Abteilung für Anästhesiologie & Operative
Intensivmedizin
AG Klinische Neurowissenschaften
Experimental & Clinical Research Center (ECRC)
Campus Berlin-Buch
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Prof. Dr. med. Georg Winterer
Kognitive Defizite bei Älteren Patienten nach Längeren Operationen
Postoperative Cognitive Disorders„He’s never been the same since his operation.“
Bedford PD, Lancet 1955
J. Silverstein, Anesthesiology, (2008)
E.W. Ely et al., JAMA 291, 1753 (2004).
C. Lepouse et al., Br. J Anaesth 96, 747 (2006).
T. G. Monk et al., Anesthesiology 108, 18 (2008).
F.Radtke et al., Minerva Anesthesiol. (2010)
Delir im Aufwachraum
Prä-operativ OP Aufwachraum Intensivstation/
Periphere StationNach Entlassung
PostoperativeKognitive Dysfunktion
(POCD)
~8% 10 - 82% 6 - 41%
Postoperatives Delir (POD)
• Delir im Aufwachraum Emergence Delirium - Minuten
• Postoperatives Delir Postoperative Delirium (POD) - Stunden, Tage
• Postoperative Kognitive Dysfunktion - Wochen, Monate, Jahre
Postoperative Cognitive Dysfunction (POCD)
Kontinuum ostoperativer Kognitiver Störungen
Das postoperative Delir (POD)
• Organfunktions-störung des Gehirns
• Inzidenz: 10-60%
www.gfx-sector.de/
Definition nach DSM-5:
Akute Veränderung / Fluktuation des mentalen Status
Aufmerksamkeits-störung
KognitiveBeeinträch-
tigung
Veränderte Bewusst-seinslage
+
oder
APA, American Psychiatric Association, 5th 2013
Nach ICD-10:Häufig begleitet von: DesorientiertheitWahnHalluzinationen
Postoperative Kognitive Dysfunktion (POCD)
Postoperative
Kognitive
Dysfunktion
POCD
Häufig persistierende eingeschränkte sensorischen
und kognitiven Funktionen (Gedächtnis,
Konzentration, Aufmerksamkeit u.a.)
mit reduzierter Fähigkeit zur Alltagsbewältigung
Chronisch
Gelenkprothese 5-14%Bin Abd Razak et al. J Arthroplasty, 2015
Hüftoperationen 35-65%Kalisvaart et al JAGS, 2005
Konttinen e al Acta Anaesthesiol Scand, 2006
Herchirurgie 3-72%
Koster et al. Thorac Surg, 2008
Marcantonio et al JAGS, 2001
Sockalingam et al. J Card Surg, 2005
Saczynski et al. NEJM, 2012
Behandlung auf Intensivstation 19-82%Lütz et al. Crit Care Med, 2010
Ely et al. JAMA, 2004
Martin et al. Anaesth Intensiv, 2005
Dubois et al. Intensive Care Med, 2001
POD Inzidenzen Häufigkeit des Auftretens bei unterschiedlichen Operativen Eingriffen
Ca. 42% der 22 häufigsten OPs werden bei älteren Patienten (> 65 Jahre) durchgeführt (DeStatis Daten, Statistisches Bundesamt 2016).
POD/POCD sind bei älteren Patienten häufiger (ca. 2/3 aller Fälle mit POD/POCD).
Postoperative Kognitive Störungen sind häufig
Gesundheitsberichterstattung des Bundes 06.03.2017
Die Inzidenzen von POD und POCD sind auf der Basis publizierter Daten geschätzt.
Kosten entstehen u.a. durch verlängerten Krankenhausaufenthalt, Höherstufung des
Pflegegrades etc.
Die Versorgung von Patienten mit post-operative Delirium (und persistierendem kognitiven
Abbau) verursacht in den USA Kosten von mehr als $150 Milliarden pro Jahr* **
Unter Berücksichtigung der unterschiedllichen Bevölkerungsgröße und Kosten im
Gesundheitssystem ergeben sich geschätzte Kosten in einer Größenordnung von EUR 30
Milliarden in Deutschland***
Die volkswirtschaftliche Kosten sind enorm
*Leslie et al J Am Geriatr Soc 2011**Inouye et al Am J Med 1999***Modell-basierte Schätzung des von der Europäischen Union geförderten BioCog Consortium (Publikation in Vorbereitung)
Langzeitfolgen nach POD in geriatrischen Patienten
Langzeitfolgen:
Verschlechterung in der täglichen Funktionalität
Höherer Pflegebedarf
Keine Rückkehr ins häusliche Umfeld
n = 227 frail (gebrechliche) Patienten, 11,5% PODDelirpatienten nach 3 Monaten:
• ADL-Funktionalität (OR: 2.65, 95% CI: 1.02–6.88)• Pfegestufe (OR: 2.45, 95% CI: 1.02–5.87)
• Rückkehr in Selbstständigkeit (OR: 0.18 (0.07–0.49)
Hempenius et al., Plos One, 2016; 11(2): e0143364
Ist ein höheres Lebensalter ein Risiko?
Pisani MA et al., Arch Intern Med 2007;167:1629-34
Van Rompaey B et al., Crit Care 2009;13:R77
Risikofaktoren: • Vorbestehendes kognitives Defizit
• Frailty (Gebrechlichkeit)
Vorbestehendes kognitives DefizitZusammenhang Frailty (Gebrechlichkeit) &
Delir
Jung P et. al., J Thorac Cardiovasc Surg. 2015
Verloo et al., Clin Interv Aging. 2016 Jan 18;
Postoperative Kognitive Störungen
Einige dieser Faktoren gelten auch als Risikofaktoren für (Alzheimer)
Demenz
Weitere vermutete Risikofaktoren assoziiert mit POD/POCD
- Niedriger Bildungsstand (niedrige kognitive Reservekapazität)
- Multimorbidität (Mehrere Vorerkrankungen)
- Chronische Inflammation (Entzündung)
- Metabolisches Syndrom (Störung Fettstoffwechsel, (Prä-)Diabetes)
- kardiovaskuläre Erkrankungen
- Neuropsychiatrische Störungen (Depression, Alkohol/Nikotin etc.)
- Außmaß des chirurgischen Eingriffs (aseptische Entzündungsreaktion)
- Medikation (z.B. anticholinerg, Sedativa, Anästesie)
Deiner & Silverstein Br JAnaesth 2009 103 Suppl 1:141-46
MMSE: Mini-Mental-Status-Test
MMSE
< 27 Punkte: leichte kognitive Störung< 23 Punkte: Beginnende Demenz
Inouye S. K. et al., Alzheimer's & Dementia, 2016
Postoperatives Delir & Kognitive Leistungsfähigkeit im Verlauf bei älteren Patienten
Prä-operativ identische kognitive Leistungsfähigkeit Prä-operativ unterschiedliche kognitive Leistungsfähigkeit
Kognitive Trajektorie nach Delir: Dauer des Delirs
Saczynski JS et al., N Engl J Med 2012;367:30-39
N=225 surgical patients with CABG or valve replacment
46% developed delirium
Pandharipande PP et al., N Engl J Med 2013;369:1306-16
N=821 adult patients with respiratory failure or shock
in medical or surgical ICU
74% with delirium (CAM-ICU)
Können wir das Risiko post-operativer kognitiver Störungen beeinflussen?
Prädisponierende Faktoren Präzipitierende Faktoren
Inouye et al., NEJM, 1999; 340(9): 669-676
Schiemann et al., Curr Opin Crit Care, 2011; 17(2):131-140
Basisfaktoren
Behandlungs-assoziierte Faktoren
Psychologische Faktoren:Angst, Stress, Schmerz
Soziale Faktoren:Isolation, Deprivation
Umwelteinflüsse:Lärm, Licht
Iatrogene Faktoren
Nicht-pharmakologische Ansätze
Tagsüber: Stimulation Nachts: Schlafförderung
Frühmobilisation
Frühe enterale Ernährung
Kognitive Stimulation
Reorientierung
Lärmreduktion
Lichtreduktion
Angebot von Ohrstöpseln und Schlafbrillen
Nächtliche Beschränkung auf notwendige Maßnahmen
Tageslicht
Immer: Übersedierung vermeiden, auf die Behandlungsumgebung achten
DAS-Taskforce 2015, Ger Med Science, 2015
Vermeiden kognitiver Störungen durch patientenorientiertes, interdisziplinäres Vorgehen
Angehörige
Während der Rekonvaleszenz ist die Präsenz von Angehörigen hilfreich
Emotionaler Halt Rückkehr in die Außenwelt
(Orientierung)
Radtke, Spies et al., BJA 2013
• Delir Inzidenz war geringer bei prozessierter EEG (BIS) gesteuerter Narkose.
16,5 % vs. 21,9 % (p=0.035)
• Multivariate Analyse: „tiefe Narkosezeit“ (BIS < 20) unabhängiger Prädiktor für
Delir (p=0.005; OR 1.028; 95%CI 1.008-1.047), aber nicht für POCD
Neuromonitoring während des Operativen Eingriffs
Steuerung der Tiefe der Narkose durch Überwachung der Hirnfunktion mit EEG
N = 1277
Chan M. et al J Neurosurg Anesthesiol 25; 33:42, 2013
Neuromonitoring während der OP Günstiger Einfluss auf POD und POCD
BIS unblinded BIS blinded P-Wert
BIS-Wert (mean) 53 (48-57) 36 (31-49) p < 0.05
MAC-value 0,57 ± 0,29 0,93 ± 0,34 p < 0.05
Delir 15,6 % 24,1 % p < 0.05
POCD (3 mo) 10,2 % 14,7 % p < 0.05
(N=921)
BioCog: Biomarker Development for PostoperativeCognitive Impairment in the Elderly
Biomarker Entwicklung für postoperative kognitive Störungen bei Älteren Personen
Prof. Dr. med. Georg WintererBioCog Konsortium Koordinator
BioCog Konsortium
Förderungsdauer: 02/2014 – 01/2019
Förderung: 7,5 Million €
80% Europäische Union
10% BIG (Berlin Institut für Gesundheitsforschung)
10% Private Partner des Konsortiums
Ziele des BioCog Konsortium:
Primäres Ziel: Personalisierte Biomarker-basierte Prädiktion von POD/POCD
Sekundäre Ziele:
- Besseres Verständnis der Pathomechanismen
- Identifizierung möglicher therapeutischer Interventionen
(pharmakologisch, nicht-pharmakologisch)
Warum Individualisierte Risiko Prädiktion?Geplanter Chirurgischer Eingriff: Kosten-Nutzen Analyse
Hüftgelenksersatz – Ein Beispiel aus dem Alltag
Der häufigste Grund für Hüftgelenksersatz ist die (schmerzhafte) Gelenkentzündung
Mögliche Nutzen (nach chirurgischem Eingriff):
- Schmerzfreiheit- Schmerzmittel (Analgetika) nicht mehr notwendig- Bessere Mobilität im Alltag
Mögliche Kosten (für den Patienten):
- Medizinische Komplikationen im Behandlungsverlauf (einschließlich Tot)- Persistierende postoperative funktionelle Einschränkungen (z.B. Beinlängenverkürzung) - Persistent postoperative kognitive Defizite (Demenz), Reha nicht mehr möglich
Mögliche Kosten (für die Gesellschaft/Familie):
- Kosten des chirurgischen Eingriffs- Versorgung/Pflege der Betroffenen (mit kognitiven Störungen) ist teuer
Hip replacement surgery denied to thousands each year,despite NHS guidelines Sarah Knapton, Science Editor, 27 April 2016
Behandlungspräferenzen: Belastung und Ergebnis der Behandlung
Fried et al N Engl J Med 2002
Behandlungspräferenzen
in N = 226 älteren Patienten
mit limitierter Lebenserwartung
(z.B. wegen Krebserkrankung)
Belastung der Behandlung = Invasivität, Länge des Krankenhausaufenthaltes etc.
Ergebnis der Behandlung = Wahrscheinlichkeit (Tot, funktionelle/kognitive Einbußen)
Persönliche Entscheidung!
Du willst dein Risiko kennen
„Dosis sola venenum facit" (deutsch: "Allein die Dosis machts, daß ein Ding kein Gift sei.")
Paracelsus, Dritte Defensio, 1538.
Risikoabschätzung: die Quantifizierung des Risikos ist entscheidend!!!!
Präoperative Risikoprädiktion bei geplanten chirurgischen Eingriffen
Individuelles Risikoprofil basierend auf prädisponierenden (predisposing) und verschlimmernden (precipitating) Faktoren Basierend auf Risikoprofil: Entscheidung für/gegen chirurgischen Eingriff, Auswahl möglicher Prävention/Behandlung
Derzeit kein Algorithmus für eine individuelle Riskoprädiktion verfügbar
BioCog Patienteneinschlüsse N = 1033 (Berlin und Utrecht)
2274screened 1033
included in total
100drop outs
272loss to F/U
661T3 (3-months) visit completed
286 747 5272included screenedincluded
Controls (both sites)
N=114 in total Erster Patient: 11/2014
Letzter Patient: 06/2017
Alter der Patienten: 65-92 Jahre
Weltweit mit Abstand größte Studie zu POD/POCDGrößter Konkurrent: Harvard Medical School (USA)
BioCog Kohortenstudie
Prä- und postoperativ erfolgten umfangreiche Untersuchungen (klinisch, Labor, NeuropsychologischeTestung, Bildgebung des Gehirns (MRT), -Omics (Genetisch, Genxpression)
Biobanking
Biorepositorium
Biobanking am Max-Delbrück Center Berlin for Molecular Medicine unter Verwendung
existierender Infrastruktur (Nationale Kohortenstudie: CentraXX Databank)
POD/POCD: Aufbau einer europäischen Biobank!!!
MRI Imaging
32-Channel
BrainCap MR
EEG/ERP
Partnership in Product Development
Continuous EEG-Recording
during MR-Scan. Sampling: 5000Hz
Siemens Magnetom Trio
EPI Sequence:
33 Slices (3mm)
TR = 2000ms
fMRI
Additional Monitoring: Electrodermal Activity (EDA), ECG, RR, SO2
- Resting State fMRI/EEG (simultaneous acquisition)- Structural MRI- Dedicated T2 High-Resolution Hippocampus Sequence- Diffusion Tensor Imaging (DTI)- Perfusion MRI- T2-weighted (FLAIR)
BCAN Berlin/Utrecht Neuroradiologie
XNAT - Imaging Neuroinformatics Platform
MolecularData
Data Management System
Software Core functions:
- Importing- Archiving- QC (quality control) - Processing- Distributingof Imaging Data and related Data
Integration of multimodal data sets:Neuroimaging, Clinical, Neuropsych, Molecular
Multivariate Prädiktion (POD und POCD)
Klassische Algorithmen (Stepwise Linear Regression Analysis)
Moderne Algorithmen (Künstliche Intelligenz): Maschinen Lernen (Support Vector Machines, Künstliche Neuronale Netze)
Public-Private Partnership (PPP)
Forschung & Entwicklung: Work in Progess
Multivariate Prädiktion (POD/POCD)
Iterative Modell Bildung des Multivariaten Prädiktors (Stepwise Regression Analyses and Support Vector Machines)
Entwicklung: BioCog App (Application Software)
Web-basierte Application Software (App) wird aktuell programmiert zur Benutzung des Expertensystem in XNAT
Das Web-basierte BioCog App/Medizinshce Experten System wird von primär von Ärzten genutzt werden*
Das BioCog App/Medizinische Expert wird CE zertifiziert (Standalone Class IIa Medical Device, in Europe)**
FDA Zulassung in USA**
The Liznensierung des App/Medizinischen Experten System in Europa und USA (2019/2020)
*Eine vereinfachte Version wird für die Bevölkerung über das Internet verfügbar sein (Screening Tool)
**according to the valid quality standard determinations of the EU-Medical Device Regulation and the FDA (Federal Drug Administration). The expert system is expected to be classified as a class II software (EU-MDR 2017/745 Annex VIII rule 11 and 21 CFR § 868.5630, respectively).
The New BioCog App
Die Zukunft: Big Data & Selbst-lernende Maschinen
Sobald das Experten System/app in der klinischen Routine angewendet wird, wird die
Datenbasis kontinuierlich wachsen (big data).
Mit jedem neuen Datensatz wird die individuelle Prädiktion verbessert werden (optimization
of the expert system by self-learning).
Das nutzt nicht nur den Patienten, sondern wird auch uns einen Wettbewerbsvorteil z.B.
gegenüber US-amerikanischen Konkurrenten verschaffen. Der wichtigste Konkurrent
(Harvard) liegt > 5 Jahre hinter uns in der Entwicklung.
A Beta-version des Expert Systems/app wird Ende 2019 zur Testung für ausgewählte
Nutzer zur Verfügung gestellt. Markteinführung ist geplant für 2021.
Thank you for your attention!
Biotech Park Berlin-Buch (Germany)
Boston – Kendall Square (MA, USA)
Biomarker Solutions GmbHCEO G. Winterer
President G. Winterer
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Biotech Park Berlin-Buch (Germany)
Boston – Kendall Square (MA, USA)
Biomarker Solutions GmbHCEO G. Winterer
President G. Wintererwww.pi-pharmaimage.com
Prof. Georg WintererKoordinator – BioCog Konsortium
www.biocog.eu
LeiterForschungsgruppe: Klinische Neurowissenschaften
Experimental and Clinical Research Center (ECRC) Campus Berlin-Buch
Abteilung für Anästhesiologie & Operative IntensivmedizinCharité – Universitätsmedizin Belrin
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