI Nefrogeno da litio [Rao 2005 Am J Physiol] e
post-ostruttivo [Norregaard 2005 Am J Physiol] reclutate da IPOTONIA MIDOLL. CRONICA ↑ PG
• poliuria in corso di DI nefrogeno da ipercalcemia + CaSR apicale IMCD + PKC
REGOLAZIONE ATTIVITA’/ESPRESSIONE AQP2
1. Esercitata primariamente da AVP via V2 rec Gs ↑ cAMP effetti a breve/lungo termine:
↑ cAMPPKA fosforilaz. AQP2 traslocaz. membr. apic. permeabilizz. immediata
CREB ↑ espress. genetica. AQP2 eff. antidiuretico a lungo termine
b) la traslocaz. è favorita da stimolatori generazione cGMP (via indipendente da AVP):
• NO, ANP [Bouley 2000 J Clin Invest]
• Inibitori fosfodiesterasi5: sildenafil [Bouley 2005 Am J Physiol]
CONSEGUENZA DEFICIT AVP
-viene meno l’effetto integrato sul gradiente osmotico corticomidollare : forza motrice osmotica
mancato riass. H2O
POLIURIA IPOTONICA
elevato V con basso Uosm (< Posm)
- la parete del dotto collettore è impermeabile all’H2O
DI CENTRALE
Deficit secrezione AVP per lesione primaria meccanismo secretorio (congenita/acquisita) CONGENITO
-EREDITARIO (raro): autosomico dominante: mutazioni gene AVP-neurofisina II blocca secrezione (molecola AVP normale)
- MALFORMAZIONI CEREBRALI (25% casi infanzia)
ACQUISITO
Quasi sempre lesioni sovraipofisarie; raro in lesioni sellari (degeraz. assonica
retrograda)
-Mal. Infiltrative (raro)
-Mal. Vascolari (raro): Sheehan, aneurismi/emorragie ventricolari
- Autoimmune (raro)
- TRAUMI: 35%
- TUMORI: 25% adulti (60% infanzia)
- IDIOPATICO: 30% follow-up per tumori !
Infettive: TBC, LUE, meningiti, encefaliti
Non infettive: sarcoidosi, istiocitosi, Wegener
specie sovrasellari
Neurochirurg. 20%
Cranici accident. 15%rari adenomi ipof.(macro e invasivi)
frequenti tum. Sovrasell. CRANIOFARINGIOMIPinealomiMENINGIOMImetastasi
DI CENTRALE
DECORSO
Sempre lento
Rapido solo in forme traumatiche/chirurgiche: decorsoTemporaneo
Permanente ad andamento trifasico
-Fase acuta: blocc. Secrezione da shock (4-5 gg)
- Interfase: ripresa secretoria dovuta a leaking da neuroni in via di degenerazione (4-5 gg)
- Fase permanente: degenerazione completa
CLINICA
POLIURIA
POLIDIPSIA: di entità equivalente a poliuria (compensatoria) protegge da disidratazione
ipertonica salvo ostacoli
all’approvvigionamento idrico (costrizione,
ottundimento coscienza)
entità: variabile secondo
caratteri: non fluttuante giorno/notte sempre NICTURIA
forme complete (rare) fino a 15-20 L
forme incomplete ~ 5-10 L
DI NEFROGENICO (NDI)
Deficit potere di concentrazione da depressa risposta all’AVP: questa può dipendere da 2 meccanismi
1. Depressione della forza motrice osmotica (gradiente midollare) ostacola l’estrazione idrica passiva dal collettore (e dalla DL Henle) nonostante l’efficace permeabilizzazione promossa dall’AVP (normale sensibilità):
- Disfunzione del cotrasporto apicale NaK2C
2. Depressione sensibilità all’AVP (DIN propriamente detto) con mancata inserzione apicale di AQP2; può dipendere da:
- difetto recettore V2: mutazioni con perdita di funzione NDI CONGENITO X-LINKED
- difetto proteina AQP2
congenito: S. Bartter
acquisito: diuretici ansa, cisplatino, sarcoidosi
mutazione con perdita di funzione NDI CONGENITO AUTOSOMICO
espressione apicale NDI ACQUISITO in corso di
ipokaliemia
ipercalcemia
litio(+freq.)
uropatia post-ostruttiva
polidipsia primaria[Schrier 2006 J Am Soc Nephrol]
NDI ACQUISITO
Poliuria più lieve del congenito (3-4 litri)
La polidipsia compensatoria protegge da disidratazione ipertonica salvo inadeguatezza bevuta
per malattie, età … … …
Meccanismo comune è la depressa espressione/traffico di AQP2 alla membrana apicale
dimostrata in tutte le forme [Li 2003 Am J Physiol]
La causa è ignota:
-ipotonia cronica interstiziale [Jung 2003 Am J Physiol; Rojek 2005 Am J Physiol] a sua volta attribuita a
stimolo PG2 dato che gli inibitori COX2 migliorano la poliuria in varie situazioni incluso Bartter,
forme post-ostruttive [Norregard 2005 Am J Physiol], litio [Rao 2005 Am J Physiol]
-nell’ipercalcemia si ammette anche che l’ipercalciuria attivi il CaSR apicale IMCD
internalizzazione AQP poliuria che previene litiasi [Tfelt-Hansen 2005 Clin Lab Sci]
POLIDIPSIA PRIMARIA
Considerata risposta fisiologica a eccessivo apporto idrico mediata da appropriata
soppressione AVP e quindi con risposta antidiuretica normale all’assetamento.
In realtà la risposta antidiuretica è spesso depressa: ciò è attribuibile in parte a persistenza di
basso gradiente osmotico CM dissipato nella fase poliurica [De Wardener 1957 J Physiol] la cui
ricostruzione richiede tempi prolungati. Recenti studi in ratti poliurici confermano che la
risposta antidiuretica all’assetamento è depressa nonostante alti livelli di AVP:
l’attività/espressione di trasportatori implicati nella concentrazione urinaria è normale mentre
è ridotta quella di AQP2 dell’intero collettore e di AQP3 Nella midollare esterna. Quindi il deficit
di concentrazione non dipende solo da mancata generazione del gradiente osmotico ma anche
da mancata equilibrazione osmotica dipendente da downregulation di AQP2 (e 3)
[Cadnapaphornchai 2003 Am J Physiol] : si tratta quindi di una forma di DI resistente all’AVP
(NEFROGENICO!) da ridotta espressione AQP: questa a sua volta può risultare dalla prolungata
mancanza di AVP e di ipotonia interstiziale.
RISCHIO IPONATRIEMIA:
Capacità escretoria massima teorica = GFR (180 L)- riass. prossimale (~ 90% = 160L) = 20
L/dì in arrivo a segmenti diluenti e non riassorbiti se AVP soppressa.
Quindi se bevuta ~ 10- 15 L/dì non sviluppa iponatriemia (limite basso normale): se però
interviene qualche fattore che ostacola completa soppressione AVP con meccanismo non
osmotico (malattie renali, epatiche, cardiache, emorragia, diuretici, farmaci psichiatrici,
nicotina) vi è rischio intossicazione da acqua (cefalea, nausea-vomito, confusione, convulsioni,
ernia cerebrale, arresto cardio-respiratorio).
DEFICIT gene V2R (cromosoma X): NDI cong. X-LINKED (> 90%)
NDI CONGENITOX-linked
autosomico
Eredità recessiva
nel maschio: poliuria severa (fino a 20 L)
nella femmina: eterozigoti: sintomi scarsi/assenti
Descritte almeno 180 mutazioni delle 5 classi caratteristiche della superfamiglia di recettori legati a proteine G.
La maggior parte delle mutazioni sono di classe II: il mutante è efficace nell’attivare
cascata cAMP dopo legame con AVP di cui è capace, ma che non avviene perché non
migra a membrana, ma resta intrappolati in cisterne RE/Golgi e rapidamente degradato:
salvataggio funzionale (solo di mutanti classe II) ottenuto con Chaperon farmacologici:
antagonisti V2R che penetrano cellule, legano mutante e lo accompagnano a membrana
apicale dove può legare AVP dopo distacco dell’antagonista.
[Robben 2006 Am J Physiol]
DEFICIT gene AQP2 (cromosoma 12): NDI CONGENITO AUTOSOMICO (< 10%)
Eredità sintomi più lievi in dominante !
Descritte almeno 34 mutazioni
recessiva 90%
dominante 10%
1) POLIURIA VERA o SEMPLICE POLLACHIURIA? Misura diuresi 24 h: se supera 2.5L Poliuria vera
2) POLIURIA IPOTONICA o NON IPOTONICA? Es. urine completo e/o Uosm
3) D.D. TRA 3 TIPI DI PI: spesso difficile distinguere fra DI centrale e DI dipsogeno
< 270 o PS < 1010: PI
> 270 o PS >1010: P non I
DIAGNOSI
a)ELEMENTI CLINICI ORIENTATIVI:
-vs DI centrale: familiarità
storia di chirurgia encefalica, traumi cranici
poliuria stabile con nicturia
-vs DI dipsogeno: turbe personalità e/o uso di psicofarmaci
farmaci dipsogeni (anticolinergici)
poliuria fluttuante, specie diurna (rara nicturia)
-vs DI nefrogeno: familiarità
età infantile
storia di nefropatie
uropatia ostruttiva
disionie
litio
b) ELEMENTI BIOCHIMICI ORIENTATIVI:
-Posm, PNa tendenzialmente in DI dipsogeno e negli altri due
-AVP ematico soppresso in DI dipsogeno, in nefrogeno basso/soppresso in DI centrale
forme ereditarie
forme acquisite
DIAGNOSI DIFFERENZIALE-Dosaggio AVP circolante poco disponibile e comunque poco attendibile perché ampiamente fluttuante
- valutazione risposta antidiuretica a
Stimoli segretagoghi osmoticicarico NaCl
ipertonico
Deprivaz. idrica prolungata
seguito da somministrazione di AVP o agonisti V2R (DDAVP)
Nel sano, la conc. massimale è raggiunta in 4-18 ore e può arrivare a 1000 – 1200 mOsm/L
La risposta di Uosm dipende da 3 fattori:
1. Gradiente osmotico cortico-midollare: è depresso in tutte le 3 forme per cui limita l’incremento di Uosm a parità degli altri 2 fattori.
2. Sensibilità collettore AVP e analoghi: conservata in DI centrale, assente in DI nefrogeno, depresso in DI dipsogeno
3. Livello AVP raggiunto con assetamento:
a. sempre massimale se meccanismo secretorio intatto (sani, DI nefr. e dipsog.)per cui l’efficacia antidiuretica di aggiunta esogena è scarsissima (<9% in sani e DI dipsogeno) o assente (DI nefrogeno salvo rarissime forma congenite X-linked rispondenti ad alte dosi di AVP. [Postina 2000 Moll Cell Endocr]
b. sempre subnormale se meccanismo secretorio compromesso (DI centrale) per cui l’efficacia antidiuretica dell’assetamento è nulla (forme complete) o scarsa, ma con possibile Uosm > Posm (forme incomplete) mentre la somm. Esogena porta a livello massimale e quindi molto efficace Uosm > 50% in forma complete o > 10% in forme incomplete.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE - 2
ASSETAMENTO V2Ragonista
GRADIENTE OSMOTICO
SENSIBILITA’ COLLETTORE
LIVELLO AVP CIRCOLANTE
Incremento Uosm Incremento Uosm
SANI MASSIMALE VIVACE non > 9%
DI nefrogeno MASSIMALE ASSENTE ASSENTE
DI dipsogeno () MASSIMALE SCARSA non > 9%
DI centr. NULLO ASSENTE > 50%
SCARSO SCARSA > 10%
COMPL.
PARZ.
PROCEDURA TEST SETE + AVP AGONISTA
Determinazioni basali: peso, FC, PA
prelievo per Posm (PNa)
Tempo 0: svuota vescica Uosm/densità
inizia assetamento; svuota vescica ogni ora
V, Uosm/densità
Durata: fino a comparsa di
IpotensioneCalo peso > 5%
Uosm non varia di più di 30 Osm/L (~0,001 densità)
Prelievo Posm(PNa)
+ dDAVP 2 μg s.c/i.m.
Raccolta urina dopo 1 ora V, Uosm/densità
TERAPIA DI CENTRALE
causale per forma infiltrative e neoplastiche (chirurgica, radioterapia)
in passato stimolatori secrezione residua AVP: clofibrato, clopropamide, carbazepina
attualmente agonisti selettivi V2R: dDAVP
TERAPIA DI NEFROGENO
DI NEFROGENO ACQUISITO
- polidipsia primaria: sospensione eventuali farmaci dipsogeni e psicoterapia
- sospensione litio e correzione ipokaliemia/ipercalcemia
DI NEFROGENO CONGENITO
Solo trattamenti palliativi:
1) tradizionali:
2) nuove prospettive:
diuretici tiazidici associati a dieta iposalina
inibitori COX (NSAIDs)
dDAVP in alta dose efficace in pochi casi [Postina 2000 Mol Cell Endocr]
stimolatori generazione cGMP (sildenafil)
VAPTANICI
VAPTANICI
Composti non peptidici sviluppati come antagonisti recettori AVP per trattare iponatriemie
[Francis 2004 JAMA]
-selettivi V1a recolvaptan
-selettivi V2 tolivaptan, lixivaptan
-combinati V1/V2 conivaptan: approvato FDA e.v. per iponatriemia iper/euvolemiche
(scompenso cardiaco, cirrosi) [Schrier 2006 N Engl J Med; Ghali 2006 JCEM; Konstam
2007 JAMA]
Successiva dimostrazione che in DI Nefrogeno Congenito da deficit V2R operano salvataggio
funzionale di mutanti di classe II (potenzialmente attivi, ma intrappolati in cisterne RE)
“accompagnandoli” a membrane apicale [Bernier 2004 Mol Endocrin]
In vivo ottenuto modesto, ma significativo effetto antidiuretico (V da 12 a 8 L e Uosm da 100 a
170) in 5 casi di NDI congenito Xlinked con antagonista V1a (con blanda affinità anche per V2)
[Bernier 2006 J Am Soc Nephrol] ; presumibile migliori opportunità con antagonisti selettivi V2 [Robben
2007 Am J Physiol]
Peters et al. 2007 New aspect of disturbance in water metabolism